Kombinuotų T ir B ląstelių imunodeficito simptomai

Žmonėms sunkus kombinuotas imuninės sistemos trūkumas buvo pirmą kartą aprašytas 1950 m. Šveicarijoje keliems kūdikiams, kuriems buvo limfopenija, miršta nuo infekcijų pirmaisiais gyvenimo metais. Štai kodėl daugelį metų literatūroje buvo išraiška "Šveicarijos tipas TKIN". Vėlesniais metais buvo nustatyta, kad sunkus kombinuotas imunodeficitas apima sindromų su kitu genetinės prigimties ir įvairių rūšių paveldėjimo pliuralizmą (X apimta 46% atvejų ir autosominiu recesyvinis 54%). Bendras dažnis SCID yra 1:50 000 naujagimių. Šiuo metu žinoma genetinė prigimtis apie 15 formų SCID, kad, remiantis skirtumus imunologinį fenotipo gali būti suskirstyti į 5 grupes: T-B + NK + TB- NK +, T-B + NK-T + B + NK-ir T -B-NK-.

Pagrindiniai klinikiniai sunkiojo kombinuotojo imunodeficito klinikiniai požymiai praktiškai nepriklauso nuo genetinio defekto. Pacientams, sergantiems SCID būdinga anksti, per pirmąsias savaites ir mėnesius gyvenimo, klinikinių pasireiškimų į į hipoplazijos limfoidinio audinio, užsitęsęs viduriavimas, malabsorbcija, infekcijos, odos ir gleivinių, laipsniško naikinimo kvėpavimo takų forma ligos pradžia. Infekcinės medžiagos yra bakterijos, virusai, grybai, oportunistiniai mikroorganizmai (visų pirma Pneumocyctis carini). Citomegalovirusinė infekcija įvyksta intersticinių plaučių uždegimo, hepatitas, enterovirusų ir adenovirusų sukelti Meningoencephalitis forma. Labai didelė dalis yra gleivinės ir odos kandidozė, onichomikozė. Būdinga regioninės ir (arba) apibendrintos BCG infekcijos plėtra po vakcinacijos. Atsižvelgiant į sunkias infekcijas, fizinis ir variklio vystymasis vėluoja. Reikėtų prisiminti, kad net sunkus kombinuotas imunodeficitas buvimo kūdikiams ne iš karto sukurti visų minėtų simptomų, ir per 2-3 mėnesius jie gali augti ir vystytis beveik normaliai, ypač, kai skiepai nebuvo padaryta. Transplacentinis perdavimas motinos limfocitų reakcija gali sukelti simptomus, "transplantato prieš šeimininką" ligos (transplantanto prieš šeimininką "), šiuo atveju vadinamas motinos-vaisiaus transplantanto prieš šeimininką". Tai iš esmės pasireiškia kaip odos eriteminis ar papulinis bėrimas ir kepenų pažeidimas.

Laboratorinių tyrimų metu daugeliu atvejų buvo pažymėta limfopenija, hipogamaglobulinemija ir limfocitų proliferacinio aktyvumo sumažėjimas. Limfocitų artimas normaliam skaičiui gali būti transplacentinis limfocitų perdavimo iš motinos rezultatas. Kaip minėta aukščiau, T limfocitai yra reikšmingai sumažėję visose formose, kai yra sunkus kombinuotas imunodeficito, tačiau B limfocitų ir NK ląstelių skaičius ir funkcija priklauso nuo genetinio defekto, kuriuo grindžiamas SCID. Retais atvejais pastebima įprasta imunoglobulinų koncentracija, tačiau jų nepakankamas specifiškumas lemia visišką humorinio ryšio neveiksmingumą. Toliau aptarsime keletą sunkių kombinuotų imunodeficito formų patogenezės požymių.

Molekulinės genetinės savybės, susijusios su įvairių formų sunkiu kompleksiniu imunodeficitu

T-B- NK-TKIN

• Retikulinės disgenezė

Retikulinė disgenezė yra retas sunkus kombinuotas imuninės sistemos nepakankamumas, būdingas sutrikus limfų ir mieloidinių protėvių brendimui ankstyvose kaulų čiulpų vystymosi stadijose. Manoma, kad autosomalinis recesinis paveldimasis, tačiau dėl ligos retenybės tai nėra įrodyta. Molekulinės genetinės ligos pagrindas nėra žinomas. Ligai būdinga sunki limfopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, sunkios infekcijos, dėl kurių anksčiau mirė pacientai.

