Įgimta neutropenija

Neutropenija apibrėžiama kaip periferinio kraujo cirkuliuojančių neutrofilų skaičiaus sumažėjimas mažesnis kaip 1500 / μL (vaikams nuo 2 savaičių iki 1 metų, žemutinė norma yra 1000 / pc). Neutrofilų sumažėjimas mažesnis nei 1000 / μL laikomas lengvu neutropenijos laipsniu, 500-1000 / mL - vidutiniškai, mažiau nei 500 - didelis neutropenijos laipsnis (agranulocitozė).

Paskirstykite įgytą ir įgytą neutropeniją.

Pagrindinės formos įgimto neutropenijos yra du retas liga, susijusi su pirmine defekto neutrofilų gamybos - sunkia įgimta neutropenija (sunki įgimta, neutropenijos - SCN) ir ciklinio neutropenijos (ciklinė neutropenija - KN). Paskutinio dešimtmečio molekulinių genetinių tyrimų rezultatai rodo, kad abiejų ligų pagrindas yra bendras genetinis defektas.

Sunki įgimta neutropenija

Pathogenesis

Sunki įgimta neutropenija yra genetiškai nevienodi sindromas, turintis autosominio dominuojančio paveldėjimo modelį. Tuo pačiu dažnumu serga jų poloi atstovai. Labiausiai paplitęs genetinis defektas pacientams, sergantiems SCN, yra ELA2 geno mutacija (lokalizuota 19 chromosomos p13.3), koduojanti ELA-2 neutrofilų elastą. Tokio paties geno mutacijos nustatomos cikline neutropenija. Kai SCN mutacijos pasitaiko visame BLA2 geno ilgyje. ELA2 geno molekulinės patikros rezultatas pacientams buvo aptikta apie 30 skirtingų mutacijų. Neutrofilinė elastase, susijusi su kserino proteazėmis, yra pagrindinėse neutrofilų granulėse ir yra sintetinama promielocitų stadijoje. Tikslus šio fermento vaidmuo lieka neaiškus, tačiau daroma prielaida, kad promielocitai su mutantine neutrofilų elastase pasireiškia pagreitintu apoptoze kaulų čiulpuose.

Be to, retais SCN atvejais nustatomos mutacijos GFII (neutrofilų elastozės aktyvacijos faktorius) ir 6-CSFR, koduojančios G-CSF receptorių. Kostmano sindromas (Kostmano sindromas)

Costmano sindromas yra SCN tipas, turintis autosomalinį recesyvinį paveldėjimo tipą.

1956 R. Kostmann vienas iš pirmųjų aprašytų atveju įgimta agranulocitozė turime šešis vaikus nuo glaudžiai santuokos, Švedijos šeimos su stebimi autosominiu recesyvinis paveldėjimo liga. Visiems pacientams neutropenija buvo susijusi su mielopozezės bloku promielocitų fazėje. 1975 m. Švedijoje buvo paskelbta dar 10 atvejų. Iki šiol žinoma tik vienintelė išlikusi "Costmano šeimos" atstovė, kurioje po 1975 m. Gimė dar penkeri vaikai.

X-susijusi neutropenija (XLN)

Literatūros metu buvo apibūdinta keletas X sujungtos neutropenijos atvejų. Dviejuose iš šių pacientų WASKOT-Aldricho sindromu sergantiems pacientams buvo nustatyta WASP geno mutacija. Įdomu tai, kad nepaisant to paties geno mutacijų, XLN sergantiems pacientams trombocitopenija ir kiti Wiskott-Aldrich sindromo požymiai nėra. Manoma, kad XLIM kompozicija sukelia nuolatinį WASP baltymo aktyvavimą. Tačiau neutropenijos patogenezė nėra žinoma.

Su X susijusi neutropenija simptomai

Pirmieji sunkios įgytos neutropenijos požymiai atsiranda pirmaisiais gyvenimo mėnesiais. Į naujagimių laikotarpiu gali pasireikšti epizodus nemotyvuotą karščiavimas, vietos kišenėse bakterinių infekcijų odos, poodinio audinio, ilgai gyja bambos žaizda, festering omphalitis. Yra limfadenitas, hepato-splenomegalija. Tipiškas ligos pasireiškimas yra pasikartojantis sunkus opinio stomatito, gingivitas. Pacientai kenčia nuo žarnos opinio uždegimo, sunkių kvėpavimo takų infekcijų, pakartotinės pneumonijos, plaučių abscesų, šlapimo takų infekcijų, virškinimo trakto. Be tinkamos terapijos atsiranda sunkių septinių procesų, septicemija, kepenų abscesai, peritonitas. Tarp tipiškų patogenų yra įvairios Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia padermės. Be infekcinių apraiškų, augimo sulėtėjimas ir fizinis vystymasis yra įmanomi.

