Fanconi anemija: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Fanconi anemiją pirmą kartą apibūdino 1927 m. Šveicarijos pediatras Guido Fanconi, kuris pranešė apie 3 brolių, turinčių pancitopeniją ir fizinius trūkumus. 1931 m. Negeli pasiūlė termino "Fanconi anemija", nurodydamas Fanconi šeimos anemijos ir įgimtų fizinių formų malformacijų derinį. Šiandien, norint nustatyti Fanconi anemijos diagnozę, nėra būtina, kad nebūtų nei nusižengimų, nei Fanconi anemijos per se. Fanconi anemija yra reta autosominė recesinė liga, jos dažnis yra 1 360 000 vaikų, kurių santykis yra 1,1: 1 berniukų naudai.

Šiuo metu žinoma apie daugiau nei 1200 atvejų Fankoni anemija ir jų skaičius sparčiai auga, kaip laboratorinių diagnostinių metodų įvedimo nustatyti ligos diagnozę broliai ir seserys iš pacientų, sergančių anemija Fankoni prieš aplastinė anemija pasireiškimo, taip pat pacientams, sergantiems būdingų apsigimimų rezultatas, bet ne kraujodarai anomalijos.

[1], [2], [3], [4]

Anemijos Fanconi priežastys

Fanconi anemija yra autosominė recesinė liga, turinti kintamą penetrantę ir genetinę heterogeniškumą. Heterozigotinis vežimas įvyksta dažniu 1: 300. Kariotyping limfocitų ir Fanconi anemijos pacientų fibroblastais chromosomų anomalijos nustatomos daugeliu atvejų. Manoma, kad defektiniai genai, atsakingi už organizmo reparacinių savybių mažinimą, yra 22 ir 20 chromosomos.

[5], [6]

Fanconi anemijos patogenezė

Kaulų čiulpų ląstelių skaičius atskleisti sumažintą, slopinimą kraujodaros visų mikrobų (eritocitinių, mieloidinės, megakarioblastinės), augimo riebalinio audinio. Defektų hemopoieszė Fanconi anemija yra lokalizuota kamieninių ląstelių lygiu. Gemopoetinės ląstelės turi didesnį brandinimo laiką. Vaikams, sergantiems Fanconi anemija, eritrocitų gyvenimo trukmė gerokai sumažėja (2,5-3 kartus).

Anemijos Fanconi simptomai

Vidutinis Fanconi anemijos diagnozavimo amžius yra 7,9 m. Berniukams ir 9 m., O 75% Fanconi anemija diagnozuojama nuo 3 iki 14 metų amžiaus. Budrumas prieš Fankoni anemija bet kuriuo atveju neturėtų būti apribotas amžiaus diapazonas: skirtumai pacientų amžiaus, kai diagnozė buvo įkurta, labai plati - nuo gimimo iki 48 metų, nuo gimimo iki 32 metų moterų ir vyrų atitinkamai.

Klasikinis išvaizda pacientas Fanconi anemija - mažas augimas, Mikrocefalija, mikroftalmija, tamsios odos tonas ( "Nuolatinis įdegis") porcijos hiper- ir hipopigmentacijos odos ir gleivinių ir bjaurus I pirštais. Su Fanconi anemija įvairius organus ir sistemas veikia nelygiu laipsniu įgimtos anomalijos ir vystymosi sutrikimai. Apie 6% pacientų neturi jokių anomalijų. Anksčiau tokie atvejai aprašyti literatūroje kaip anemija Oestrich-Dameshek - vardu rėmėjų, kurie 1947 metais apibūdino 2 šeimos su konstitucinės aplastinė anemija be apsigimimų. Diagnozė Fanconi anemija, būtinai turi būti patvirtinta tikrinant padidėjusio jautrumo chromosomų, ypač dėl to, kad anomalija gali būti bendros Fankoni anemija ir kitomis paveldimomis aplastinė anemias, tarkim įgimta dyskeratosis. Apsigimimų sunkumas yra labai įvairus, net tos pačios šeimos: mes žinome daug atvejų Fankoni anemija tarp brolių ir seserų, iš kurių vienas turėjo jokių apsigimimų, o kitas buvo.