T-B + NK- SCID

• X susilpnėjęs sunkus kombinuotas imunodeficitas

X-linked TKIN arba g-deficitas yra dažniausia forma (daugiau kaip 50% visų sunkių kombinuotų imunodeficito formų). Jis vystosi dėl 2, 4, 7, 9, 15 interleukino receptorių grandinės (CD132) paplitusio geno mutacijos. Dėl grandinės mutacijos atsiranda receptorių blokados, dėl kurių tikslinės ląstelės negali reaguoti į atitinkamų interleukinų poveikį. Šiems pacientams atsirandantys imunologiniai sutrikimai būdingi T ląstelių ir NK ląstelių nebuvimu bei B ląstelių skaičiaus padidėjimu. Kadangi trūksta T ląstelių reguliavimo, B ląstelių imunoglobulinų gamyba smarkiai sumažėja.

• Jak3 trūkumas

Janus-Jak3 šeimos tirozino kinazė turi perduoti aktyvacijos signalą iš viso IL2, 4, 7, 9, 15 ragenos į ląstelės branduolį. Jak3 trūkumas sukelia tuos pačius gilius T- ir NK-ląstelių diferencijavimo pažeidimus kaip bendrojo cohosh trūkumą. Pacientų, sergančių Jak3 nepakankamumu, imunologiniai anomalijos ir klinikinės apraiškos yra panašios į X-susietą SCID.

• Trūkumas CD45

Transmembraninė baltymo tirozine kinazė CD45, specifinė hematopoetinėms ląstelėms, reikalinga signalui perduoti iš antigeninių T ir B ląstelių receptorių. CD45 geno mutacijos lemia SCID vystymąsi, būdingą staigus T ląstelių skaičiaus sumažėjimas, normalus B ląstelių kiekis ir laipsniškas serumo imunoglobulino koncentracijos sumažėjimas. NK limfocitų skaičius yra sumažintas, bet ne iki galo.

T-B- NK + TKIN

• Bendras trūkumas RAG1 / RAG2

Baltymų produktai rekombinacijos jų panaudojimo genai - rekombinacijos aktyvuojant genai (RAG1 ir RAG2) inicijuoti formavimo imunoglobulinų ir T-ląstelių receptorių, būtinos diferencijuotos B ir T ląstelių. Taigi, RAG genų mutacijos sukelia sunkų kombinuotą imunodeficito susidarymą. Su šia imunodeficito forma nėra T ir B ląstelių, o NK ląstelių skaičius yra normalus. Labai sumažėja serumo imunoglobulinų kiekis.

• Radiologinis jautrumas TKIN (artemizės trūkumas)

1998 m godu buvo nustatyti pacientams su T-B-NK + sunkus kombinuotas imuninės sistemos deficitas, neturinčiam mutacija genas RAG1 / RAG, kuriam būdingas didelio jautrumo jonizuojančia spinduliuote, ir turintys sutrikimai grąžinti dvigrandę DNR pertraukas (dvigubos DNR vijos pertrauka remonto), T ir B limfocitai atpažįsta antigenus, naudojant T ląstelių receptorių molekules (TCR) ir imunoglobulinus. Šie antigenų specifiniai receptorių regionai susideda iš trijų segmentų: V- (kintamasis), D (veislė) ir J (kaupimasis). TCGR ir imunoglobulinų specifinių antigenų regionų polimorfizmas užtikrinamas somatinių reanimacijos ir V (D) J rekombinacijos procesu. Imunoglobulino ir TCR RAG genų rekombinacijos procese baltymai sukelia dvigubos grandies DNR pertraukas. Dėl spinduliuotės sukelto ir savaiminio DNR pertraukų atstatymo reikia dalyvauti daugybėje baltymų kinazių ir naujai nustatyto veiksnio, vadinamo Artemidės. Būtina sustabdyti ląstelių ciklą DNR pažeidimo atveju.

