Insultui gydyti vartojami vaistai

Rekombinantinis audinių plazminogeno aktyvatorius (TAP), aktyvazė, alteplazė

Į veną leidžiama dozė – 0,9 mg/kg (ne daugiau kaip 90 mg)

Aspirinas

Skiriama 325 mg/d. doze tabletės pavidalu su žarnyne tirpstančia plėvele. Jei pasireiškia stiprus virškinimo trakto diskomfortas, dozė sumažinama iki 75 mg/d.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidinas (Ticlidas)

Įprasta dozė yra 250 mg, vartojama per burną 2 kartus per dieną valgio metu. Prieš pradedant gydymą, po to kas 2 savaites pirmuosius 3 gydymo mėnesius atliekamas klinikinis kraujo tyrimas su trombocitų ir leukocitų skaičiumi. Vėliau, atsižvelgiant į klinikines indikacijas, atliekami hematologiniai tyrimai.

Klopidogrelis (Plavice)

Skiriama per burną 75 mg doze vieną kartą per parą

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirinas / dipiridamolio pailginto atpalaidavimo vaistas (apreiox)

1 vaisto kapsulėje yra 25 mg aspirino ir 200 mg pailginto atpalaidavimo dipiridamolio. Skiriama po 1 kapsulę 2 kartus per dieną.

[ 12 ]

Heparinas

Į veną leidžiamas visas heparino kiekis atliekamas kontroliuojant dalinį tromboplastino laiką (gydymo metu šis rodiklis turėtų būti padidintas 2 kartus, palyginti su kontroliniu). Geriausia antikoaguliacijos lygio kontrolė užtikrinama nuolatine heparino infuzija naudojant infuzinį pompą 1000 vienetų per valandą greičiu.

Pacientams, kuriems nėra nustatytas smegenų infarktas, heparinas skiriamas kaip boliusas 2500–5000 vienetų doze, kad būtų pasiektas greitesnis poveikis. Dalinis tromboplastino laikas turėtų būti matuojamas kas 4 valandas, kol indikatorius stabilizuojasi. Dėl intrakranijinių hemoraginių komplikacijų rizikos pacientams, sergantiems infarktu, infuzija pradedama be pradinio boliuso. Hemoraginių komplikacijų rizika yra didžiausia iškart po boliuso suleidimo. Kadangi antikoaguliacinis poveikis pasireiškia greitai po vaisto suleidimo į veną, gydymą reikia atidžiai stebėti ir kuo labiau individualizuoti, kad būtų sumažinta hemoraginių komplikacijų rizika. Jei per pirmąsias 4 valandas nėra terapinio poveikio, infuzijos greitį reikia padidinti iki 1200 vienetų per valandą.

Varfarinas (kumadinas)

Terapija atliekama kontroliuojant tarptautinį normalizuotą santykį (INR), kuris yra kalibruotas protrombino laiko analogas. Pacientams, kuriems yra didelė insulto rizika (pvz., esant dirbtiniam širdies vožtuvui arba pasikartojančiai sisteminei embolijai), INR padidinamas iki aukštesnio lygio (3–5). Visiems kitiems pacientams INR palaikomas žemesniame lygyje (2–3).

Gydymas pradedamas 5 mg per parą doze, kuri palaikoma tol, kol pradeda didėti INR. INR reikia stebėti kasdien, kol jis stabilizuojasi, po to kas savaitę ir galiausiai kas mėnesį. Kiekvieną kartą dozė šiek tiek koreguojama, kad būtų pasiekta norima INR vertė.

Varfarinas nėštumo metu draudžiamas, nes jis gali sukelti daugybinius vaisiaus apsigimimus ir negyvagimį. Kadangi heparinas neprasiskverbia pro placentos barjerą, jį reikėtų rinktis tais atvejais, kai nėštumo metu būtinas gydymas antikoaguliantais.

Skiriant varfariną pacientui, linkusiam kraujuoti, reikia būti itin atsargiam.

