Šlapimo pūslės vėžio adjuvantinė chemoterapija ir imunoterapija

Šlapimo pūslės vėžio gydymas (Ta, T1, Cis stadijos)

Adjuvantinė chemoterapija ir imunoterapija

Nepaisant to, kad radikali TUR paprastai leidžia visiškai pašalinti paviršinius šlapimo pūslės navikus, jie vis dėlto dažnai (30–80 % atvejų) pasikartoja, o kai kuriems pacientams liga progresuoja.

Remdamasi 24 atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose dalyvavo 4863 pacientai, sergantys paviršiniais šlapimo pūslės navikais, rezultatais, Europos šlapimo pūslės vėžio tyrimų ir gydymo organizacija 2007 m. sukūrė naviko atsinaujinimo ir progresavimo rizikos perspektyvinio vertinimo metodą. Metodas pagrįstas 6 balų sistema, skirta įvertinti kelis rizikos veiksnius: navikų skaičių, maksimalų naviko dydį, atsinaujinimo istoriją, ligos stadiją, CIS buvimą ir naviko diferenciacijos laipsnį. Šių balų suma lemia ligos atsinaujinimo ar progresavimo riziką procentais.

Paviršinių šlapimo pūslės navikų pasikartojimo ir progresavimo rizikos veiksnių skaičiavimo sistema

Rizikos veiksnys	Pasikartojimas	Progresavimas
Auglių skaičius
Vienintelis	0	0
Nuo 2 iki 7	3	3
28	B.	3
Auglio skersmuo
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Anksčiau pastebėtas pasikartojimas
Pirminis atkrytis	0	0
Mažiau nei 1 recidyvas per metus	2	2
Daugiau nei 1 recidyvas per metus	4	2
Ligos stadija
Taip	0	0
T1	1	4
NVS
Ne	0	0
Valgyti	1	6
Diferenciacijos laipsnis
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Iš viso taškų	0–17	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Paviršinių šlapimo pūslės navikų grupės pagal rizikos veiksnius

• Mažos rizikos navikai:
  • vieninteliai;
  • Tai;
  • labai diferencijuotas;
  • dydis <3 cm.
• Didelės rizikos navikai:
  • T1;
  • blogai diferencijuotas;
  • daugkartinis;
  • labai pasikartojantis;
  • NVS.
• Vidutinės rizikos navikai:
  • Ta-T1;
  • vidutiniškai diferencijuotas;
  • daugkartinis;
  • dydis >3 cm.

Iš pateiktų duomenų aišku, kad beveik visiems pacientams, sergantiems paviršiniu vėžiu, po šlapimo pūslės transuretrinės operacijos būtina adjuvantinė chemoterapija arba imunoterapija.

Vietinės chemoterapijos ir imunoterapijos tikslai ir hipotetiniai mechanizmai yra užkirsti kelią vėžio ląstelių implantacijai anksti po transuretrinės restrikcijos, sumažinti ligos atsinaujinimo ar progresavimo galimybę ir pašalinti likusį naviko audinį, jei jis nėra visiškai pašalintas („hemireekcija“).

Intravezikinė chemoterapija

Yra dvi intravesikalinės chemoterapijos schemos po šlapimo pūslės transuretrinės rezekcijos paviršiniam vėžiui gydyti: vienkartinė instiliacija ankstyvosiose stadijose po operacijos (per pirmąsias 24 valandas) ir adjuvantinis daugkartinis chemoterapinio vaisto vartojimas.

Vienkartinis įpurškimas ankstyvosiose stadijose po operacijos

Mitomicinas, epirubicinas ir doksorubicinas vienodai sėkmingai naudojami intravezikinei chemoterapijai. Chemoterapinių vaistų intravezikinis vartojimas atliekamas naudojant šlaplės kateterį. Vaistas praskiedžiamas 30–50 ml 0,9 % natrio chlorido tirpalo (arba distiliuoto vandens) ir suleidžiamas į šlapimo pūslę 1–2 valandoms. Įprastos mitomicino dozės yra 20–40 mg, epirubicino – 50–80 mg, doksorubicino – 50 mg. Siekiant išvengti vaisto praskiedimo su šlapimu, pacientai injekcijos dieną smarkiai apriboja skysčių vartojimą. Kad chemoterapinis vaistas geriau kontaktuotų su šlapimo pūslės gleivine, prieš šlapinantis rekomenduojama dažnai keisti kūno padėtį.

