Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas (ALPS) yra liga, kuri remiasi Fas-medijuoto apoptozės gimimo defektais. Tai buvo apibūdinta 1995 m., Tačiau nuo 1960-ųjų liga su panašiu fenotipu buvo žinoma kaip CanaLe-Smith sindromas.

Liga pasižymi lėtiniu ne piktybiniu limfoproliferacija ir hipergamaglobulinemija, kurią galima derinti su įvairiais autoimuniniais sutrikimais.

[1], [2],

Pathogenesis

Apoptozė ar fiziologinė ląstelių mirtis yra vienas iš integruotų organizmo homeostazės palaikymo mechanizmų. Apoptozė vystosi dėl įvairių signalizavimo mechanizmų įjungimo. Ypatingą vaidmenį iš kraujodaros sistemos ir imuninės sistemos reguliavimo vaidina apoptozę tarpininkaujant aktyvavimo Fas-receptorių (CD95) jų sąveika su atitinkamu ligando (Fas-ligandų, FasL). Fas yra pavaizduotas įvairiose hematopoetinėse ląstelėse, aktyviai limfocitams būdinga didelė Fas receptoriaus ekspresija. Fasl-išreiškia daugiausia CD8 + T limfocitai.

Aktyvavimo Fas receptorius apima apie vienas po kito einančių viduląstelinių procesų serija, kurio rezultatas yra ląstelės branduolys DNR denatūraciją sutrikimas, pokyčiai ląstelės membranos, todėl jo suirimo į fragmentų skaičius be išleidimo į ekstraląstelinio terpėje lizosomų fermentų, ir be indukcijos uždegimas. Iš apoptozės signalą į branduolį perdavimas yra susijęs su daug fermentų, vadinamų kaspazių įskaitant kaspazė 8 ir kaspazė 10 skaičių.

Fas tarpininkaujant apoptozė vaidina svarbų vaidmenį ląstelių somatinės mutacijos autoreamtivnyh limfocitų, o limfocitų panaikinimo, galėtų atlikti savo vaidmenį normaliai imuninės reakcijos. Pažeidimas aprotoniniais T limfocitų veda prie aktyvuotų T ląstelių plėtimosi, taip pat vadinamųjų dvigubų-neigiamas T-limfocitų, kurios ekspresuoja T ląstelių receptorių A / B jungtis (TCRa / b), tačiau neturi CD4, arba CD8 molekulių. Defektų užprogramuotas mirtį B ląstelių kartu su padidėjusia interleukino 10 (IL-10) rezultatą hypergammaglobulinemia lygius ir padidinti išgyvenimo autoreactive B limfocitų. Klinikinių pasekmių paprastai pernelyg kaupimas limfocitų kiekis kraujyje ir limfinių organų, didinant autoimuninių reakcijų ir naviko augimo riziką.

Iki šiol buvo nustatyti keli molekuliniai defektai, dėl kurių atsiranda apoptozės sutrikimas ir ALLS vystymasis. Tai yra mutacijos genų Fas, FasL, Caspase 8 ir Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Simptomai autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

ALPS skiriasi didelį kintamumą spektrą klinikinių apraiškų ir sunkumo, o klinikinio pasireiškimo amžius taip pat gali skirtis, priklausomai nuo simptomų sunkumo. Yra atvejų, kai autoimuninių pasireiškimų debiutavo paauglystėje, kai buvo diagnozuota ALPS. Pasireiškimai Limfoproliferaciniai sindromas gimimo metu dėl padidėjusio limfmazgių visų grupių (periferinė, intratorakaliniuose, viduje) forma, padidintą blužnies dydį, o dažnai ir kepenis. Limfodo organų dydis gali svyruoti visą gyvenimą, kartais jų augimas pastebimas tarpusavyje užsikrėtusių infekcijų metu. Limfmazgiai turi įprastą nuoseklumą, kartais tankūs; neskausminga. Yra atvejų, smarkiai Išreikštos REIŠKIMOSI hiperplazinį sindromas mėgdžiodami limfoma, su periferinių limfmazgių padidėjimas, todėl deformacijos kaklo, limfmazgių hiperplazija intratorakaliniuose iki suspaudimo sindromas, ir kvėpavimo nepakankamumo. Aprašyti limfoidiniai infiltratai plaučiuose. Tačiau daugeliu atvejų hiperplazinio sindromo apraiškos nėra tokios dramatiškos ir gydytojai ir tėvai nepastebi. Splenomegalijos sunkumo laipsnis taip pat labai kinta.