Mutacijos "Artemis genas veda į plėtrą autosominiu recesyvinis sunkus kombinuotas imunodeficitas su padidintu Radioczulość, būdingas T ir B limfocitų ir chromosomų nestabilumo nėra. Klinikinių apraiškų skiriamasis požymis, be tų, kurios būdingos sceksui SCID, yra burnos gleivinės ir kitų lokalizacijų nome panašūs pažeidimai.

T-B + NK + TKIH

• IL-7R trūkumas

T- ir B-ląstelių progenoriai ekspresuoja funkcinį IL7R, susidedantį iš grandinės ir bendrosios grandinės. Šio receptoriaus ekspresija yra svarbi T limfocitų subrendimui, bet nėra svarbi B limfocitų išsivystymui. Alfa-IL-7R geno mutacijos lemia SCID vystymąsi, TB-NK + fenotipą ir žymiai sumažėjusią koncentraciją serume; imunoglobulinai.

T + B + NK- TKIN

2001 m. Pirmą kartą Gilmour KC ir kt. Apibūdino pacientą, kurio absoliutus skaičius yra T limfocitai, normalus skaičius B ląstelių ir visiškas NK ląstelių nebuvimas. Nors genų, bendrų grandinei ar JAK3, jokių mutacijų nebuvo nustatyta, funkciniai tyrimai parodė, kad JAK3 fosforilinimas nutraukiamas per IL2R kompleksą. Vėliau atlikta citometrinė analizė parodė reikšmingą IL15 receptoriaus (IL15Rbeta) beta grandinės ekspresijos sumažėjimą. Tačiau IL15Rbeta geno mutacijos negalėjo būti aptiktos, o tai rodo, kad transkripcijos defektai buvo susiję su IL15Rbeta grandinės ekspresijos nebuvimu.

• Purio mainų fermentų trūkumas

Trūkumas dviejų fermentų, kurie katalizuoja purino metabolizmo - adenozindeaminazės (ADA) ir purinnukleozidfosfarilazy (PNP), yra susijęs su bendra imuninės sistemos deficitas plėtrai. Dėl to, kad šių fermentų toksiškų produktų nesant kaupti ląstelių - deeoksiadenozin ir deoksiguanozino, iš dalies fosforilinto limfoidinių ląstelių, transformuotos į atitinkamus dezoksinukleozidtrifosfatais. Šių produktų toksiškumas yra ypač svarbu greitai besidalijančias ir jas sudaro DNR sintezė, indukcija apoptozės slopinimas, ir kiti spręsti metilinimą. Tiek iš šių sąlygų yra heterogeninės klinikinių apraiškų priklausomai nuo genų mutacijos dėl viso kaip rezultatas vietą kenčia nuo atitinkamo fermento funkciją.

• Adenozino deaminazės (ADA) trūkumas

Adenozino deaminazės trūkumas yra viena iš pirmųjų nustatytų formų SCID. Genų adenozino deaminazė yra 20 x 110 ml. Yra daugiau nei 50 variantų ADA geno mutacijų. Yra ryšys tarp genetiškai nustatytos adenozino deaminazės ir metabolinio bei klinikinio fenotipo liekamojo aktyvumo. ADA išreiškiamas įvairiuose audiniuose, ypač jo raiška nesubrendusiuose timocituose ir limfocituose, nes ląstelės brandžios, ADA ekspresija mažėja. Su adenozino deaminazės trūkumu ląstelėse kaupiasi deoksidazonino trifosfatas ir S-adenozilio homocisteinas. Šie metabolitai slopina TT ir B limfocitų proliferaciją.

Daugumai pacientų, sergančių adenozino deaminazės nepakankamumu, visi SCID požymiai atsiranda ankstyvame amžiuje. Paprastai tai yra pacientas, turintis mažiausią limfocitų skaičių ir ankstyviausias ir sunkiausias jo pasireiškimas. Šie pacientai neturi gimdymo limfocitų. Be imunologinių priežasčių purino metabolizmas gali sukelti skeleto sutrikimų. Taigi, atlikus rentgenografinį tyrimą, išplėstos kaulo ir šoninės sąnarių (kaip rachituose), skilvelių galų išsiplėtimas, atskleidžiama dubens displazija. Pacientai taip pat apibūdino tokius neurologinius pokyčius: nistagmą, sensorinį kurtumą, spazminius sutrikimus, sutrikusio psichomotorinio vystymosi (nepriklausomai nuo infekcijų). Dažnas adenozino deaminazės trūkumo požymis yra transaminazių padidėjimas, kas tikriausiai rodo toksinio hepatito buvimą.

