Wegenerio granulomatozė: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Wegenerio granulomatozė (sin.: gangreninė granuloma, centrofacialinė granuloma) yra sunki, savaime pasireiškianti autoimuninė granulomatozinė liga, kurios pagrindas yra nekrozinis vaskulitas, pažeidžiantis smulkius viršutinių kvėpavimo takų indus, ypač nosies ertmės ir inkstų gleivinę.

Wegenerio granulomatozės epidemiologija

Wegenerio granulomatozė yra gana reta, vienodai pasireiškianti tiek vyrams, tiek moterims (vidutinis amžius yra 25–45 metai). Dažnis yra 0,05–3 iš 100 000 žmonių.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Wegenerio granulomatozės priežastys

Wegenerio granulomatozės ligos priežastis lieka nežinoma.

Wegenerio granulomatozė yra susijusi su ANCA sukeltu vaskulitu, todėl ANCA, kurie yra ligos patogenezės veiksniai, nustatymas kraujo serume gali būti laikomas specifiniu šios ligos žymeniu. Liga sutrikdo citokinų (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12) gamybos reguliavimo procesus.

Patomorfologinius pokyčius atspindi kraujagyslių sienelės fibrinoidinė nekrozė, išsivystanti perivaskulinė leukocitų infiltracija aplink nekrozinius židinius ir vėlesnis granulomų, turinčių makrofagų, limfocitų ir milžiniškų daugiabranduolių ląstelių, susidarymas.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Wegenerio granulomatozės patomorfologija

Nustatomi dviejų tipų pokyčiai: nekrotinė granuloma ir nekrotinis vaskulitas. Granuloma yra įvairaus dydžio nekrozinis židinys, apsuptas polimorfonuklearinio infiltrato, kuriame yra neutrofilinių granulocitų, limfocitų ir plazminių ląstelių, kartais eozinofilinių granulocitų. Epitelio ląstelių yra mažai arba jų visai nėra. Aptinkamos daugiabranduolės svetimkūnio tipo gigantinės ląstelės. Nekrozinis vaskulitas pažeidžia mažas arterijas ir venas, kuriose nuosekliai vystosi alteratyvūs, eksudatyvūs ir proliferaciniai pokyčiai. Būdinga kraujagyslių sienelių fibrinoidinė nekrozė, kurią daugiausia infiltruoja neutrofiliniai granulocitai su branduolio dezintegracija („branduolio dulkės“). Sienelių irimą gali lydėti kraujagyslės trombozė, dėl kurios susidaro ūminės, kartais plyšusios aneurizmos, dėl kurių atsiranda kraujavimų. Ypač dažnas sergant Wegenerio granulomatoze yra mikrocirkuliacinis vaskulitas, daugiausia produktyvaus pobūdžio, lokalizuotas inkstuose, plaučiuose ir poodiniame riebaliniame sluoksnyje. Nekrozinis vaskulitas su tromboze ir centrine išopėjimu, įskaitant purpuros židinius, nustatomas odoje. Opinių pažeidimų, odos ir poodinių mazgų srityje dažniausiai aptinkamos nekrozinės granulomos ir nekrozinis vaskulitas. Kraujagyslių vidinio gleivinės išplitimas gali sukelti jų spindžių obliteraciją.

Liga diferencijuojama nuo mazgelinio periarterito, kurio metu pažeidžiamos ir arterijos bei venos, daugiausia vidutinio kalibro, ir stebimi nekroziniai granulomatiniai pokyčiai. Tačiau sergant Wegenerio granulomatoze, labiau pažeidžiamos smulkiosios arterijos ir venos nei periarterito atveju, o granulomos visada yra linkusios nekrozei. Ankstyvosiose stadijose šias dvi ligas labai sunku atskirti; vėliau, sergant Wegenerio granulomatoze, dažniausiai aptinkamos granulomos su eozinofiliniais granulocitais, taip pat epitelio ir milžiniškos ląstelės, išsidėsčiusios radialiai aplink nekrozės zoną.