Ilgai vartojant varfariną, svarbu atsižvelgti į sąveikos su kitais vaistais galimybę: tam tikri vaistai gali padidinti arba sumažinti varfarino veiksmingumą. Pavyzdžiui, nemažai vaistų gali paveikti varfarino metabolizmą arba kraujo krešėjimo faktorius. Kadangi šis poveikis gali būti laikinas, vartojant kitus vaistus tuo pačiu metu, gali tekti pakartotinai koreguoti varfarino dozę.

Vaistų sąveika gali sukelti pavojingų gyvybei situacijų, todėl pacientas turėtų informuoti gydytoją apie bet kokį naują vaistą, kurį pradeda vartoti. Alkoholis ir nereceptiniai vaistai taip pat gali sąveikauti su varfarinu, ypač vaistai, kurių sudėtyje yra daug vitaminų K ir E. Laboratorinių tyrimų stebėjimas turėtų būti dažnesnis, kol bus žinomas naujo vaisto poveikis ir stabilizuosis krešėjimo parametrai.

Gydymo antitrombocitiniais vaistais ir varfarinu perspektyvos

Nors aspirinas sumažina insulto riziką pacientams, kurie anksčiau patyrė insultą ar TIA, daugeliui pacientų insultas vis tiek pasikartoja, nepaisant gydymo. Dėl mažos kainos ir palankaus šalutinio poveikio profilio aspirinas yra pasirinktas vaistas ilgalaikiam gydymui pacientams, kuriems yra didelė insulto rizika. Pacientai, kurie netoleruoja aspirino, gali būti gydomi tiklopidinu arba klopidogreliu. Jei standartinės aspirino dozės netoleruojamos, galima vartoti mažų aspirino dozių ir pailginto atpalaidavimo dipiridamolio derinį. Klopidogrelis ir aspirino bei dipiridamolio derinys turi pranašumų, palyginti su tiklopidinu, dėl palankesnio šalutinio poveikio profilio.

Tais atvejais, kai aspirino vartojimo metu pasireiškia pasikartojantys išeminiai insultai arba trumpalaikiai trumpalaikiai išeminiai priepuoliai (TIA), praktikoje dažnai vartojamas varfarinas. Tačiau ši praktika pagrįsta klaidingu įsitikinimu, kad aspirinas būtinai turėtų užkirsti kelią insultams. Kadangi kai kurie pacientai yra atsparūs aspirinui, juos labiau tikslinga pakeisti klopidogreliu arba tiklopidinu, o ne varfarinu.

Neuroprotekcija

Šiuo metu nėra neuroprotekcinių vaistų, kurių veiksmingumas insulto atveju būtų įtikinamai įrodytas. Nors daugelis vaistų eksperimentais parodė reikšmingą neuroprotekcinį poveikį, klinikiniais tyrimais tai dar neįrodyta.

Širdies išemijos atveju yra gerai išvystytos strategijos, kurios vienu metu atkuria perfuziją ir apsaugo miokardą nuo pažeidimų, kuriuos sukelia nepakankamas energijos tiekimas. Neuroprotekciniai metodai taip pat skirti padidinti smegenų ląstelių atsparumą išemijai ir atkurti jų funkciją po kraujo tiekimo atkūrimo. Apsauginė terapija širdies išemijos atveju sumažina širdies apkrovą. Miokardo energijos poreikis sumažinamas skiriant vaistus, kurie mažina prieškrūvį ir po jo. Toks gydymas padeda ilgiau išsaugoti širdies funkciją ir atitolinti energijos nepakankamumo bei ląstelių pažeidimo vystymąsi. Galima daryti prielaidą, kad smegenų išemijos atveju energijos poreikio sumažėjimas taip pat gali apsaugoti ląsteles nuo išemijos ir skatinti jų atsistatymą.

Sukūrus smegenų išemijos audinių kultūros modelį, tapo įmanoma nustatyti neuronų jautrumą lemiančius veiksnius. Įdomu tai, kad šie veiksniai yra panašūs į tuos, kurie yra svarbūs širdies raumens jautrumui.

