Certican

Sertifikuotas turi imunosupresinį poveikį. Jo aktyvus elementas yra everolimuzas, proliferacinio signalo aktyvumo inhibitorius.

Everolimuzas turi imunosupresinį aktyvumą, sulėtindamas T-ląstelių, turinčių antigenų aktyvuotą pobūdį, ir su juo kloninio išplitimo, kuris vystosi specifinių IL-T ląstelių (pvz., IL-2 su IL-15), poveikį. Medžiaga lėtina signalo judėjimą ląstelių viduje, paprastai sukeldama ląstelių proliferaciją, kuri vystosi šių T-ląstelių augimo faktorių sintezės metu su tinkamais galais. Blokuojant nurodytą signalą, veikiant everolimuzui, ląstelių pasiskirstymas sustoja ląstelių ciklo G1 stadijoje.

[1], [2]

Indikacijos Sertika

Jis naudojamas siekiant išvengti galimo persodinto širdies ar inkstų atmetimo žmonėms, sergantiems vidutinio sunkumo ir mažu imunologiniu pavojumi, kuriems atliekamas pagrindinis imunosupresinis gydymas, naudojant ciklosporino mikroemulsiją, taip pat GCS.

Atleiskite formą

Komponento išsiskyrimas atliekamas tabletėmis, kurių talpa 0,25, 0,5 ir 0,75 arba 1 mg - 10 vnt. Dėžutėje - 5, 6 ir 10 arba 25 įrašai.

[3], [4]

Farmakodinamika

Molekuliniu lygiu everolimuzas sujungia su citoplazminiu baltymu (FKBP-12). Everolimuzo pagalba išsivysto kinazės-p70 S6 objekto fosforilinimo proceso lėtėjimas, kurį skatina augimo faktorius. Kadangi šis procesas yra kontroliuojamas FRAP elementu (vadinamas m-TOR), ši informacija leidžia daryti prielaidą, kad su FRAP elementu sintezuojamas krūva Everolimus-FKVR-12.

FRAP komponentas yra pagrindinis reguliavimo baltymas, kontroliuojantis ląstelių augimą, proliferaciją ir metabolizmą; FRAP darbo sutrikimas gali būti paaiškintas ląstelių ciklo aktyvumo sustabdymu, kurį sukelia everolimuzo aktyvumas. Iš to išplaukia, kad everolimuzas turi kitokį įtaką nei ciklosporinas. Atliekant ikiklinikinių allotransplantacijos modelių tyrimą, nustatyta, kad everolimuzo ir ciklosporino derinio veiksmingumas buvo didesnis, palyginti su atskiru kiekvieno iš šių elementų naudojimu.

Everolimuzo aktyvumas neapsiriboja tik T-ląstelių poveikiu. Medžiaga lėtina ląstelių proliferaciją, kurią skatina augimo faktoriai - tiek hemopoetinė, tiek ne hemopoetinė (pvz., Lygiųjų raumenų ląstelės). Lygių raumenų ląstelių, esančių kraujagyslių viduje, stimuliuojamo augimo faktoriaus, pasklidimas, kurį sukelia pažeidimas endotelio ląstelėse ir veda prie neointimos susidarymo, yra esminis lėtinės formos atmetimo patogenezės elementas.

Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad žiurkėms, kurioms buvo atlikta aortos transplantacija, sulėtėjo neointima.

[5]

Farmakokinetika

Absorbcija.

Vartojant per burną, Cmax lygis pastebimas po 1-2 valandų. Žmonėms po transplantacijos everolimuzo kraujo vertės yra proporcingos 0,25-15 mg dozės dozei. Atsižvelgiant į AUC lygį, santykinis disperguojamųjų tablečių biologinis prieinamumas, palyginti su įprastu, yra 90%.

Medžiagos Cmax ir AUC vertės sumažėjo atitinkamai 60%, o taip pat 16%, jei vartojama su labai riebiais maisto produktais. Siekiant sumažinti šių rodiklių kintamumą, „Certikan“ rekomenduojama naudoti su maistu arba be jo.

Platinimo procesai.

Everolimuzo kraujo ir kraujo plazmoje santykis yra 17-73% ir yra nustatomas pagal 5-5000 ng / ml rodiklius.