Šios ligos eigos sunkumą lemia autoimuninės apraiškos, kurios gali išsivystyti bet kuriame amžiuje. Dažniausiai yra įvairių imuninių hemopatijų - neutropenija, trombocitopenija, hemolizinė anemija, kurią galima sujungti dviejų ar trijų pakopų citopenija. Gali būti viena epizodinė imuninė citopenija, tačiau dažnai jie yra lėtiniai arba pasikartojantys.

Kitose daugiau retų autoimuninių pasireiškimai gali būti vertinamas autoimuniniu hepatitu, artritas, seilių liaukų uždegimas, uždegiminės žarnų ligos, žiedinė eritema, panikulitas, uveitas, Guiltain-Barre sindromo. Be to, gali pasireikšti  įvairūs odos  bėrimai, daugiausia dilgėlinė, subfebriolis ar karščiavimas, nesusiję su infekciniu procesu.

Pacientams, sergantiems autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu, piktybinių navikų dažnis buvo didesnis, palyginti su gyventojų skaičiumi. Apibūdinami hemoblastozės, limfomų ir kietųjų navikų (kepenų ir pilvo karcinomos) atvejai.

[8]

Formos

1999 m. Buvo pasiūlyta veikianti autoimuninių limfoproliferacinių sindromų klasifikacija, pagrįsta apoptozės defekto rūšimi:

• ALP5 0 yra visas CD95 trūkumas, atsirandantis dėl homozigotinės nuLl mutacijos Fas / CD95 genuose;
• ALPS I - signalo perdavimo defektas per Fas receptorių.
  • ALPS la - Fas receptoriaus defekto pasekmė (heterozigotinė mutacija Fas geno srityje);
  • ALPS lb yra Fas ligando (FasL) trūkumas, susijęs su mutacija atitinkamame geno FASLG / CD178;
  • ALPS Ic yra naujai nustatytos homozigotinės mutacijos FA5LG / CD178 genetoje pasekmė;
• ALPS II - intracellular signalizacijos defektas (mutacija genų kaspase 10 - ALPS IIa, kaspazės genas 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekulinis defektas nėra nustatytas.

Paveldėjimo tipas

ALPS 0 tipas  - visiškas CD95 trūkumas - aprašyta tik keliuose pacientuose. Kadangi heterozigotiniai šeimos nariai neturi ALPS fenotipo, buvo pasiūlyta hipotezė apie autosominio recesyvinio paveldėjimo tipą. Tačiau nepaskelbti duomenys apie šeimos monitoringą, kuriame nustatytas ALPS 0 sergantis pacientas, nevisiškai pritaria šiam teiginiui. Mokslininkai nustatė, kad dauguma, jei ne visos, yra dominuojančios mutacijos ir kad jei jie yra homozigotiniai, tai lemia didesnį ligos fenotipą.

Naudojant  I tipo ALPS,  paveldėjimo rūšis yra dominuojanti autosominė, su neužbaigta penetracija ir kintama ekspresija. Visų pirma, naudojant ALPS1a, yra aprašyti homozigotumo ar kombinuotų heterozigotyvumo atvejai, kai abiejose alelėse nustatomos įvairios Fas geno mutacijos. Šiems atvejams pasireiškė sunkus progresuojantis progresavimo laikotarpis (vaisiaus edema, hepatosplenomegalija, anemija, trombocitopenija). Be to, buvo nustatyta koreliacija tarp klinikinės simptomatologijos sunkumo ir Fas geno mutacijos tipo; Dėl mutacijos intracellular domene, būdingas sunkesnis kursas. Iš viso pasaulyje yra aprašyta daugiau kaip 70 ALPS la pacientų. FasL mutacija pirmą kartą buvo aprašyta pacientams, kuriems pasireiškė sisteminės raudonosios vilkligės ir lėtinės limfoproliferacijos klinikiniai požymiai. Jis buvo priskirtas ALPS lb, nors fenotipas ne visiškai atitiko klasikinio autoimuninio limfoproliferacinio sindromo kriterijus (dvigubos neigiamos T ląstelės ir splenomegalija nebuvo). Pirmą kartą homozigotine A247E mutacija FasL geno (ekstraląstelinio domeno) neseniai buvo aprašyta 2006 m. Del-Rey M ir kt. Pacientui su nemirtiniu ALPS, kuris rodo svarbų FasL C0OH terminalo srities vaidmenį Fas / FasL sąveikoje. Autoriai siūlo ALPS Ic pogrupį dabartinei autoimuninio limfoproliferacinio sindromo klasifikacijai.