Atsparumas pažeidimams priklauso nuo gebėjimo palaikyti ir atkurti ląstelės homeostazę. Pagrindinės ląstelių funkcijos yra palaikyti jonų gradientus ir oksiduoti ląstelių „kurą“, kad gautų energijos. Daroma prielaida, kad NMDA receptorius vaidina pagrindinį vaidmenį išemijos vystymesi, nes jame esantis jonų kanalas, kai yra atidarytas, leidžia praleisti didžiulę jonų srovę. Be to, kaip parodyta paveikslėlyje, šis kanalas yra pralaidus tiek natriui, tiek kalciui. Mitochondrijų ATP pavidalu pagamintą energiją sunaudoja Na ⁺ /K ⁺ ATPazė, kuri pumpuoja natrio jonus iš ląstelės. Mitochondrijos atlieka buferinę funkciją kalcio jonų atžvilgiu, o tai gali turėti įtakos ląstelės energetinei būklei. Paveiksle neatsispindi daugelis potencialiai svarbių sąveikų tarp natrio, kalcio, antrinių pasiuntinių sistemų ir energijos tiekimo procesų.

Sudėtingą NMDA receptoriaus struktūrą vaizduoja trys sunumeruoti regionai. 1 regionas yra ligando, sužadinamojo neurotransmiterio glutamato, prisijungimo vieta. Šį regioną gali blokuoti konkurenciniai receptorių antagonistai, tokie kaip APV arba CPR. 2 regionas yra prisijungimo vieta jonų kanale. Jei šį regioną blokuoja nekonkurencinis antagonistas, pvz., MK-801 arba cerestatas, jonų judėjimas per kanalą sustoja. 3 regionas yra moduliuojančių regionų kompleksas, įskaitant glicino ir poliaminų prisijungimo vietą. Taip pat aprašytas oksidacijai ir redukcijai jautrus regionas. Visi šie trys regionai gali būti neuroprotekcinių medžiagų taikiniai. Daugelio jonų koncentracijos gradientas, kalcio gradiento sutrikdymas, atrodo, yra svarbiausias veiksnys, sukeliantis ląstelių pažeidimą. Griežta oksidacinių procesų kontrolė taip pat yra sąlyga ląstelių struktūrų vientisumui palaikyti. Redokso homeostazės sutrikimas, atsirandant oksidaciniam stresui, yra svarbiausias ląstelių pažeidimo veiksnys. Manoma, kad oksidacinis stresas yra ryškiausias reperfuzijos metu, tačiau ląstelių homeostazę sutrikdo ir pati išemija. Laisvieji radikalai, kurių lygio padidėjimas būdingas oksidaciniam stresui, atsiranda ne tik mitochondrijų oksidacinių reakcijų procese, bet ir kaip šalutinis produktas ląstelėse vykstančių signalizacijos procesų metu. Taigi, palaikant kalcio homeostazę ir imantis priemonių laisvųjų radikalų gamybai apriboti, galima sumažinti ląstelių pažeidimus esant smegenų išemijai.

Eputamatas ir NMDA receptoriai.

Vienas svarbiausių neuronų pažeidimo veiksnių yra sužadinamosios aminorūgštys, iš kurių svarbiausia yra glutamo rūgštis (glutamatas). Kiti endogeniniai junginiai taip pat turi sužadinamąjį poveikį, įskaitant asparto rūgštį (aspartatą), N-acetil-aspartil-glutamo rūgštį ir chinolino rūgštį.

Farmakologiniai ir biocheminiai tyrimai parodė keturias pagrindines sužadinamųjų aminorūgščių receptorių šeimas. Trys iš jų yra jonotropiniai receptoriai – jonų kanalai, kurių būseną moduliuoja receptoriaus ir ligando sąveika. Ketvirtasis tipas yra metabotropinis receptorius, per G baltymą sujungtas su antrine pasiuntinių sistema.