Savanoriams ir žmonėms, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, sintezė su intraplazma yra maždaug 74%. Baigiamajame etape VSS pacientams po inkstų transplantacijos, tęsiant pagalbines procedūras, yra 342 ± 107 l.

Keitimo procesai.

Everolimuzas kartu su P-glikoproteinu yra CYP3A4 komponento substratas. Pagrindiniai mainų būdai yra monohidroksilinimas ir O-dealkilinimas. Pagrindiniai medžiagų apykaitos elementai (2 iš jų) susidaro hidrolizuojant ciklinės formos laktoną. Jie neturi pastebimo imunosupresinio poveikio. Didžioji dalis everolimuzo yra kraujotakos sistemoje.

Ekskrecija.

Naudojant vienkartinę radioaktyviai pažymėto everolimuzo dozę žmonėms po transplantacijos, naudojant ciklosporiną, didžioji jo radioaktyvumo dalis (80%) buvo nustatyta išmatose, ir tik 5% išsiskiria su šlapimu. Nepakeistas elementas nerastas nei šlapime, nei išmatose.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dozavimas ir vartojimas

Narkotikas vartojamas žodžiu - nuolat su maistu arba nuolat be jo.

Pirma, žmonės, kuriems yra persodintas inkstas ar širdis, turėtų vartoti 0,75 mg vaisto 2 kartus per dieną. Jūs turite pradėti taikymą kuo greičiau po transplantacijos. Dienos vaistų dozė visada skirstoma į 2 vartojimo būdus. Jūs turite vartoti vaistus tuo pačiu metu su ciklosporino mikroemulsija.

Gali prireikti keisti vaisto dozavimo režimą, atsižvelgiant į gautus plazmos parametrus, asmeninį atsaką į gydymą, toleravimą, taip pat į kartu vartojamo vaisto terapijos ir klinikinės būklės pokyčius. Dozavimo režimą galima keisti 4-5 dienų intervalais.

Žmonės, atstovaujantys „negroidų“ rasei.

Tokių pacientų grupėje (palyginti su kitais) dažniau pasireiškė ūminis atmetimas, kurį patvirtino biopsija. Remiantis šiuo metu turima ribota informacija, negridams gali prireikti didesnės Sertikan dalies, kad būtų pasiektas panašus efektas, kaip ir kitiems žmonėms, vartojantiems vaistus įprastomis suaugusiųjų dozėmis. Šiuo metu turima informacija apie vaisto saugumą ir veiksmingumą neleidžia pasirinkti konkrečių rekomendacijų dėl everolimuzo vartojimo negriduose.

Naudokite kepenų veiklos sutrikimams.

Pacientams, kuriems yra nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti bazinę everolimuzo koncentraciją kraujyje.

Vidutinio arba lengvo trūkumo fazėje vaistų dozė turėtų būti sumažinta maždaug perpus, palyginti su vidutine doze, kai vartojamas dviejų iš šių rodiklių derinys: bilirubinas yra> 34 μmol / L (arba> 2 mg / dl); albuminas yra <35 g / l (arba <3,5 g / dl); MHO vertė yra> 1,3 (PV pailgėjimas> 4 sekundės). Vėlesnis porcijos titravimas atliekamas atsižvelgiant į vaisto stebėjimo informaciją.

Žmonės, kuriems yra sunkus sutrikimas, neatliko everolimuzo poveikio tyrimų.

Medicininė stebėsena.

Būtina nuolat stebėti everolimuzo veikimą viso kraujo viduje. Ekspozicijos ir veiksmingumo verčių bei poveikio saugumo analizė leido nustatyti, kad žmonėms, kurių C0 reikšmė> 3 ng / ml, biopsijos metu diagnozuota širdies ar inkstų atmetimo tikimybė yra smarkiai mažesnė nei asmenų, kurių C0 vertės <3 x ng / ml Rekomenduojama, kad everolimuzo vaistai būtų ne daugiau kaip 8 ng / ml. Daugiau nei 12 ng / ml rodikliai nebuvo tiriami. Everolimuzo kiekis buvo nustatytas chromatografijos būdu.