ALPS II tipo  yra paveldima, autosominis recesyvinis būdu, ir daugelis pacientų su šiuo ligos tipo buvo pastebėta, tipišką klinikinius ir imunologinį ALPS įskaitant nenormalus Fas-medijuotu apoptozę įgyvendinimo, kurios įgyvendinimas apima kaspazės 8 (susijusį pradžioje etapais tarpląstelinėje signalo transdukcijos tuo sąveikos lygio TCR ir BCR), ir kaspazės 10 (dalyvauja apoptozės kaskados ne visų žinomų receptorių, kad indukuoja apoptozę limfocitų).

Daugiau nei 30 pacientų buvo nustatytas klinikinių ALPS vidutinio sunkumo, kuris įtrauktas hypergammaglobulinemia ir didesnio lygio dvigubų neigiamų T ląstelių į kraują, aktyvintas limfocitai pacientų su III tipo Alpės (taip pavadintas šis sindromas) parodė normalią aktyvacijos Fas- In vitro tarpininkaujamas kelias ir nebuvo nustatyta jokių molekulinių defektų. Tikriausiai, ligos priežastis yra kitų sutrikimų, sąlygojamų apoptoziniu kelius tarpininkaujant, pavyzdžiui, Trail-R, DR3, arba DR6. Įdomi pastaba atrodo R. Qementi iš N252S mutacija dėl perforino aptikimo (PRF1) pacientams su ALPS III tipo, kuris matė reikšmingai sumažėjo NK veiklos geno. Autorė pažymi, kad didelis skirtumas tarp N252S aptikimo dažnis pacientams, sergantiems Alpės (2 25) ir jo aptikimo dažnis kontrolinėje grupėje (1 iš 330) rodo jo ryšį su ALPS plėtros Italijos gyventojų. Kita vertus, F. Rieux-Laucat pažymi, kad ši parinktis PRF1 mutacijos aptikta 18% iš jų sveiką ir 10% pacientų su Alpės (neskelbtų duomenų). Ir, be to, kartu su N252S polimorfizmo, jie rado Fas genų mutacija pacientui su Alpių ir tėvo sveikatą, kuri, pasak F.Rieux-Laucat, kalba ne patogeniškumo heterozigotinės N252S mutacijos dėl perforino geno aprašytos kelios anksčiau R. Qementi pacientui su ALPS (Fas mutacija) ir didelės ląstelės B limfoma. Taigi, šiandien klausimas dėl ALPS III tipo atsiradimo priežasčių yra atviras.

[9], [10]

Diagnostika autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

Vienas iš limfoproliferacinio sindromo požymių gali būti absoliuti periferinio kraujo ir kaulų čiulpų limfocitozė. Limfocitų kiekis padidėja dėl B ir T limfocitų, kai kuriais atvejais - tik vienos iš subpopuliacijų sąskaita,

Charakteristika yra dvigubai neigiamų limfocitų periferinio kraujo su fenotype CD3 + CD4-CD8-TCRa / b padidėjimas. Tokios pačios ląstelės randamos kaulų čiulpuose, limfmazgiuose, limfocitų infiltratuose organuose.

Sumažintas išraiška CD95 (Fas-receptoriaus) limfocitų, yra ne diagnostikos autoimuninės limfoproliferacinės sindromo, kaip jo lygis gali likti normalus tam tikru defektų Fas mutacija tarpląstelinė domeno, ir taip pat ALPS II ir III tipo.

Tipiškas autoimuninių limfoproliferacinių sindromų požymis yra hiperimunoglobulinemija dėl padidėjusio visų ir atskirų imunoglobulinų klasių. Padidinimo laipsnis gali būti skirtingas.

Yra atskirų autoimuninių limfoproliferacinių sindromų atvejų su hipoimmunoglobulinemija, kurios pobūdis nebuvo išsiaiškintas. Pacientams, sergantiems ALPS IIb, imunodeficitas labiau būdingas, nors jis taip pat aprašytas ALPS 1a tipo.

Pacientams gali būti nustatytos įvairios autoantikūnai: antikūnai prieš kraują, ANP, antikūnai prieš natūralią DNR, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antikūnai prieš VIII faktoriaus koaguliaciją.

Pranešė apie padidėjusį trigliceridų kiekį serume pacientams, sergantiems autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu; Antrinė hipertrigliceridemijos prigimtis tikimasi dėl padidėjusios citokinų, turinčių įtakos lipidų metabolizmui, ypač naviko nekrozės faktoriui (TNF), gamybai. Daugumai pacientų, sergančių autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu, pastebimas TNF koncentracijos didėjimas. Kai kuriems pacientams hipertrigliceridemijos lygis koreliuoja su ligos eiga, padidėja paūmėjimais.

