Limfohistiocitozės diagnostika

Iš laboratorinių limfohistiocitozės savybių svarbiausi yra: periferinio kraujo modelio pokyčiai, kai kurie biocheminiai parametrai ir vidutinio limfocitų monocitinio skysčio pleocitozė. Dažniausiai nustatoma anemija ir trombocitopenija. Anemija paprastai yra normocitinė, nepakankama retikulocitozė dėl intrameduliarinio raudonųjų ląstelių naikinimo ir TNF slopinančio poveikio. Trombocitopenija yra labiau diagnostiškai reikšmingas elementas, leidžiantis įvertinti sindromo aktyvumo laipsnį ir gydymo aktyvumą. Leukocitų skaičius gali skirtis, tačiau dažniau randama leukopenija, kurios neutrofilų kiekis yra mažesnis nei 1 000 μL, o leukocitų formulėje dažnai randama netipinių limfocitų, turinčių hiperbasofilinę citoplazmą.

Periferinė kraujo citopenija paprastai nesusijusi su hipoceliuliarumu ar kaulų čiulpų displazija. Priešingai, kaulų čiulpuose yra daug ląstelių elementų, išskyrus vėlyvas ligos stadijas. Pasak G.Jankos, 2/3 65 pacientų kaulų čiulpų pokyčių nepastebėjo arba yra specifinių pokyčių, netrukdant brandinimui ir hipoceliuliarumui. Hemofagocitozės fenomenas nenustatytas visiems pacientams, o dažnai tik pakartotiniai kaulų čiulpų ir kitų paveiktų organų tyrimai gali aptikti hemofagocitines ląsteles.

Biocheminės kraujo sudėties pokyčiai yra įvairesni. Tarp jų dominuoja riebalų apykaitos sutrikimų ir kepenų funkcijos rodikliai. Taigi, lipidų metabolizmas, aptiktas 90-100% pacientų, liudija hiperlipidemija dėl padidėjusio trigliceridų kiekio, labai mažo IV arba V tipo tankio prelipoproteinų frakcijos padidėjimas ir didelio tankio lipoproteinų sumažėjimas greičiausiai yra dėl to, kad slopinama lipoproteinų lipazės, reikalingos trigliceridų lipidų hidrolizės įgyvendinimas. Padidėjęs trigliceridų kiekis yra patikimas ligos aktyvumo matas.

Hipertransaminasemijos dažnis (5–10 kartų didesnis už normą) ir hiperbilirubinemija (iki 20 normų), didėjant ligos progresavimui, aptinkama 30-90% vaikų. Dažnai yra tokių bendrų pokyčių, būdingų įvairiems uždegiminiams procesams, pvz., Padidėjęs feritino kiekis, laktato dehidrogenazė (LDH), hiponagemija ir hipoproteinemija / hipoalbuminemija.

Iš hemostazės sistemos rodiklių fibrinogeno kiekio sumažėjimas ankstyvosiose ligos stadijose 74-83% vaikų yra diagnostiškai reikšmingas. Manoma, kad hipofibrinogenemija yra susijusi su padidėjusia plaminogeno aktyvatorių gamyba pagal makrofagus. Tuo pačiu metu dažniausiai neaptinkami koagulogramos parametrų pažeidimai, kurie leidžia įtarti DIC, arba protrombino komplekso faktorių trūkumas. Hemoraginį sindromą hemofagocitinėje limfohistiocitozėje sukelia trombocitopenija ir hipofibrinogenemija.

Imunologinius sutrikimus rodo ląstelių citotoksiškumo aktyvumo sumažėjimas, visų pirma dėl NK ląstelių aktyvumo sumažėjimo, remisijos metu jų funkcija gali būti iš dalies normalizuota, bet visiškai atkurta tik po TKM. Aktyvioje ligos fazėje nustatomas padidėjęs aktyvintų limfocitų (CD25 + HLA-DR +) ir citokinų (IFNy, TNF, tirpių IL-2 receptorių, 1L-J, C-6) skaičius.