Iš trijų jonotropinių receptorių intensyviausiai buvo tirta NMDA (N-metil-D-aspartato) receptorių šeima. Šis receptorių tipas gali atlikti pagrindinį vaidmenį neuronų pažeidime, nes jo jonų kanalas yra pralaidus tiek natriui, tiek kalciui. Kadangi kalcis vaidina pagrindinį vaidmenį ląstelių pažeidimo vystymesi, nenuostabu, kad NMDA receptorių blokada turi neuroprotekcinį poveikį eksperimentiniame smegenų išemijos modelyje su laboratoriniais gyvūnais. Nors yra įrodymų, kad kitų jonotropinių sužadinamųjų aminorūgščių receptorių blokada gali turėti apsauginį poveikį audinių kultūroje ir eksperimentiniuose insulto modeliuose, šiuo metu tik NMDA receptorių antagonistai yra didelio masto klinikinių tyrimų objektas. Atsižvelgiant į svarbų sužadinamųjų aminorūgščių vaidmenį smegenų funkcijoje, galima tikėtis, kad vaistai, blokuojantys šių medžiagų receptorius, turės daug ir galbūt labai rimtų šalutinių poveikių. Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai rodo, kad nors šie vaistai neigiamai veikia kognityvinę funkciją ir sukelia sedaciją, jie paprastai yra gana saugūs, galbūt todėl, kad už CNS ribų yra labai mažai sužadinamųjų aminorūgščių receptorių.

Širdies raumens atveju darbo krūvio sumažinimas yra pakankamas, kad padidėtų miocitų atsparumas pažeidimams. Šiuo tikslu galima imtis gana radikalių priemonių, panašių į tas, kurios naudojamos širdžiai apsaugoti transplantacijos metu. Tačiau šis metodas turi savo ribas, nes darbo krūvis neturėtų būti sumažintas iki tokio lygio, kuris pakenktų širdies funkcijai. Smegenyse nebūtina visiškai blokuoti visų sužadinimo sistemų ir sukelti komos, siekiant apsaugoti neuronus nuo išemijos. Žinoma, tikslas yra ne padaryti neuronus nepažeidžiamus išemijos, o padidinti jų atsparumą neigiamam sumažėjusios perfuzijos, atsirandančios dėl arterijų užsikimšimo, poveikiui.

Yra daug įrodymų iš audinių kultūrų ir gyvūnų modelių, kad glutamato receptorių antagonistai padidina neuronų atsparumą išeminiam pažeidimui. Pradiniai tyrimai su gyvūnais buvo pagrįsti globalios išemijos sukūrimu, imituojant širdies sustojimą. Šiuo atveju perfuzija buvo sumažinta iki labai žemo lygio trumpam laikui (mažiau nei 30 min.). Šiuo atveju pažeidimas apsiriboja jautriausiomis smegenų sritimis ir yra labiausiai pastebimas hipokampe. Šio modelio bruožas yra uždelstas neuronų pažeidimo pobūdis: hipokampo neuronai kelias dienas po išemijos atrodo nepažeisti ir tik vėliau degeneruoja. Uždelstas pažeidimo pobūdis palieka galimybę kurį laiką išgelbėti neuronus blokuojant glutamato receptorius. Šiame modelyje buvo parodyta, kad išemiją lydi staigus ekstraląstelinio glutamato kiekio padidėjimas. Didelis glutamato kiekis gali atlikti svarbų vaidmenį neuronų pažeidimo pradžioje. Tačiau jo neigiamas poveikis gali išlikti ir atsigavimo laikotarpiu, nes glutamato receptorių antagonistai suteikia apsauginį poveikį net ir tada, kai jie vartojami praėjus kelioms valandoms po išeminio epizodo.

Tinkamesnis insulto metu vykstančių procesų modelis yra židininė išemija, kuri atsiranda užblokavus vieną iš kraujagyslių. Šiame modelyje glutamato receptorių antagonistai taip pat pasirodė esantys veiksmingi.

Tikėtina, kad išeminis neuronų pažeidimas pusšešėlyje vyksta lėtai, esant žemai perfuzijai, metaboliniam ir joniniam stresui, kurį sukelia sužadinamųjų aminorūgščių veikimas, o tai padidina audinių jautrumą išemijai ir pablogina energijos deficitą. Pakartotinė neuronų depoliarizacija, užfiksuota pusšešėlyje ir susijusi su jonų judėjimu bei pH pokyčiais, gali prisidėti prie išeminio audinio pažeidimo.