Pastaraisiais metais variantai buvo apibūdinti su ADA trūkumo "vėluoju" atsiradimu ir aptikti net sveiki asmenys, kurių dalinis fermento trūkumas yra.

Pacientų, sergančių sunkiu ADA trūkumu, gydymas yra praktiškai toks pat, kaip ir kitose pacientų grupėse. Tačiau eksperimentinis metodas yra pakaitinis intramuskulinis gydymas PEG-ADA fermentu, kurio dozė yra 15-30 mg / kg per savaitę. Defektų koregavimui reikia ilgo ir nuolatinio gydymo. T limfocitų skaičius ir funkcija paprastai gerėja iki 6-12 savaičių gydymo, tačiau net po ilgo gydymo (10 metų) dauguma pacientų išlaiko limfopeniją ir mitogeninį atsaką.

• Purino-nukleozondo fosforilazės trūkumas (PNP)

PNP genas yra 14ql3. Priešingai nei ADA, purio nukleozinfosforilazės aktyvumas didėja su T limfocitų brendimu. Kai PNP trūkumas ląstelėse kaupiasi deoksiguanozino trifosfatas, kuris slopina T limfocitų proliferaciją.

Kaip adenozindeaminazės trūkumas, kad pacientams, sergantiems trūkumas purino-nukleozndfosforilazy klinikinių apraiškų SCID dauguma kurti kūdikystėje, nors tam tikrais atvejais aprašyta vėliau pradėti. Kartu su PNP trūkumu sindromai yra uricemija ir uricurija. Dažnai pacientams, sergantiems trūkumas purino-nukleozndfosforilazy pastebėta autoimuninių (hemolitinės anemijos, trombocitopeniją, neytroleniya, sisteminės raudonosios vilkligės) ir neurologinių (plegia, parezės, ataksija, tremoras, protinio atsilikimo) simptomus. Pacientai, kuriems yra padidėjusi vėžio tendencija. Laboratoriniame tyrime pastebimas staigus T limfocitų sumažėjimas ir, paprastai, normalus B limfocitų skaičius. B limfocitų reguliavimo pasireiškimas yra imunoglobulinų lygio padidėjimas, gemopatija, autoantikūnų buvimas.

• MHC II trūkumas

Sindromas "plikas limfocitų" yra įgimtas imunodeficitas, kurti dėl paviršinių išraiška II klasės molekulės pagrindinis histosuderinamumo sudėtingų ląstelių (MHC II) trūkumo. Šiame liga, kurią sukelia defektų, genų, kurie kontroliuoja MHC II, ne išraiška įvyksta jos molekulių, reikalingų diferenciacijos ir aktyvavimo CD4 + ląstelių, sutrinka atrankos T-ląstelių čiobrialiaukės, ir atsiranda sunkių imuninės sistemos nepakankamumas. Pažeisti genai koduoja keturis labai specifinius transkripcijos faktorius (RFXANK, RFX5, RFXAP ir SITA), reguliuojančius MHC II išraišką. Pirmieji trys yra RFX (reguliavimo faktoriaus X), trimerio, DNR surišančio komplekso, reguliuojančio visus MHC II promotorius, subvienetai. CIITA (II klasės trans aktyvatorius) yra nesusijęs DNR koaktyvatorius, kuris kontroliuoja MHC II ekspresiją.

Liga pasižymi tipiškais SCID klinikiniais požymiais, tačiau tai vyksta lengviau. Taigi, 9 nesusilpnėjusių šios ligos pacientų grupėje vidutinė gyvenimo trukmė buvo 7 metai.

Laboratoriniame tyrime buvo reikšmingai sumažėjęs CD4 + limfocitų kiekis, o normalus normalaus CD8 + limfocitų skaičius. Kai kuriuose pacientuose nėra ne tik MHC II molekulių, bet ir MHC I. Iš esmės yra ryškus T ląstelių atsako nepakankamumas, taip pat smarkiai sumažėja imunoglobulinų gamyba.