Vartojant mitomiciną, reikia atsižvelgti į alerginės reakcijos, pasireiškiančios delnų ir lytinių organų odos paraudimu (6 % pacientų), galimybę, kurios galima lengvai išvengti kruopščiai nusiplaunant rankas ir lytinius organus iškart po pirmojo šlapinimosi po vaisto sulašinimo. Vaisto ekstravazacijos metu paprastai pasireiškia sunkios vietinės ir net sisteminės komplikacijos, todėl ankstyvas lašinimas (per 24 valandas po TUR) yra kontraindikuotinas, jei įtariama ekstraperitoninė arba intraperitoninė šlapimo pūslės perforacija, kuri dažniausiai gali pasireikšti esant agresyviai šlapimo pūslės TUR.

Dėl sisteminio (hematogeninio) plitimo rizikos vietinė chemoterapija ir imunoterapija taip pat draudžiami esant makrohematurijai. Vienkartinis chemoterapinio vaisto įpurškimas sumažina recidyvo riziką 40–50 %, todėl jis atliekamas beveik visiems pacientams. Vienkartinis chemoterapinio vaisto įvedimas vėliau 2 kartus sumažina metodo veiksmingumą.

Atsinaujinimo dažnis sumažėja per 2 metus, o tai ypač svarbu pacientams, kuriems yra maža onkologinė rizika, kuriems vienkartinis implantavimas tapo pagrindiniu metafilaksijos metodu. Tačiau vienkartinio implantavimo nepakanka vidutinės ir ypač didelės onkologinės rizikos pacientams, kuriems dėl didelės ligos atsinaujinimo ir progresavimo tikimybės reikalinga papildoma chemoterapija arba imunoterapija.

Adjuvantinė daugkartinė chemoterapija

Šlapimo pūslės vėžio gydymas apima pakartotinį tų pačių chemoterapinių vaistų intravezikinį skyrimą. Chemoterapija veiksmingai sumažina recidyvo riziką, tačiau nepakankamai veiksminga, kad būtų išvengta naviko progresavimo. Duomenys apie optimalią intravezikinės chemoterapijos trukmę ir dažnumą yra prieštaringi. Remiantis atsitiktinių imčių tyrimu

Remiantis Europos šlapimo pūslės vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos duomenimis, mėnesinis lašinimas 12 mėnesių nepagerino gydymo rezultatų, palyginti su 6 mėnesiais, jei pirmasis lašinimas buvo atliktas iškart po transuretrinės restrikcijos. Remiantis kitais atsitiktinių imčių tyrimais, recidyvų dažnis taikant vienerių metų gydymo kursą (19 lašinimų) buvo mažesnis, palyginti su 3 mėnesių epirubicino kursu (9 lašinimai).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikinė imunoterapija

Pacientams, sergantiems paviršiniu šlapimo pūslės vėžiu, kuriems yra didelė atsinaujinimo ir progresavimo rizika, veiksmingiausias metafilaksijos metodas yra intravezikinė imunoterapija BCG vakcina, kurios įvedimas sukelia ryškų imuninį atsaką: citokinai (interferonas Y, interleukinas-2 ir kt.) yra ekspresuojami šlapime ir šlapimo pūslės sienelėje. Ląstelinio imuniteto faktorių stimuliavimas. Šis imuninis atsakas aktyvuoja citotoksinius mechanizmus, kurie sudaro BCG veiksmingumo užkertant kelią ligos atsinaujinimui ir progresavimui pagrindą.

BCG vakcina sudaryta iš susilpnintų mikobakterijų. Ji buvo sukurta kaip vakcina nuo tuberkuliozės, tačiau pasižymi ir priešnavikiniu aktyvumu. BCG vakcina yra liofilizuoti milteliai, laikomi užšaldyti. Ją gamina įvairios įmonės, tačiau visi gamintojai naudoja mikobakterijų kultūrą, gautą Pasteuro institute Prancūzijoje.