Kraujo tyrimuose nuo pirmųjų gyvenimo mėnesių yra gilios neutronopijos, daugeliu atvejų neutrofilų kiekis neviršija 200 / ml, net ir sunkios infekcijos atveju. Paprastai yra monocitozė, trombocitų skaičiaus padidėjimas, lengva anemija. Bendras leukocitų skaičius dažnai yra normalus dėl monocitozės. Bibromograme yra hipergamaglobulinemija, komplemento lygis dažniausiai yra normalus. Antineutrofiliniai antikūnai nėra aptiktas. Nagrinėjant fagocitinės neutrofilų funkciją, superoksido metabolizmo parametrai yra artimi normaliam, nepažeidžiamas absorbcinis ir virškinimo gebėjimas. Skirtingai nuo sveikų donorų, pacientų neutrofilai ekspresuoja CD64 + (FcγR1 receptorius), CD16 + FcyIII receptoriaus ekspresija sumažėja. Reakcija į IL-8 taip pat sumažėja.

Tiriant kaulų čiulpą mieloidinės hiperplazijos fone, nustatomas padidėjęs mieloblastų skaičius, nustatomas promielocitų išsiskyrimo protrūkis, dažnai atsiranda eozinofilija. Citogenetikos tyrimas atskleidžia įprastą kaulų čiulpų ląstelių kariotiją.

Visiems SCN sergantiems pacientams yra didelė rizika susirgti mielodisplaziniu sindromu ir ūmine mieloblastine leukemija, tačiau šių komplikacijų santykis su G-KSF gydymu išlieka neaiškus. Atsižvelgiant į Prancūzijos registrą, kuriame yra daugiau kaip 350 pacientų su įgimta sunkia neutropenija, perorientavimo į ūminę mielogeninę leukemiją lygis yra maždaug 2% per metus. Šioje pacientų grupėje ligos piktybinė transformacija nebuvo susijusi su amžiumi, lytimi, gydymo trukme, G-CSF doze.

Šie duomenys rodo, kad reikia nuolat stebėti pacientus, įskaitant reguliarų klinikinį tyrimą, laboratorinių rodiklių stebėjimą, mielogramas bent kartą per metus.

X sujungtos neutropenijos gydymas

Rezultatai iš klinikinių tyrimų, taikant kortikosteroidų, androgenų narkotikų ličio, į veną imunoglobulinų preparatai parodė jiems neveiksmingas granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF) yra taikomas nuo vėlyvųjų 80-os, ir žymiai pagerina ligos eigą daugumai pacientų. Pradinis paros dozė yra paprastai 3-5 mg / kg tuomet parenkamos veiksminga dozė ir vartojimo dažnis. Kai kuriais atvejais būtina dozė didelė padidėjo ir pasiekė 100 g / kg per dieną ar daugiau. Ilgalaikio stebėjimo ligonių gydomiems G-KSF, rodo, kad jie nėra stebimi mažėjimas gydymo veiksmingumą, susijusios su antikūnų ir kaulų čiulpų išeikvojimo formavimas. Tarp šalutinis poveikis dažniausiai gripą panašus sindromas, apie 5% pacientų, trombocitopenijos lengvas ar vidutinio sunkumo. Tačiau kai kuriais atvejais G-CSF terapija yra neveiksminga. Tokie atvejai yra indikacijos kaulų čiulpų transplantacijos, periferinio kraujo kamieninių ląstelių.

Svarbi pacientų gydymo sudedamoji dalis yra tinkamas gydymas antibiotikais, be kitų dalykų skiriant jį profilaktiškai.

Prognozė

Ligos eiga yra sunki, be tinkamos terapijos dauguma pacientų miršta jaunesniame amžiuje, mirtingumas siekia 70%.

Cikliška neutropenija

Cikliška neutropenija taip pat nurodo retas ligas ir pasižymi reikšmingu (mažesniu nei 200 / mL) periferinio kraujo neutrofilų skaičiaus sumažėjimu, pasireiškiančiu maždaug 3 savaites. Gyventojų dažnis yra maždaug 1-2 atvejai 1 milijonui. Abiejų lyčių atstovai serga tokiu pat dažnumu.

