Ciklosporinas

Ciklosporinas - neutrali, lipofilinis, ciklinis endecapeptide izoliuojamos 1970 iš dviejų padermių grybo Tolypocladium inflatum ir Cylindrocarpon lucidum, susijusios su naujomis priešgrybelinių vaistų kūrimu.

[1], [2], [3], [4]

Indikacijos Ciklosporinas

Rekomenduojama naudoti su neveiksmingu kitų BPA.

Trūkumai vaisto:

• dažnas šalutinis poveikis;
• poreikis dažnai stebėti laboratorijas gydymo metu;
• nepageidaujamų vaistų sąveikos dažnumas.

[5]

Farmakodinamika

Ciklosporinas, dėl savo lipofilinių savybių, yra pajėgi difuzija į citoplazmą per ląstelės membranos, kur jis jungiasi su konkrečiu 17kD baltymų (peptidilgliciną-propil tsistransizomerazy), vadinamą "cyclophilins." Ši fermentų šeima (kuri taip pat žinoma kaip rotamasos) vaidina svarbų vaidmenį realizuojant daugelio ląstelių funkcinį aktyvumą. Cyclophilins buvimas ne tik limfocitų, bet ir įvairių ląstelių, ne imuninė veikla, leidžia paaiškinti kai toksiškas įtakos vaisto, bet jokių konkrečių priežastis, dėl ciklosporino citokinų sintezę poveikio. Be to, ciklosporinas įtakos funkcinį aktyvumą keletą branduolinių baltymų (NF-AT, AP-3, NF-kV įtampos), dalyvaujančių transkripcijos reguliavimo genų citokinų. Ciklosporinas prisijungia prie serino / treonino fosfatazės (kalcineurino) katalitinio subvieneto, kuris veikia kaip Ca ir kalmodulinu priklausantis kompleksas.

Pagrindinės tikslinės ląstelės dėl ciklosporino - T CD4 (pagalbininkas) limfocitai, aktyvinimas, kuris grindžiamas imuninio atsako plėtrą. Šiame didelio efektyvumo ir mažo toksiškumo ciklosporino lemia jo gebėjimą selektyviai blokuoti anksti veiksmus kalcio-priklauso nuo T ląstelių aktyvacija, medijuojamų TCR-kompleksas ir tokiu būdu pertraukti signalo transdukcijos proceso aktyvavimo, nepaveikiant vėliau etapus ląstelių diferenciacijos. Ciklosporinas selektyviai slopina genų (c-myc, SRS) išraiška, dalyvaujančių pradžioje, T-limfocitų aktyvacijos ir transkripcijos nuo mRNR tam tikrų citokinų, įskaitant IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Svarbių punktų taikymo ciklosporino - dalinis blokavimas membranos IL-2 receptorių ekspresiją T limfocitų. Visa tai veda prie lėčiau proliferacijos CD4 T limfocitų-medijuotu paracrine ir autokrining poveikio šių citokinų. Slopinimas citokinų sintezę, aktyvuotų C04 T-limfocitų, savo ruožtu, veda prie slopinimas tsitokinzavisimoy proliferacijos citotoksinių T limfocitų ir daro netiesioginį poveikį funkcinio aktyvumo kitų ląstelių imuninės sistemos priimančiosios įgyvendinti savo funkcinį aktyvumą: B-limfocitų, vienabranduolėse phagocytes ir kita antigeną pateikiančios ląstelės (APC), stiebo ląstelės, eozinofilai. Natūralios žudikai. Be to, yra įrodymas, kad ciklosporino gebėjimą tiesiogiai inhibuoti aktyvavimo B limfocitų, slopina chemotaksį vienbranduoliniq fagocituose, TNF-a sintezę, mažesniu mastu IL-1, ir slopina II klasės išraiška MHC apie APC membraninių antigenų. Pastaroji yra tikriausiai daugiausia dėl to, ciklosporino poveikį IFN-Y sintezės, IL-4 ir pavadinimas nei tiesiogiai vaisto veikimo dėl ląstelių membranos.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetika

Pagrindiniai ciklosporino farmakokinetikos parametrai žmonėms.

• Laikas, kurio reikia norint pasiekti didžiausią koncentraciją, yra 2-4 valandos.
• Oralinis biologinis prieinamumas - 10-57%.
• Susijęs su plazmos baltymais - daugiau nei 90%.
• Privaloma eritrocitams - apie 80%.
• Metabolizmo laipsnis yra apie 99%.
• Pusinės eliminacijos laikas yra 10-27 valandos.
• Pagrindinis išsiskyrimo būdas yra tulžis.