BCG vakcina skiedžiama 50 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo ir nedelsiant suleidžiama į šlapimo pūslę per šlaplės kateterį, veikiant tirpalo sunkio jėgai. Adjuvantinis šlapimo pūslės vėžio gydymas pradedamas praėjus 2–4 savaitėms po šlapimo pūslės transuretrinės recesijos (laikas, reikalingas pakartotinei epitelizacijai), siekiant sumažinti gyvų bakterijų hematogeninio plitimo riziką. Trauminės kateterizacijos atveju instiliacijos procedūra atidedama kelioms dienoms. Po instiliacijos pacientas neturėtų šlapintis 2 valandas, būtina dažnai keisti kūno padėtį, kad vaistas visapusiškai sąveikautų su šlapimo pūslės gleivine (vartantis iš vienos pusės į kitą). Instiliacijos dieną reikia nutraukti skysčių vartojimą ir diuretikų vartojimą, kad sumažėtų vaisto praskiedimas šlapimu.

Pacientus reikia įspėti apie būtinybę plauti tualetą po šlapinimosi, nors buitinės taršos rizika laikoma hipotetine. Nepaisant BCG pranašumų, palyginti su adjuvantine chemoterapija, visuotinai pripažįstama, kad imunoterapija rekomenduojama tik pacientams, kuriems yra didelė onkologinė rizika. Taip yra dėl įvairių, įskaitant sunkias, komplikacijų (cistito, karščiavimo, prostatito, sėklidės uždegimo, hepatito, sepsio ir net mirties) tikimybės. Dėl komplikacijų atsiradimo adjuvantinę terapiją dažnai tenka nutraukti. Štai kodėl jos skyrimas pacientams, kuriems yra maža onkologinė rizika, nėra pagrįstas.

Pagrindinės BCG vakcinos skyrimo indikacijos:

• NVS;
• likusio naviko audinio buvimas po TUR;
• Naviko pasikartojimo metafilaksija pacientams, kuriems yra didelė onkologinė rizika.

Didelė reikšmė skiriama BCG vakcinos vartojimui pacientams, kuriems yra didelė ligos progresavimo rizika, nes įrodyta, kad tik šis vaistas gali sumažinti riziką arba sulėtinti naviko progresavimą.

Absoliučios BCG terapijos kontraindikacijos:

• imunodeficitas (pavyzdžiui, dėl citostatikų vartojimo);
• iškart po TUR;
• makrohematurija (hematogeninės infekcijos generalizacijos, sepsio ir mirties rizika);
• trauminė kateterizacija.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Santykinės BCG terapijos kontraindikacijos:

• šlapimo takų infekcija;
• kepenų ligos, dėl kurių negalima vartoti izoniazido tuberkuliozinio sepsio atveju;
• tuberkuliozės istorija ;
• sunkios gretutinės ligos.

Klasikinį adjuvantinį BCG terapijos režimą empiriškai sukūrė Moralesas daugiau nei prieš 30 metų (savaitinis lašinimas 6 savaites). Tačiau vėliau nustatyta, kad 6 savaičių gydymo kurso nepakanka. Yra keletas šio režimo variantų: nuo 10 lašinimų 18 savaičių iki 30 lašinimų 3 metus. Nors optimalus, visuotinai pripažintas BCG režimas dar nėra sukurtas, dauguma ekspertų sutinka, kad, jei jis gerai toleruojamas, gydymo trukmė turėtų
būti bent 1 metai (po pirmojo 6 savaičių kurso, pakartotiniai 3 savaičių kursai skiriami po 3, 6 ir 12 mėnesių).

Rekomendacijos dėl intravezikinės chemoterapijos arba BCG terapijos

• Esant mažai arba vidutinei recidyvo rizikai ir labai mažai progresavimo rizikai, būtina atlikti vienkartinę cheminio preparato instiliaciją.
• Esant mažai arba vidutinei progresavimo rizikai, neatsižvelgiant į recidyvo rizikos laipsnį, po vienkartinio chemoterapijos vaisto vartojimo būtina palaikomoji adjuvantinė intravezikinė chemoterapija (6–12 mėn.) arba imunoterapija (BCG 1 metus).
• Esant didelei progresavimo rizikai, indikuotina intravezikinė imunoterapija (BCG bent 1 metus) arba neatidėliotina radikali cistektomija.
• Renkantis vieną ar kitą terapiją, būtina įvertinti galimas komplikacijas.