Ciklinės neutropenijos patologija

Liga pasireiškia atsitiktinai arba yra autosominis dominuojantis paveldėjimo modelis. Tai, kaip minėta, grindžiama ELA2 geno mutacija. Atsitiktiniais ciklinės neutropenijos atvejais mutacijos paprastai būna lokalizuotos 4 geno intronuose. Šių ligų bendras bruožas yra pagreitintas neutrofilų pirmtakų apoptozė, labiau išreikšta SCN.

Daugelis šių ligų patofiziologijos aspektų lieka neaiškūs, be to, tiksliai neapibūdinamas neutrofeninis ciklas. Galima daryti prielaidą, kad ciklizmas gali būti pastebėtas vidutinio apoptozės pagreitinimo atvejais, kai nėra didelių skaičių prekursorių, kaip pastebi SCN. Taigi, skirtingas ligų fenotipas gali priklausyti nuo specifinių mutacijų, kurios sukelia mieloidinių progenorių apoptozę.

Tai nėra visiškai aišku, kodėl AML pasikeičia tik su sunkia įgimta neutropenija. Galbūt, reaguojant į didelį SCN pacientų kaulų čiulpų mielocitų praradimą, atsiranda intensyvesnė kamieninių ląstelių, labiau jautrių leukeminei transformacijai, išmetimas.

Ciklinės neutropenijos simptomai

Palyginus su sunkia įgimta neutropenija, cikliškai neutropenija yra palankesnė. Pirmieji ligos požymiai pasirodo pirmaisiais gyvenimo metais. Klinikinė įvairovė būdinga pasikartojančiai su tam tikra skirtingos lokalizacijos bakterinių infekcijų dažnumu. Periodiškumas yra nuo 14 iki 36 dienų, 70% pacientų - 21 diena. Neutropenijos epizodai paprastai trunka nuo 3 iki 10 dienų, po to neutrofilų skaičius grįžta į normalias ar subnormalus parametrus. Neutropenijos metu padidėja monocitų skaičius. Pacientams, sergantiems karščiavimu, yra infekcinių ir uždegiminių odos pažeidimų, giliųjų ląstelių audinio, limfadenito, paraprocitito. Sunkūs opiniai periodonto uždegimai atsiranda, aftozinis stomatitas, glositas ir gingivitas. Taip pat dalyvauja įvairūs kvėpavimo takų skyriai, atsinaujina ausys. Tarp svarbių etiologinėms viso rasta: koloretalių flora patogenų oportunistinių infekcijų, grybelių, didžiausia grėsmė gyvybei yra anaerobinis bakteriemija sukelia Clostridium spp, yra destrukcinio enterokolitas, peritonitas priežastis ..

Cikliosios neutropenijos gydymas

Dauguma ciklinės neutropenijos atvejų reaguoja į G-CSF terapiją, skiriant 2-3 mg / kg dozę kasdien arba kas antrą dieną (kai kuriems pacientams du kartus per savaitę). G-CSF vartojimas neturi įtakos ligos cikliškumui, tačiau gali sumažinti neutralizuojančių epizodų trukmę ir neutropenijos sunkumą.

Skirtingai nuo pacientų, kuriems buvo sunki įgimta neutropenija, nebuvo nustatyta ligos transformacija į AML.

Be aprašytų įgytos sunkios neutropenijos formų, yra daug įgimtų sindromų, viena iš jų yra neutropenija.

Individualūs įgimtas sindromas kartu su neutropenija

Sindromas	Paveldėjimo tipas	Genas	Klinikinis vaizdas
Giler IgM sindromas (HIGM1)	HS	Gr39	Kombinuotas imunodeficitas, nevienodo sunkumo neutropenija (ciklinės formos yra oocistai)
Retikulinis dvynogenezė		Nežinoma	Kombinuotas imunodeficitas, neutropenija, anemija
WHIM sindromas	AR	CXCR4	Hipogamaglobulinemija, neutropenija, karpos, pakartotinės bakterinės infekcijos
Chhediak-Higashi sindromas (Chiidiak-Higashi)	AR	ŠVIESOS	Neutropenija, albinisma, milžiniškos citoplazminės granulės, limfichistocitinė infiltracija, trombocitopagija, nenormalios NK ląstelių funkcijos
Sindromas Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropija, aplazinė anemija, skeleto anomalijos, augimo sulėtėjimas, kasos nepakankamumas
Barto (Barlh) sindromas	HS	TAZ	Neutropenija, dažnai ciklinė, kardiomiopatija, amnociduria
Cohen sindromas dysmorphic	AR	COH1	Neutropenija. Protinis atsilikimas

[1], [2], [3], [4]