Patologiniai pokyčiai

Morfologinis limfohistiocitozės substratas yra difuzinė limfohistiocitinė infiltracija su hemofagocitoze, daugiausia kaulų čiulpuose, blužnyje, limfmazgiuose, CNS, kepenyse, tymus.

Histiocitai turi brandžių paprastų makrofagų žymenis ir neturi citologinių piktybinių navikų ir padidėjusio mitozinio aktyvumo. Hemofagocitozė yra pagrindinis, bet nespecifinis patologinis hemofagocitinės limfohistiocitozės morfologinis požymis. Histopatologinis vertinimas yra sunkus 30-50% pacientų dėl hemofagocitozės nebuvimo ankstyvosiose ligos stadijose arba jo išnykimo po gydymo. Kai kurie autoriai limfohistiocitinio infiltracijos laipsnį ir hemofagocitozės buvimą sieja su paciento augimu ir ligos trukme.

Paprastai, atsižvelgiant į citopenijos ir splenomegalijos, kurios yra privalomi hemofagocitinės limfohistiocitozės požymiai, buvimą, kaulų čiulpai yra tikrinami laiku. Pradinio kaulų čiulpų tyrimo metu hemofagocitozė randama tik 30-50% pacientų. Būtina atlikti trefino biopsiją su neigiamais kaulų čiulpų punkcijos rezultatais, tačiau jos diagnostiniai pajėgumai taip pat yra riboti. „Pažangiosios“ ligos stadijose kaulų čiulpų ląstelės yra žymiai sumažintos, o tai gali būti klaidingai interpretuojama regeneracinių kraujo ligų naudai arba vartojama kaip chemoterapijos šalutinis poveikis.

Hemofagocitozė retai randama limfmazgiuose, išskyrus vėlesnius ligos etapus. Kepenų morfologinio tyrimo diagnostiniai gebėjimai yra gana riboti: hemofagocitozė retai aptinkama, Kupfferio ląstelių proliferacija yra vidutinio sunkumo, tačiau bendras histologinis vaizdas, panašus į lėtinį nuolatinį hepatitą, su kitomis ligos apraiškomis, gali tapti svarbiu papildomu kriterijumi hemofagocitinei limfohistiocitozei. Hemofagocitinis aktyvumas beveik visada aptinkamas blužnyje, tačiau dėl techninių sunkumų blužnies biopsija atliekama labai retai.

Su gana ryškiais ir dažniais neurologiniais simptomais, jo morfologinį pagrindą paprastai parodo limfohistiocitinis meninginių ir smegenų medžiagų įsiskverbimas. Juo savaime nėra jokių konkrečių požymių. Hemofagocitozė ne visuomet ryški, sunkiais atvejais daugelis smegenų medžiagos nekrozės židinių randasi be ryškios kraujagyslių okliuzijos.

Kituose organuose hemofagocitozės vaizdas retai aptinkamas.

[1], [2], [3], [4]

Diagnostika

Kaip buvo parodyta pirmiau, labai sunku prieštarauti tariamai hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnozei. Diagnozės sunkumas siejamas su specifinių klinikinių ir laboratorinių simptomų trūkumu. Nustatant diagnozę reikia kruopščiai ir išsamiai įvertinti visus anamnezinius, klinikinius, laboratorinius ir morfologinius duomenis.

Atsižvelgiant į ligos patognominių požymių nebuvimą, Tarptautinė histiocitinių ligų tyrimo draugija pasiūlė šiuos diagnostikos kriterijus (1991).

Hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnostiniai kriterijai, 1991 m.

Klinikiniai kriterijai:

1. Karščiavimas per 7 dienas virš> 38,5 laipsnių.
2. Splenomegalia 3 ir daugiau, žr. Nuo pakrantės arkos krašto.

Laboratoriniai kriterijai:

1. 1. Periferinio kraujo citopenija su pažeidimų ne mažiau kaip 2 į daigų arba gipokletochnosti mielodisplazijos pokyčių kaulų čiulpų nesant: (hemoglobino mažiau nei 90 g / L, trombocitų mažiau nei 100 × 10 ⁹ / l, neutrofilų mažiau nei 1,0 × 10 ⁹ / l).
2. 2. Hipertriglebiriaemija ir (arba) hipofibrinogenemija (trigliceremija> 2,0 mmol / l; fibrinogenas <1,5 g / l).