• TAP trūkumas

TAP (Transporter Associated Protein) reikalingas antigeninių peptidų transportavimui į endolasatominę retikulą ir jų pritvirtinimą prie MHC I klasės molekulių. Aptikta TAP (TAP1 ir TAP2) 1 ir 2 subvienetų defektų. Tipiniai laboratoriniai apraiškos pacientams, sergantiems trūkumas TAP yra: išraiškos MHC I klasės, netoli normalių lygių imunoglobulinų trūkumas (kai kurie pacientai turėjo selektyvus IgM trūkumas), antikūnų atsakas į polisacharidines antigenų stoka. Skirtingi pacientai turėjo normalų arba laipsniškai mažėjantį CD8 T limfocitų skaičių, likę limfocitų potipiai paprastai būdavo normalūs. Naudojant šią CIN formą, yra didelis jautrumas gleivinės kvėpavimo takų bakterinėms infekcijoms, būdingos granulomatinės odos pažeidimai. Virusinės infekcijos ir infekcijos, kurias sukelia intracellular patogenai, yra reti. Individualūs pacientai apibūdino asimptominį kursą ir vėlyvą imunodeficito klinikinių simptomų atsiradimą.

• CD25 trūkumas

Mutacijos į alfa grandinės IL-2 receptoriaus (IL2Rct) {CD25) geno pradėta į CIN plėtros su sumažėjimo skaičių ir proliferacijos periferinių T-ląstelių ir normalios B-ląstelių vystymosi pažeidimo. Iš timocitų diferenciacija yra neskaldyti, bet nepaisant normalų reiškinį iš CD2, CD3, CD4 ir CD8, CD25, žievės timocitų ne išreikšti CD1. Pacientai turi padidėjusį jautrumą virusinėms infekcijoms (CMV ir kt.) Ir nuo mažens kenčia pasikartojančiomis bakterinėmis ir grybelinėms infekcijoms, lėtinis viduriavimas, pacientai taip pat rodo, limfoproliferacijos, panaši į tą, Alpėse. Daroma prielaida, kad jis yra pagrįstas sutrikimu apoptozės reguliavime užkrūčio liaukoje, todėl autoreaktyviųjų klonų ekspansija įvairiuose audiniuose.

• CBZ ir CD3e trūkumas

Antigeną atpažįstantis T ląstelių receptorių kompleksas susideda iš paties T ląstelių receptoriaus (TCR) ir CD3 molekulės. Yra dviejų tipų TCR, kurių kiekviena susideda iš dviejų peptidų grandinių - ab ir yv. Pagrindinė TCR funkcija yra antigeninio peptido, susieto su svarbiausio histologinio nesuderinamumo komplekso produktais, susiejimas ir CD3 yra antigeno signalo perdavimas į ląstelę. CD3 apima 4-5 tipo molekules. Visi komplekso CD3 (y, v, e, £, t) grandinės yra transmembraniniai baltymai. Y, v arba £ genų grandinės mutacijos lemia brandžių T ląstelių, turinčių mažą TCR ekspresiją, skaičiaus sumažėjimą. Dėl grandinės e geno mutacijų atsiranda tiimocitų diferenciacijos pažeidimas CD4-CD8- lygyje. Žmonėms, trūkumas CD3 sumažina CD8 + T limfocitų ir CD4 + CD45RA +, CD4 + CD45R0 +, B ir NK-ląstelių turinį ir serumo imunoglobulinų koncentracijos koncentracijos sumą - normali. Klinikinis fenotipas, kurio CD3 ir CD3e trūksta, netgi tarp vienos šeimos narių nuo pasireiškimų iki gana silpno ligos protrūkio skiriasi.

• Trūkumas ZAP70

ZAP70 / Syk šeimos proteino tirozino kinazės vaidina svarbų vaidmenį perduodant signalus iš antigeną atpažįstančio receptoriaus, kuris yra būtinas normaliam T limfocitų vystymuisi. Zap70 yra būtina ab T limfocitų diferenciacijai. Dėl ZAP70 trūkumo atsiranda selektyvus CD8 + ląstelių trūkumas. CD4 + cirkuliuojančių ląstelių skaičius yra normalus, tačiau jie turi ryškių sutrikimų, nes trūksta IL-2 gamybos ir proliferacinės veiklos. Serumo imunoglobulinų koncentracijos sumažėja.