Ypač svarbu stebėti everolimuzo kraujo vertes žmonėms, sergantiems kepenų nepakankamumu, kai vartojamas kartu su galingais CYP3A4 elemento induktoriais arba inhibitoriais, kai pereinama prie kitos terapinės formos arba kai gerokai sumažėja ciklosporino kiekis.

Everolimuzo kraujo rodikliai, vartojant disperguojamųjų tablečių, yra šiek tiek mažesni nei įprastinių tablečių įvedimo atveju. Rekomenduojama koreguoti vaisto dozavimo režimą, atsižvelgiant į everolimuzo C0 reikšmes, užregistruotas praėjus daugiau kaip 4-5 dienoms nuo ankstesnio koregavimo momento. Kadangi ciklosporinas sąveikauja su everolimuzu, pastarojo koncentracija gali sumažėti, jei ciklosporinas gerokai sumažės (C0 <50 ng / ml).

Ciklosporino dozavimo režimas derinant su Certican žmonėms po inkstų transplantacijos.

Vaistas yra draudžiamas ilgą laiką naudoti pilnomis porcijomis su ciklosporinu. Sumažinus ciklosporino dozę pacientams po transplantacijos per inkstus, naudojant tam tikrą, padidėjo inkstų aktyvumas. Būtina sumažinti ciklosporino dalį iš karto po transplantacijos. Tokiu atveju rekomenduojamos ciklosporino likutinės vertės kraujo plazmoje po 12 valandų nuo vaisto vartojimo (C0 stebėjimo) yra:

• iki 1 mėn. - 100-200 ng / ml;
• iki 2-3 mėnesių - 75-150 ng / ml;
• iki 4-5 mėnesių - 50-100 ng / ml;
• iki 0,5-1 metų - 25-50 ng / ml.

Prieš sumažinant ciklosporino dalį, reikia patvirtinti, kad sertikos pusiausvyros kraujo vertės (C0) yra ≥ 3 ng / ml.

Tinkamų ciklosporino dozių, vartojamų kartu su Certikan žmonėms, po širdies transplantacijos schemos.

Asmenys, kuriems širdis buvo perkelta per palaikomąją stadiją, po 1 mėnesio nuo transplantacijos turėjo sumažinti ciklosporino kiekį, kad pagerėtų inkstų veikla. Jei pastebima inkstų funkcijos sutrikimo progresija arba apskaičiuota kreatinino Cl vertė <60 ml per minutę, reikia keisti gydymo režimą.

Klinikinių tyrimų metu gauti duomenys leidžia mums nustatyti, kad vartojant everolimuzą šioje pacientų grupėje, Closporporino tikslinės plazmos vertės, remiantis C0 stebėjimo indikacijomis, turėtų būti:

• 200-300 ng / ml pirmąjį mėnesį po transplantacijos;
• 150-250 ng / ml - po 2 mėnesių;
• 100-200 ng / ml - po 3-4 mėnesių;
• 75-150 ng / ml - po 5-6 mėnesių;
• 50–100 ng / ml - po 7-12 mėnesių.

Prieš redukuojant ciklosporino dalį, būtina tiksliai nustatyti, ar everolimuzo (C0) pusiausvyros kraujo indeksas yra 3 ng / ml arba didesnis.

Širdies transplantacijos atveju, po 1 metų po transplantacijos yra mažai informacijos apie vaistų, kurių C0 ciklosporino koncentracija yra 50-100 ng / mg, dozavimą.

Tabletės formos vaistų schemos.

Tabletės suvartojamos be šlifavimo; kol vaistas nuplaunamas paprastu vandeniu (1 puodelis).

Naudoti per 10 ml talpos švirkštą.

Įvedus disperguojamą tabletę, leidžiama naudoti geriamąjį švirkštą - vaistas patalpinamas jo viduje. Norint paruošti dispersiją, kurioje švirkšte yra 10 ml skysčio (tai yra jo pilnas tūris), galima naudoti ne daugiau kaip 1,25 mg vaisto.

Įdėjus piliulę, į švirkštą įpilkite 5 ml indikatoriaus, po to palaukite 1,5 min., Šiek tiek pakratant švirkštą. Kai susidaro dispersija, medžiaga įšvirkščiama tiesiai iš švirkšto į burną. Po to švirkštas nuplaunamas, įvedamas 5 ml paprasto vandens ir švirkščiamas į burną. Tada reikia gerti dar 10–100 ml paprasto vandens.