Šlapimo pūslės vėžio gydymas (T2, T3, T4 stadijos)

Šlapimo pūslės vėžio (T2, T3, T4 stadijų) gydymas – sisteminė šlapimo pūslės vėžio chemoterapija.

Maždaug 15 % pacientų, kuriems diagnozuotas šlapimo pūslės vėžys, taip pat turi regioninių arba tolimųjų metastazių, o beveik pusei pacientų metastazės išsivysto po radikalios cistektomijos arba spindulinės terapijos. Be papildomo gydymo šių pacientų išgyvenamumas yra prastas.

Pagrindinis chemoterapinis vaistas sisteminėje chemoterapijoje yra cisplatina, tačiau taikant monoterapiją, gydymo rezultatai yra žymiai prastesni nei taikant kartu su metotreksatu, vinolastinu ir doksorubicinu (MVAC). Tačiau šlapimo pūslės vėžio gydymas MVAC yra lydimas didelio toksiškumo (mirtingumas gydymo metu yra 3–4 %).

Pastaraisiais metais buvo pasiūlyta vartoti naują chemoterapinį vaistą gemcitabiną kartu su cisplatina, kuris leido pasiekti panašių rezultatų kaip ir taikant MVAC, tačiau žymiai mažesniu toksiškumu.

Kombinuota chemoterapija yra iš dalies arba visiškai veiksminga 40–70 % pacientų, todėl ji buvo naudojama kartu su cistektomija arba spinduline terapija neoadjuvantinėje arba adjuvantinėje terapijoje.

Neoadjuvantinė kombinuota chemoterapija skiriama pacientams, sergantiems T2-T4a stadija, prieš radikalią cistektomiją arba spindulinę terapiją ir yra skirta šlapimo pūslės vėžiui ir galimoms mikrometastazėms gydyti, sumažinant recidyvo tikimybę. O kai kuriems pacientams – šlapimo pūslei išsaugoti. Pacientai ją geriau toleruoja prieš pagrindinį gydymą (cistektomiją arba spindulinę terapiją), tačiau atsitiktinių imčių tyrimai parodė nereikšmingą jos veiksmingumą arba jo nebuvimą. Kai kuriems pacientams (mažas navikas, nėra hidronefrozės, papiliarinė naviko struktūra, galimybė visiškai vizualiai pašalinti naviką atliekant transuretrinę remisiją) 40 % atvejų adjuvantinė chemoterapija kartu su spinduline terapija leido išvengti cistektomijos, tačiau tokiai rekomendacijai reikalingi atsitiktinių imčių tyrimai.

Adjuvantinė sisteminė chemoterapija

Įvairūs jo režimai (standartinis MVAC režimas, tie patys vaistai didelėmis dozėmis, gemcitabinas kartu su cisplatina) yra tiriami Europos šlapimo pūslės vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos atsitiktinių imčių tyrime, kuris kol kas neleidžia mums rekomenduoti vieno iš jo variantų.

MVAC režimas metastazavusiai ligai gydyti buvo veiksmingas tik > 15–20 % pacientų (gyvenimo trukmė pailgėjo tik 13 mėnesių). Rezultatai buvo geresni pacientams, kuriems buvo metastazės regioniniuose limfmazgiuose, palyginti su pacientais, kuriems buvo metastazės tolimuose organuose. Kai MVAC derinys buvo neveiksmingas, didelis efektyvumas nustatytas jį pakeitus gemcitabinu ir paklitakseliu. Kaip pirminis gydymas, geri rezultatai gauti taikant cisplatinos, gemcitabino ir paklitakselio derinį.

Apibendrinant reikėtų pažymėti, kad sisteminė chemoterapija neskirta invaziniam šlapimo pūslės vėžiui be metastazių gydyti. Optimalias jos vartojimo indikacijas galima nustatyti tik atlikus atsitiktinių imčių tyrimus.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]