Laboratoriniai anemijos požymiai Fanconi

Trohrostkovaya aplazija tarnauja labiausiai paplitęs pasireiškimas Fankoni anemija, bet sveika iš pradžių hematologically homozygotas stebėjimas parodė, kad dažnai trombotsito- ar leukopenija anksčiau už pancitopenija plėtrą. Pirmieji hematologiniai sutrikimai Fanconi anemija natūraliai po po to, kai kvėpavimo takų virusinėmis infekcijomis, skiepai, hepatito kartais - kaip yra būdinga idiopatinės aplastinės anemijos. Fanconi anemijai net vyraujanti makrotsitozė būdinga net prieš anemiją, kartu su žymiu vaisiaus hemoglobino kiekio padidėjimu. Kaulų čiulpų taškinis paprastai yra vieningą hematopoetinių ląstelių elementai dominuoja limfocitus, Plazmatyczny atsirasti, putliosios, ir stromos elementai - klinikinį vaizdą, nesiskiria nuo idiopatinės aplastinės anemijos. Dažnai kaulų čiulpų aspiracija ir atrasti dismielopoez dizeritropoez ypač megaloblastoidnost pagal kurį Fanconi anemija vadinama tai "pernitsioziformnoy". Kaulų čiulpų biopsijos egzemplioriuose ankstyvoje ligos stadijoje atsiranda ląstelių aktyvios liekamosios kraujospūdžio sritys, kurios išnyksta, kai ligos progresuoja.

Vienas iš pagrindinių reiškinių charakteristika kraujo ląstelių pacientams, sergantiems Fankoni anemija, - tai yra jų polinkis į konkrečių chromosomų anomalijų formavimuisi - trūkių slaugos mainai Endoreduplikacija kultivuojant ląsteles in vitro. Inkubavimas PHA-stimuliuojama limfocitai pacientams, sergantiems Fanconi anemija su dvifunkcinius alkilinančių agentų, kurie sukelia skersiniais ryšiais DNR tarp guanidino bazių, esančių tiek pirmosios ir antrosios papildomos grandinės - azoto turintį komponentą, garstyčių, platinos narkotikų, mitomicino C, o ypač diepoxybutane - visiškai padidina aberaciją skaičių. Šis reiškinys, vadinamas klastogeninio poveikio, yra šiuolaikinės diagnostikos ir diferencinės diagnostikos anemijos Fankoni pagrindas, nes spontaniškas aberacijos gali tiek būti išvykęs pacientams, sergantiems Fankoni anemija, ir pateikti pacientams, sergantiems kitomis sindromų, ypač Nijmegenas sindromas. Pagal dvifunkcinius alkilinimo agentų įtakos lėtina ląstelių ciklą: pacientams, sergantiems Fankoni anemija ląstelių sustoti G2 fazėje mitoziniam ciklo, kuris buvo kito diagnostinio tyrimo Fankoni anemija plėtrai srauto fluorometry pagrindas.

Amžius pirmiesiems Fankoni anemija toje pačioje šeimoje dažnai Współbrzmieniowy, bet gali labai skirtis, įskaitant identiški dvyniai. Anksčiau į specifinio gydymo (androgenai ar kaulų čiulpų transplantacijos) ir atlikti tik perpylimo liga nesant nuolat didėjo 80% pacientų mirė nuo komplikacijų pancitopenija per 2 metus po diagnozės aplastinė anemija ir beveik visi pacientai mirė po 4 metų. Reikėtų paminėti, kad buvo keli savaiminio pagerėjimo atvejai ir net visiškai atkurtos hematologiniai parametrai.

Antroji dažniausia Fanconi anemijos hematologinės būklės raida yra ūminė leukemija ir mielodisplaziniai sindromai. Maždaug 10% pacientų, sergančių Fanconi anemija, kurių klinikiniai atvejai aprašyti literatūroje, vėliau išsivystė ūminė leukemija. Visais atvejais, išskyrus 2, leukemija buvo mieloidinė. Yra net atvejų, kai Fanconi anemija yra diagnozuojama pacientui, kuriam likutinė citopenija praeina daugelį metų po sėkmingos AML chemoterapijos. Šiek tiek mažesnis sergamumas mielodisplaziniais sindromais - apie 5%, o tik 1/5 šių pacientų atsekti tolesnį raidą MDS į ŪML, o kai kurių MDS pacientai gyveno daugiau nei 10 metų. Remiantis Tarptautinio Fanconi Anemijos registro tyrimu, AML arba MDS sukeliama rizika sergantiems Fanconi anemija yra nuo 52 iki 40 metų. Dažnai aptikti karyotypic anomalijos (monosomiją 7, trisomija 21, išbraukta 1), kurie leidžia gauti ŪML ir MDS sergantys pacientai Fankoni anemija antrinis. Įdomu tai, kad nors MDS / AML išsivystymo rizika pacientams, turintiems chromosomų anomalijas, yra apie 10 kartų didesnė nei be jų, chromosomų aberacijų buvimas nebūtinai reiškia MDS vystymąsi. Anonalumų klonai gali savaime išnykti arba pakaitomis.