Naudokite per plastikinį puodelį.

Naudojant disperguojamą tabletę galima naudoti ir plastikinį puodelį. Taikant šį metodą, tabletės dedamos į puodelį, kuris buvo išpiltas 25 ml paprasto vandens. Taikant šį skysčio tūrį, vaistinės medžiagos, iš kurios pagaminta dispersija, rodiklis negali viršyti 1,5 mg. Į puodelį vandens ir tablečių paliekama apie 120 sekundžių, kad susidarytų dispersija; Prieš vartojant, reikia išmaišyti skystį puodelyje, kad ištirptumėte medžiagą. Po to nuplaukite puodelį, supilkite dar 25 ml paprasto vandens ir išgerkite.

Naudokite su nazogastriniu vamzdeliu.

Disperguojamosios tabletės taip pat gali būti skiriamos per nazogastrinį mėgintuvėlį. Vaistas dedamas į mažą medicininį puodelį, įpilant 10 ml paprasto vandens. Tada palaukite 1,5 min., Šiek tiek purtant stiklą. Po to dispersija surenkama švirkšto viduje ir mažu greičiu (40 sekundžių) švirkščiama per nazogastrinį mėgintuvėlį. Švirkštas su stiklu yra nuplaunamas 3 kartus, kiekvieną kartą paimant 5 ml paprasto vandens ir paskui švirkščiamas pro zondą. Po to zondas plaunamas 10 ml skysčio. Naudojus vaistą, nazogastrinis mėgintuvėlis turi būti pritvirtintas mažiausiai pusvalandį.

Įvedant ir mikroemulsiuojant ciklosporiną per nazogastrinį zondą, ši procedūra turėtų būti atliekama prieš naudojant Sertikan. Šiems vaistams draudžiama maišyti.

[12]

Naudokite Sertika nėštumo metu

Nėra informacijos apie Sertikan vartojimą nėščioms moterims.

Bandymų metu buvo pastebėtas toksinis poveikis reprodukcijai (feto ir embriotoksinis poveikis). Nėra informacijos, ar yra pavojus žmogaus organizmui. Draudžiama vartoti vaistą per nurodytą laikotarpį, išskyrus atvejus, kai tikėtina gydymo nauda yra didesnė nei neigiamų pasekmių vaisiui rizika.

Pacientams, sergantiems reprodukciniu amžiumi, reikia aktyviai naudoti kontracepcijos priemones aktyviame gydymo Certican etape ir 2 mėnesius nuo jo užbaigimo momento.

Nėra duomenų, ar everolimuzas gali išsiskirti į motinos pieną.

Eksperimentiniuose tyrimuose nustatyta, kad everolimuzas arba jo metaboliniai elementai greitai patenka į žiurkių pieną. Todėl gydymo metu draudžiama maitinti krūtimi.

Kontraindikacijos

Tai draudžiama vartoti stipriai netoleruojant sirolimuzo su everolimuzu ar kitais vaistais.

Naudojant tokias situacijas reikia imtis atsargumo priemonių:

• sunkus kepenų nepakankamumas (nes everolimuzo veiksmingumas ir saugumas kepenų veiklos sutrikimų turintiems žmonėms nebuvo tirtas, todėl būtina atidžiai stebėti jo plazmos rodiklius);
• retas paveldimas sutrikimas - galaktosemija, sunkus laktozės netoleravimas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija;
• vaistų derinys su kitais vaistais, kurie turi neigiamą poveikį inkstų darbui.

Visi pacientai turi nuolat stebėti inkstų darbą. Jei stebimas kreatinino koncentracijos serume padidėjimas, būtina išspręsti problemą, susijusią su imunosupresinio gydymo schemos pokyčiais, pavyzdžiui, sumažinti ciklosporino kiekį.