Histopatologiniai kriterijai:

1. Hemofagocitozė kaulų čiulpuose, blužnyje ar limfmazgiuose.
2. Jokių piktybinių navikų.

Pastaba: Šeimos hemofagocitinės limfohistiocitozės diagnozė nustatoma tik turint šeimos istoriją arba susijusią santuoką.

Pastabos: kaip papildomi kriterijai gali būti mononuklidinio pobūdžio pleocitozės buvimas smegenų skystyje, histologinis kepenų vaizdas pagal lėtinį nuolatinį hepatitą ir sumažėjęs natūralių žudikų aktyvumas. Kiti klinikiniai ir laboratoriniai požymiai, kurie kartu su simptomų poilsio gali rodyti, jog hemophagocytic lymphohistiocytosis šių diagnozę: neurologinių simptomų meningoencefalitas tipo, limfadenopatija, gelta, išbėrimas, padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, giperferritinemiya, hypoproteinemia, hiponatremija. Jei hemofagocitozės pasireiškimų nerandama, būtina tęsti morfologinio patvirtinimo paiešką. Sukaupta patirtis rodo, kad jei kaulų čiulpų punkcija ir (arba) trepanobiolizė nėra diagnostinė, būtina atlikti kitos organo (blužnies arba limfmazgių) punkcijos biopsiją, o pakartotiniai kaulų čiulpų tyrimai yra pagrįsti diagnozės patvirtinimui.

Remiantis šiais diagnostiniais kriterijais, būtina nustatyti 5 kriterijus, pagal kuriuos nustatoma pirminė hemofagocitinė limfohistiocitozė: karščiavimas, citopenija (2 iš 3 linijų), splenomegalija, hipertrigliceridemija ir (arba) hipofibrinogenemija ir hemofagocitozė. Norint patvirtinti šeiminę ligos formą, reikalinga teigiama šeimos istorija arba susijusi santuoka.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diferencinė diagnostika

Su hemofagocitine limfohistiocitoze diferencijuotų ligų spektras yra gana didelis. Tai yra virusinės infekcijos, bakterinės infekcijos, leishmaniozė; kraujo ligos - hemolizinė ir aplastinė anemija, mielodisplastinis sindromas, bendras imunodeficitas. Hemofagocitinė limfohistiocitozė taip pat gali pasireikšti esant sunkiems CNS pažeidimams.

Atliekant diferencinę diagnozę su kitų ištraukų histiocitoze, daugiausia dėmesio reikia skirti Langerhanso ląstelių histiocitozei, atsirandančiai su daugelio sistemų pažeidimais. Ir hemofagocitinėje limfohistiocitozėje, ir daugialypiame hemofagocitinės limfohistiocitozės variante kūdikiai ir ankstyvojo amžiaus vaikai serga, bet hemofagocitinėje limfohistiocitozėje visada nėra šeimos istorijos. Iš klinikinių skirtumų būdingiausi yra hemofagocitinės limfohistiocitozės kaulų pažeidimai, kurie niekada nenustatomi hemofagocitinėje limfohistiocitozėje ir būdingas bėrimas (panašus į seborėja), kuris taip pat nenustatomas limfohistiocitozėje. Hemofagocitinės limfohistiocitozės atveju labai retai pasitaiko žalos centrinei nervų sistemai, kuri randama 80% hemofagocitinės limfohistiocitozės atvejų. Vienas iš svarbiausių PGLG ir GCR skirtumų yra morfologinės ir imunohistocheminės savybės. Hemofagocitinės limfohistiocitozės infiltracijos metu yra monokloninė CL proliferacija, nėra limfocitų ir histiocitų mišinio, taip pat limfoidinės atrofijos ir hemofagocitozės požymių. Ląstelės turi CDla antigeną, S-100 baltymą, Bnrbek granules.

[14], [15],