Be hematologinių pažeidimų, Fanconi anemijai būdinga tendencija vystytis navikai. Susirgti navikus pacientams Fanconi anemija rizika yra 10%, iš kurių 5% yra kepenų auglių dalis ir 5% - likusią auglį. Navikai retai pasitaiko vaikams - vidutinis amžius diagnozuoti kepenų vėžio yra 16 metų, o likusius navikai - 23 metų. (. Kepenų ląstelių karcinoma, hepatoma, adenoma, ir tt) kepenų auglius ir peliosis ( "kraujo ežerai") yra labiau paplitusi vyrų (santykis 1.6: 1), su androgenų naudoti padidina jų atsiradimo riziką. Tuo pačiu metu kepenyse auglį labiau būdinga moterims (santykis 3: 1), net po atskirties ginekologinių navikų. Dažniausia vėžio forma su Fanconi anemija - cheshuychatokletochnye karcinoma bei liežuvio vėžys ir stemplės vėžys, kuris sudaro daugiau kaip 30% ekstrahepatiniai navikų su Fanconi anemija, likusios navikai yra 5-7 kartus mažiau.

Fanconi anemijos gydymas

Kaip jau minėta, aplastinės anemijos simptominis gydymas su Fanconi anemija negali radikaliai keisti ligos progreso. Pirmoji ir vienintelė narkotikų grupė, kuri gali pagerinti Fanconi anemijos trumpalaikę ir vidutinio laikotarpio prognozę, yra androgenai. Pirmą kartą jie buvo sėkmingai naudojama už Fankoni anemija Shahidi ir deimantas 1959 gydymui, tuo populiariausių Vakarų androgenų su priimtinomis šalutinio poveikio atžvilgiu tarnauti oksimetalon (dozės 2-5 mg / kg), Ukrainoje vis dar naudojate Methandrostenolone (dozę 0 2-0,4 mg / kg). Gydant androgenus, maždaug 50% pacientų gaunama nevienodos kokybės kraujo spaudimo reakcija. Androgenų poveikis pasireiškia po 1-2 mėnesius, tada pakilti įvyksta lygį leukocitų ir paskutiniame savo ruožtu padidina trombocitų skaičių, su plynaukštėje pasiekti trombocitų atsakas dažnai reikia 6-12 mėnesių. Atšaukus androgenų, iš esmės visi pacientai yra recidyvas, nėra recidyvų po vartojimo nutraukimo pancitopenija androgenų aprašytų tik nedaugeliui pacientų, ir, kaip taisyklė, jis buvo susijęs su lytinio brendimo pradžios. Todėl, pasiekus didžiausią hematologinį pagerėjimą, androgenų dozę reikia kruopščiai sumažinti, o ne visiškai ją panaikinti. Prašymas androgenai, labai padidėja gyvenimo trukmė pacientams, reaguojant į gydymą: išgyvenamumo mediana laiko 9 metus po diagnozės vs 2,5 metų, atitinkamai tiems pacientams, kuriems androgenų gydymas nebuvo veiksmingas. Anksčiau, siekiant išvengti vėlavimo į augimo zonose uždarymo kartu su androgenų prednizolono administruoja esant 5.10 mg kas antrą dieną dozės, tačiau nepriklausytų vertės, jei Fankoni anemija gliukokortikosteroidų neturi gydymui.

Šiuo metu vienintelis Fanconi anemijos hematologinio sindromo gydymo būdas yra hemoglobinio kraujo gimdos kaklelio ląstelių (TSCC) alogeninė transplantacija. Iš viso Fanconi anemijai buvo atlikta daugiau kaip 250 hemopoetinių ląstelių transplantacijos.

Ypač sunkumų yra iš Leukemija ir mielodisplaziniais sindromų gydymui pacientams, sergantiems Fankoni anemija problema, nes padidėjęs jautrumas audinių šių pacientų į daugelį chemoterapiniais preparatais ir sumažinti kaulų čiulpų rezervo palenkti į sunkią visceralinių ir hematologinių toksiškumo vystymuisi. Iki šiol mirė dauguma daugiau nei 100 pacientų, sergančių Fanconi anemija su leukemija ir mielodisplaziniais sindromais. Paprastai, mirtis įvyksta per 2 mėnesius po to, kai diagnozė leukemija įsteigimo, nors atvejai Fanconi anemija diagnostikos daugelį metų po sėkmingo gydymo ūmine leukemija kalbėti bent teorinę galimybę sėkmingai chemoterapija. Labiau optimistiškai prognozuojama pacientų, sergančių AML ir MDS, kuriems buvo atlikta alogeninė TSCT be ankstesnės chemoterapijos.

Kokia yra Fanconi anemijos prog nozija?

Be sėkmingos kaulų čiulpų transplantacijos, Fanconi anemija yra rimta prognozė. Tuo pačiu metu pacientai kenčia labiau ir dažniau miršta ne nuo anemijos, bet nuo oportunistinių infekcijų dėl neutropenijos ir imuniteto defekto arba padidėjusio kraujavimo dėl trombocitopenijos. Vaikams, sergantiems Fanconi anemija, yra padidėjusi ne-limfinės leukemijos rizika (5-10%).