[11]

Šalutiniai poveikiai Sertika

Tarp šalutinių poveikių yra:

• infekcinio pobūdžio pažeidimai: dažnai infekcijos, kurios yra bakterinės, virusinės ar grybų genezės. Kartais atsiranda žaizdų pažeidimų;
• sutrikimai, susiję su limfos ir kraujodaros funkcija: leukopenija yra dažniausia ¹. Gana dažnai atsiranda koagulopatija, be šios anemijos ¹ trombocitopenija ¹, TTP arba HUS. Kartais vyksta hemolizė;
• endokrininiai sutrikimai: kartais vyrams stebimas hipogonadizmas (LH reikšmių padidėjimas ir testosterono kiekio sumažėjimas);
• problemos, susijusios su keitimosi funkcija: atsiranda daugiausia hiperlipidemija arba cholesterolemija. Hipertrigliceridemija taip pat yra gana dažna;
• kraujagyslių aktyvumo pažeidimai: dažnai pastebima venų trombozė, padidėjęs kraujospūdis arba limfocelis ³;
• kvėpavimo organų pažeidimai: dažnai stebima pneumonija. Be to, kartais gali atsirasti intersticinė plaučių patologija arba alveolinis plaučių proteinosis;
• virškinimo funkcijos simptomai: dažnai vėmimas, viduriavimas, pilvo srities skausmas, pankreatitas ir pykinimas;
• požymiai, susiję su kepenų ir tulžies pūslės veikla: kartais yra hepatitas, gelta, kepenų funkcijos sutrikimai ir AST reikšmių padidėjimas, vartojant ALT ir GGT;
• poodinio audinio ir epidermio pakitimai: dažnai pastebima spuogai, ⁴ angioedema ir komplikacijos chirurginio rando srityje. Kartais atsiranda bėrimas;
• raumenų ir raumenų sistemos sutrikimai: kartais pastebima mialgija;
• šlapimo takų pažeidimai: dažnai atsiranda infekcijos, kurios dažnai veikia šlapimo takus. Kartais yra pyelonefritas arba inkstų kanalėlių nekrozė;
• kiti: dažnai atsiranda skausmas ar patinimas.

¹  nuo dozės priklausomo poveikio buvimą; arba šis poveikis dažniausiai buvo pastebėtas žmonėms, vartojusiems vaistą per 3 mg dozę per dieną.

²  asmenims, sergantiems širdies persodinimu.

³  pacientams, sergantiems inkstų transplantacija.

⁴  daugiausia asmenims, kurie sujungia Certikan su AKF inhibitoriumi.

Perdozavimas

Eksperimentinių bandymų metu buvo nustatytas silpnas everolimuzo potencialas, palyginti su ūmaus toksiškumo forma. Vartojant per burną su vienkartine vaisto doze 2 000 mg / kg porcijomis, žiurkių pelėms nebuvo mirties ar stipraus apsinuodijimo.

Informacija apie apsinuodijimo atvejus žmonėms yra labai ribota. Egzistuoja vienas pranešimas, kai 2 metų vaikas netyčia nuryja 1,5 mg vaisto, tačiau negavo jokių neigiamų simptomų. Po vienkartinės dozės iki 25 mg dozės žmonėms po transplantacijos buvo stebimas normalus vaisto toleravimas.

Dėl bet kokio perdozavimo reikia įgyvendinti bendro pobūdžio pagalbines procedūras.

[13], [14], [15], [16]

Sąveika su kitais vaistais

Everolimuzo metabolizmas dažniausiai būna intrahepatinis; taip pat dalis proceso vyksta žarnyno sienelės viduje, naudojant CYP3A4 izofermentą. Tuo pačiu metu medžiaga veikia kaip P-glikoproteiną turinčio baltymo substratas. Todėl vaistai, kurie sąveikauja su CYP3A4 elementu arba P-glikoproteinu, gali paveikti šio komponento absorbciją ir tolesnį pašalinimą. Sertikan derinimas su galingais CYP3A4 komponento induktoriais ar inhibitoriais yra draudžiamas. P-glikoproteinų inhibitoriai gali susilpninti vaisto komponento išsiskyrimo iš žarnyno ląstelių procesą, taip pat padidinti jo serumo indeksus.