Diferencinės diagnostikos su piktybiniais limfoma poreikis lemia atvirą limfmazgio biopsiją. Morfologinės ir Imunohistocheminių limfinio mazgo rodo hiperplazijos paracortical sritis ir, kai kuriais atvejais, folikulai, infiltracija T ir B limfocitų, Immunoblast, plazmos ląstelių. Kai kuriais atvejais rasti himtiocitai. Paprastai limfmazgio struktūra yra išsaugota, kai kuriais atvejais gali būti šiek tiek ištrinta dėl ryškių mišrių ląstelių infiltracijos.

Pacientams, kuriems buvo atlikta liekninės imuninės hemopatijos splenektomija, nustatyta mišraus limfoidinio infiltracijos, įskaitant dvigubos neigiamos populiacijos ląsteles.

Specifinis diagnozavimo būdas, autoimuninė limfoproliferacinių sindromas yra apoptozės periferinės vienabranduolių (PMN) in vitro pacientui ant indukcijos su monokloninių antikūnų ir Fas-receptoriaus tyrimas. Su ALPS, apoptozių ląstelių skaičius nepadidėja, kai PMN inkubuojamas su anti-FasR antikūnais.

Molekulinės diagnostikos metodus, skirtus nustatyti genų mutacijų Fas, kaspazės 8 ir kaspazės 10. įprastų apoptozę PMN rezultatų atveju ir fenotipo modelis buvimo parodyta Alpės tyrimo genų FasL

[11], [12]

Diferencialinė diagnostika

Diferencialinė autoimuninių limfoproliferacinių sindromų diagnozė yra atliekama su šiomis ligomis:

• Infekcinės ligos (virusinės infekcijos, tuberkuliozė, leishmaniozė ir kt.)
• Piktybiniai limfomos.
• Hemofagocitinis limfichistocitozė.
• Kaupimosi ligos (Gošė liga).
• Sarkoidoze.
• Limfadenopatija su sisteminiu jungiamojo audinio užkariavimu.
• Kiti imunodeficito būklės (bendrasis kintamasis imunodeficitas, Wiskott-Aldrich sindromas).

Gydymas autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

Su izoliuotu limfoproliferaciniu sindromu gydymas paprastai nereikalingas, išskyrus sunkios hiperplazijos atvejus su vidurių suspaudimo sindromu, limfinių infiltratų vystymąsi organuose. Tuo pačiu metu vartojamas imunosupresinis gydymas (gliukokortikoidai, ciklosporinas A, ciklofosfamidas),

Gydymas autoimuninių komplikacijų išleisti bendrųjų principų atitinkamoms ligoms gydyti - kai jis vartojamas Kraujo sutrikimai (metil) prednizolono po 1-2 mg / kg dozę, arba impulso terapijos režimu su nuosekliai siekiama pereiti prie techninės priežiūros dozėmis; kai yra nepakankamas arba nestabili efektu kortikosteroidais kartu su kitais imunosupresantų, tokių kaip mikofenolato mofetilo, ciklosporino A, azatioprinas, monokloninio antikūno anti-CD20 (rituksimabo). Gydymas aukštos dozę į veną imunoglobulino (IVIG) paprastai duoda nestabilus ar neatitinka reikalavimų poveikį. Atsižvelgiant į polinkį į lėtinį ar pasikartojančią eigą, reikalingas ilgalaikis gydymas palaikomosiomis dozėmis, kuris yra pasirinktas atskirai. Nepakankamas gydymo vaistais poveikis, didelių vaistų dozių poreikis, splenektomija gali pasirodyti veiksminga.

Sunkiais atvejais, ar spėjama progresavimo parodytą transplantacijos kraujodaros kamieninių ląstelių, bet transplantacijos patirties pacientams, sergantiems autoimunine limfoproliferacinės sindromo yra ribotas visame pasaulyje.

Prognozė

Prognozė priklauso nuo ligos eigos, kuris dažniausiai priklauso nuo autoimuninių pasireiškimų sunkumo, sunkumo. Esant sunkioms, atsparioms gydymui, hemopatijos tikimybė yra nepalanki.

Su amžiumi limfoproliferacinis sindromas gali mažėti, tačiau tai neatmeta sunkių autoimuninių komplikacijų pasireiškimo pavojaus. Bet kokiu atveju tinkama prognozė padeda sukurti optimalų gydymo metodą kiekvienam pacientui.

[13],