Wegenerio granulomatozės histogenezė

Dauguma autorių Wegenerio granulomatozės patogenezę sieja su imuniniais sutrikimais, sukeliančiais hipererginę kraujagyslių reakciją, kurią įrodo fiksuotų imuninių kompleksų (IgG) ir komplemento komponentų (C3) aptikimas pažeidimuose, ypač inkstuose, naudojant imunofluorescencijos metodą. Granuliuotos sankaupos, kurios yra imuniniai kompleksai, buvo rastos palei pamatines membranas. Antigenų ir antikūnų kompleksai buvo rasti poepidermiškai elektroninės mikroskopijos būdu. SV Gryaznov ir kt. (1987) mano, kad šios ligos metu antibakterinė apsauga yra sutrikusi, galbūt dėl neutrofilų defekto, kuris prisideda prie infekcijos vystymosi. Aptikti citofiliniai autoantikūnai prieš neutrofilinių granulocitų citoplazmines struktūras (ANCA) ir, mažesniu mastu, prieš monocitus, kurie anksčiau buvo laikomi specifiniais šiai ligai; tačiau jų specifiškumas šiuo metu abejotinas, nes šie antikūnai aptinkami ir kituose vaskulituose (Takayasu arteritas, Kawasaki arteritas ir kt.).

Wegenerio granulomatozės simptomai

Dažniau jis išsivysto suaugusiesiems, bet gali būti pastebėtas ir vaikams. Skiriamos generalizuotos, ribinės ir lokalizuotos (piktybinė veido granuloma) formos. Kai kurie autoriai lokalizuotą formą laiko savarankiška liga. Generalizuotos formos atveju, be nosies, jos sinusų ir viršutinių kvėpavimo takų gleivinių nekrozinių pažeidimų, dėl kurių atsiranda platus destrukcija, atsiranda ir vidaus organų (plaučių, inkstų, žarnyno) pokyčių, kuriuos sukelia mažų arterijų ir venų pažeidimas. Plaučiuose randami kalcifikuoti židiniai, o inkstuose – židininis arba difuzinis glomerulonefritas. Ribinės formos atveju stebimi sunkūs plaučių ir ekstrapulmoniniai (įskaitant odą) pokyčiai, tačiau be ryškaus inkstų pažeidimo. Lokalizuotos formos atveju vyrauja odos pokyčiai su ryškiu veido audinių destrukcija.

Pagrindiniai Wegenerio granulomatozės klinikiniai simptomai yra opiniai-nekroziniai viršutinių kvėpavimo takų pokyčiai (opinis-nekrozinis rinitas, laringitas, sinusitas), trachėjos ir bronchų pažeidimai, plaučių ir inkstų pažeidimai.

Ilgą laiką buvo manoma, kad patologiniai širdies pokyčiai sergant Wegenerio granulomatoze yra gana reti ir neturi įtakos prognozei. Taip yra dėl lengvos arba besimptomės širdies pažeidimo eigos. Taigi, Wegenerio granulomatozei būdinga besimptomė vainikinių arteritų eiga; aprašyti neskausmingo miokardo infarkto atvejai. Tačiau įrodyta, kad vainikinių arterijų pažeidimas pasireiškia 50% pacientų (remiantis autopsijų serija). Tipiškesnė vainikinių arteritų pasekmė gali būti dilatacinė kardiomiopatija (DKM). Kartais pastebimas granulomatozinis miokarditas, vožtuvų defektai ir perikarditas, kuriuos galima paaiškinti mažų vožtuvų aparato ir perikardo areolių pažeidimu. Arterinė hipertenzija pastebima pacientams, sergantiems generalizuota ligos forma, kai patologiniame procese dalyvauja inkstai.

Maždaug 50 % pacientų oda procese dalyvauja antriniu būdu. Atsiranda platūs centrinės veido dalies opiniai-nekroziniai pažeidimai dėl proceso išplitimo iš nosies ertmės; burnos gleivinės opiniai pažeidimai; daugiausia vėlyvose proceso stadijose gali pasireikšti polimorfiniai bėrimai: petechijos, ekchimozės, eritematopapuliniai, mazginiai-nekroziniai elementai, opiniai-nekroziniai pažeidimai, tokie kaip gangreninė pioderma, ant liemens ir distalinių galūnių dalių. Prognozė nepalanki. Aprašytas generalizuoto naviko proceso, pasireiškiančio piktybine histiocitoze, išsivystymas imunosupresinio ligos gydymo fone.

Panašūs odos pažeidimai, bet dažniausiai be hemoraginio komponento, gali būti stebimi vadinamojoje granulomatozinėje limfomatoidoje, kuri skiriasi nuo Wegenerio granulomatozės tuo, kad vyrauja plaučių pažeidimas be viršutinių kvėpavimo takų ir, galbūt, inkstų pokyčių, padidėjusi limfomų išsivystymo rizika ir netipinių limfocitų buvimas polimorfiniuose infiltratuose.