Atsižvelgiant į absorbcijos kintamumą, rekomenduojama stebėti ciklosporino koncentraciją serume (arba visą kraują) naudojant radioimunologinio tyrimo metodą.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dozavimas ir vartojimas

Pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, sunkia arterine hipertenzija, infekcinėmis ligomis ir piktybiniais navikais negalima skirti ciklosporino.

Prieš pradedant gydymą, atlikti išsamų klinikinius ir laboratorinius egzaminą: nustatymas kepenų fermentų, bilirubino, kalio ir magnio, šlapimo rūgšties, lipidų veiklos šlapimo koncentracija serume.

Pradėkite gydymą vaisto doze ne daugiau kaip 3 mg / kg per parą dviem etapais.

Padidinkite dozę iki optimalaus 0,5-1,0 mg / kg per parą, priklausomai nuo veiksmingumo (įvertinus po 6-12 savaičių) ir toleravimo. Didžiausia dozė neturi viršyti 5 mg / kg per parą.

Įvertinkite kraujospūdį ir kreatinino koncentraciją serume (nustatyti bent 2 kartus prieš gydymą) kas 2 savaites pirmąsias 3 gydymo mėnesius, po to kas 4 savaites.

Kreatinino kiekio padidėjimas daugiau kaip 30% sumažina vaisto dozę 0,5-1,0 mg / kg per dieną 1 mėnesį.

Tuo metu, kai kreatino kiekis sumažėja 30%, gydymas ciklosporinu tęsiasi. Jei palaikomas 30% kreatinino koncentracijos padidėjimas, nutraukite gydymą. Jei kreatinino kiekis sumažėja 10%, palyginti su baziniu lygiu, atnaujinkite gydymą.

Venkite derinio su vaistiniais preparatais, kurie veikia ciklosporino koncentraciją kraujyje.

[25], [26], [27], [28], [29]

Naudokite Ciklosporinas nėštumo metu

Ciklosporinas nerekomenduojamas vartoti nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu.

Kontraindikacijos

Ciklosporinas yra kontraindikuotinas padidėjusio jautrumo, vėžio, infekcinių ligų buvimą, sutrikimai organų funkcionavimo, pavyzdžiui, inkstų ir kepenų, hipertenzija, nėštumo ir laktacijos metu padidėjęs šlapimo rūgšties ir kalio kiekis kraujyje.

[18], [19], [20], [21], [22]

Šalutiniai poveikiai Ciklosporinas

Lyginant su kitais imunosupresiniais vaistais, ciklosporinas paprastai sukelia neatidėliotinus ir tolimus šalutinius poveikius, visų pirma susijusius su infekcinių komplikacijų ir piktybinių navikų vystymu. Tuo pačiu metu, gydant ciklosporinu, pastebimas tam tikrų specifinių komplikacijų atsiradimas, iš kurių sunkiausias yra pažeistas inkstas.

• Širdies ir kraujagyslių sistemos: arterinė hipertenzija.
• CNS: galvos skausmas, galvos svaigimas, nemiga, depresija, migrena, nerimas, sutrikęs gebėjimas susikaupti ir tt
• Dermatologiniai: hirsutizmas, hipertrichozė, purpura, pigmentinės sutrikimai, angioneurozinė edema, celiulitas, dermatitas, sausa oda, egzema, folikulitas, niežulys, dilgėlinė, sunaikinimo nago.
• Endokrininės / Metabolinis: hipertrigliceridemija, nereguliarios mėnesinės, krūtų skausmas, hipertireozė, paraudimas, hiperkalemija, hiperurikemija, hipoglikemija, padidėjo / sumažėjo lytinis potraukis.
• Virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, viduriavimas, dantenų hiperplazija, pilvo skausmas, virškinimo sutrikimas; vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, disfagija, ezofagitas, skrandžio opa, gastritas, gastroenteritas.
• Inkstas: disfunkcija / nefropatija, padidėjęs kreatinino kiekis yra daugiau kaip 50%.
• Plaučių spalva: viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, kosulys, dusulys, sinusitas, bronchų spazmas, hemoptizė.
• Genitūrinė sistema: leukorra, nikturiatūra, poliurija.
• Hematologinis: anemija, leukopenija.
• Neuromuskulinis: parestezija, drebulys, apatinių galūnių konvulsijos, artralgija, kaulų lūžiai, mialgija, neuropatija, standumas, silpnumas.
• Oftalmija: regos sutrikimas, katarakta, konjunktyvitas, skausmas akyse.
• Infekcijos.

[23], [24],

Perdozavimas

Ciklosporino perdozavimo simptomai sutampa su šalutiniu poveikiu.

[30], [31], [32], [33]