Svarbu nustatyti laikotarpį nuo simptomų atsiradimo, per kurį prasminga pradėti gydymą. Yra žinoma, kad trombolizinė terapija turėtų būti atliekama kuo anksčiau. Priešingu atveju hemoraginių komplikacijų rizika smarkiai padidėja, panaikindama visus reperfuzijos pasiekimus. Tačiau neuroprotekcinių medžiagų „terapinio lango“ trukmė dar nėra nustatyta. Eksperimento metu laikotarpio, per kurį galima sumažinti neuronų pažeidimą, trukmė priklauso nuo išemijos modelio ir sunkumo, taip pat nuo naudojamo neuroprotekcinio vaisto. Kai kuriais atvejais vaistas yra veiksmingas tik tuo atveju, jei jis skiriamas prieš išemijos pradžią. Kitais atvejais žalą galima sumažinti, jei vaistas skiriamas per 24 valandas po išemijos poveikio. Klinikinė situacija yra sudėtingesnė. Skirtingai nuo standartinių sąlygų eksperimentiniame modelyje, paciento kraujagyslių užsikimšimo laipsnis laikui bėgant gali keistis. Taip pat yra išeminės zonos išplitimo rizika per pirmąsias kelias dienas po insulto. Taigi, atidėtas gydymas gali labiau apsaugoti sritis, kurios bus pažeistos artimiausiu metu, o ne skatinti jau pažeistų sričių atstatymą.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotekciniai vaistai

Kai apsauga nagrinėjama metabolinio streso kontekste, tampa aišku, kodėl tokie įvairūs veiksniai gali sumažinti išeminį ląstelių pažeidimą audinių kultūrose ar eksperimentiniuose gyvūnuose. Šiuo metu klinikinių tyrimų, įskaitant III fazės tyrimus, metu atliekami keli vaistai, turintys numatomą neuroprotekcinį poveikį.

Cerestatas

Cerestat yra nekonkurencinis NMDA receptorių antagonistas. Vaistas neseniai buvo išbandytas III fazės tyrime, tačiau jo vartojimas buvo sustabdytas. Pagrindiniai su NMDA receptorių blokada susiję šalutiniai poveikiai buvo mieguistumas ir psichotomimetinis poveikis. Reikėtų priminti, kad fenciklidinas (psichoaktyvi medžiaga, sukelianti piktnaudžiavimą) ir ketaminas (disociacinis anestetikas) taip pat yra nekonkurenciniai NMDA receptorių antagonistai. Viena iš svarbiausių problemų, susijusių su NMDA receptorių antagonistų kūrimu, yra dozės, kuri sukelia neuroprotekcinį, bet ne psichotomimetinį poveikį, nustatymas.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefenas)

„Querven“ yra opioidų receptorių antagonistas, kurį klinikų gydytojai jau naudojo opioidų poveikiui blokuoti. Opioidų receptorių antagonistas pasižymi neuroprotekciniu poveikiu gyvūnų insulto modeliuose, galbūt dėl jo gebėjimo slopinti glutamato išsiskyrimą.

[ 27 ], [ 28 ]

Prastovos laikas (lubeluzolas)

Prosynap veikimo mechanizmas lieka nežinomas, nors įrodyta, kad jis silpnina audinių kultūros pažeidimus, kuriuos sukelia glutamato receptorių aktyvacija.

[ 29 ]

Citikolinas (citidildifosfocholtas)

Citikolino veikimas, regis, nesusijęs su glutamaterginės transmisijos slopinimu. Citikolinas yra natūrali medžiaga, kuri yra lipidų sintezės proceso pirmtakas. Farmakokinetiniai tyrimai rodo, kad išgėrus jis daugiausia metabolizuojamas į du komponentus – citidiną ir choliną. Žiurkėms per burną vartojamas citikolinas keičia smegenų lipidų sudėtį. Naujausiuose klinikiniuose tyrimuose, atliktuose siekiant ištirti vaisto neuroprotekcines savybes, vaistas buvo neveiksmingas, kai buvo vartojamas per 24 valandas nuo simptomų atsiradimo.

Naujausi dvigubai akli, placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai su insulto patyrusiais pacientais taip pat neparodė GABA receptorių agonisto klometiazolo neuroprotekcinio aktyvumo.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]