Naudojant in vitro elementą, everolimuzas buvo konkurencinga medžiaga, kuri lėtina CYP3A4 aktyvumą su CYP2D6, kuris potencialiai padidina vaistų, kurių išskyrimas vyksta naudojant šiuos fermentus, plazmos vertes. Dėl to būtina labai atsargiai derinti vaistus su komponentų CYP3A4 ir CYP2D6 substratais, kurių vaistų indeksas yra siauras. Visi in vivo tipo sąveikos tyrimai buvo atlikti be derinio su ciklosporinu.

Ciklosporinas, lėtinantis CYP3A4 arba P-glikoproteiną.

Everolimuzo biologinis prieinamumas gerokai padidėja vartojant kartu su ciklosporinu. Tiriant 1-osios ciklosporino mikroemulsijos dalį savanoriams, ji padidino everolimuzo AUC vertes 168% (nuo 46% iki 365%), o tuo pačiu metu Cmax reikšmės - 82% (nuo 25% iki 158%), palyginti su vartojimu. Tik Sertikana. Jei koreguojama ciklosporino dozavimo procedūra, gali tekti keisti everolimuzo dozavimo vertes.

Vaisto poveikis ciklosporino farmakokinetinėms savybėms žmonėms, sergantiems persodintomis inkstomis ar širdimi, naudojant pastarosios mikroemulsiją, yra minimalus.

Rifampicinas, kuris yra elemento CYP3A4 aktyvumo induktorius.

Savanoriai, kurie anksčiau vartojo rifampiciną įvairiose partijose, toliau vartodami Sertikan dozę 1 kartus, parodė, kad everolimuzo Cl reikšmės padidėjo beveik tris kartus, o AUC sumažėjo 63% ir C max - 58%. Todėl, siekiant sujungti vaistą su rifampicinu yra draudžiama.

Žmonėms, naudojančioms medžiagas, lėtinančias HMG-CoA reduktazės aktyvumą, reikia stebėti, ar nėra rabdomiolizės ir kitų neigiamų požymių pagal rekomendacijas dėl anksčiau aprašytų vaistų.

Kitos galimos terapinės sąveikos.

Medžiagos, kurios šiek tiek slopina CYP3A4 poveikį P-glikoproteinu, gali padidinti everolimuzo (pvz., Antimikotinių preparatų - flukonazolo, makrolidinių antibiotikų - eritromicino ir be to, BPC - nikardipino su verapamiliu ir diltiazemu) kraujo rodiklius, kurie sulėtina proteazės antifaccin - antifaccin - antifaccin - priešgrybelinius vaistus su diltiazemu ir diltiazemu. ).

Elementai, skatinantys CYP3A4 aktyvumą, gali sustiprinti everolimuzo mainų procesus ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje (pvz., Jonažolę, prieštraukulinius vaistus (fenobarbitalį su karbamazepinu ir fenitoinu) ir vaistus, naudojamus ŽIV (nevirapinas su efavirenzu)).

Greipfrutų sultys ir pati savaime veikia P450 hemoproteino ir P-glikoproteino aktyvumą, todėl gydymo Certican metu reikia atsisakyti jų suvartojimo.

Vakcinacija.

Imunosupresantai gali paveikti organizmo reakciją į vakcinas, todėl, naudojant vaistus, vakcinacijos poveikis gali būti susilpnintas. Būtina atsisakyti gyvų vakcinų.

[17], [18]

Laikymo sąlygos

Sertifikatas turi būti laikomas tamsioje, sausoje vietoje, apsaugotoje nuo mažų vaikų. Temperatūros vertės - ne daugiau kaip 25 ° C.

[19]

Tinkamumo laikas

Sertifikatas gali būti taikomas per 36 mėnesių laikotarpį nuo vaisto pardavimo.

[20]

Naudoti vaikams

Informacijos apie vaistų vartojimą pediatrijoje yra per mažai, todėl šiai pacientų grupei ji paprastai nerekomenduojama. Nors informacija apie vaistų įvedimą inkstų transplantacijos metu yra ribota.

Analogai

Šio narkotiko analogai yra Arava, Mifortik, Xelianz ir Baksmun su Moofilet ir Zenapax, taip pat Panimmun, Imusporin, Remikeid ir Imufet su Neo-Leum ir Lifemun. Taip pat sąraše yra Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept su Ekvorel ir Raptiva su Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]