Wegenerio granulomatozės klasifikacija

Priklausomai nuo klinikinio vaizdo, skiriamos lokalizuotos (izoliuotas LOR organų, akių pažeidimas), ribotos (sisteminės apraiškos be glomerulonefrito) ir generalizuotos formos. 1976 m. buvo pasiūlyta ELK klasifikacija (De Remee R. ir kt.), pagal kurią skiriami „nepilni“ (izoliuotas LOR organų arba plaučių pažeidimas) ir „pilni“ (dviejų ar trijų organų pažeidimas: E – LOR organai, L – plaučiai, K – inkstai) variantai.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Wegenerio granulomatozės diagnozė

Laboratoriniai duomenys nerodo jokių Wegenerio granulomatozei būdingų nukrypimų.

• Klinikinis kraujo tyrimas (lengva normochrominė anemija, neutrofilinė leukocitozė, trombocitozė, padidėjęs ESR).
• Kraujo biochemija (padidėjęs C reaktyviojo baltymo kiekis, kuris koreliuoja su ligos aktyvumo laipsniu).
• Imunologinis tyrimas (ANCA nustatymas kraujo serume).

Morfologiniam Wegenerio granulomatozės diagnozės patvirtinimui pacientams parodyta viršutinių kvėpavimo takų gleivinės, plaučių audinio (atviro arba transbronchinio), periorbitalinio audinio ir rečiau inkstų biopsijos biopsija.

Wegenerio granulomatozei diagnozuoti naudojami šie R. Leavitt ir kt. (1990) pasiūlyti klasifikavimo kriterijai:

• nosies ir burnos uždegimas (burnos opos, pūlingos ar kruvinos išskyros iš nosies);
• mazgelių, infiltratų ar ertmių aptikimas krūtinės ląstos rentgenogramoje;
• mikrohematurija (>5 raudonieji kraujo kūneliai regėjimo lauke) arba raudonųjų kraujo kūnelių kaupimasis šlapimo nuosėdose;
• biopsija – granulomatozinis uždegimas arterijos sienelėje arba perivaskulinėje ir ekstravaskulinėje erdvėje.

Dviejų ar daugiau kriterijų buvimas leidžia mums diagnozuoti Wegenerio granulomatozę (jautrumas - 88%, specifiškumas - 92%).

[ 15 ]

Wegenerio granulomatozės gydymas

Monoterapija gliukokortikoidais Wegenerio granulomatozės atveju netaikoma. Rekomenduojama vartoti gliukokortikoidus kartu su geriamuoju ciklofosfamidu. Gydymą ciklofosfamidu reikia tęsti mažiausiai 1 metus po remisijos pasiekimo, nes reikia stebėti šalutinį poveikį (plaučių infekcines komplikacijas ir šlapimo pūslės vėžį). Metotreksatas, mikofenolato mofetilas gali būti skiriami pacientams, kuriems nėra greitai progresuojančio nefrito ir sunkaus plaučių pažeidimo [netoleruojant ciklofosfamido (ciklofosfamido)], remisijai palaikyti. Sunkiais atvejais skiriama pulsinė terapija ciklofosfamidu ir gliukokortikoidais, plazmaferezė.

Siekiant palaikyti Wegenerio granulomatozės remisiją ribotomis formomis ir ankstyvoje ligos fazėje, taip pat užkirsti kelią infekcinėms komplikacijoms, skiriamas ko-trimoksazolas (sulfametoksazolas + trimetoprimas).

Wegenerio granulomatozės prognozė

Nesant terapijos, vidutinis pacientų išgyvenamumas yra 5 mėnesiai. Gydymas vien gliukokortikoidais pailgina gyvenimo trukmę iki 12 mėnesių. Skiriant gliukokortikoidų ir ciklofosfamido derinius, taip pat atliekant plazmaferezę, paūmėjimų dažnis neviršija 39%, mirtingumas – 21%, o penkerių metų išgyvenamumas – 70%.

Problemos istorija

Šią ligą kaip nepriklausomą nozologinę formą 1930-ųjų pradžioje nustatė F. Wegeneris. 1954 m. G. Godmanas ir W. Churgas pasiūlė šios ligos diagnostinę triadą (plaučių ir sisteminis vaskulitas, nefritas, kvėpavimo sistemos nekrozinė granulomatozė).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]