^

Sveikata

A
A
A

Aplastinės anemijos patogenezė

 
, Medicinos redaktorius
Paskutinį kartą peržiūrėta: 06.07.2025
 
Fact-checked
х

Visas „iLive“ turinys yra peržiūrėtas medicinoje arba tikrinamas, kad būtų užtikrintas kuo didesnis faktinis tikslumas.

Mes turime griežtas įsigijimo gaires ir susiejamos tik su geros reputacijos žiniasklaidos svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, medicininiu požiūriu peržiūrimais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose ([1], [2] ir tt) esantys numeriai yra paspaudžiami nuorodos į šias studijas.

Jei manote, kad bet koks mūsų turinys yra netikslus, pasenęs arba kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, pagrįstomis daugybe kultūrinių, elektronmikroskopinių, histologinių, biocheminių ir fermentinių tyrimo metodų, aplazinės anemijos patogenezėje svarbūs trys pagrindiniai mechanizmai: tiesioginis pluripotentinių kamieninių ląstelių (PSC) pažeidimas, kamieninių ląstelių mikroaplinkos pokyčiai ir dėl to jų funkcijos slopinimas arba sutrikdymas; ir imunopatologinė būklė.

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, pancitopenijos priežastis ląsteliniame ir kinetiniame lygmenyje yra reikšmingas PSC ir brandesnių, įsipareigojusių eritro-, mielo- ir trombocitopoezės pirmtakų skaičiaus sumažėjimas. Tam tikrą vaidmenį taip pat atlieka kokybinis likusių kamieninių ląstelių defektas, pasireiškiantis jų nesugebėjimu pagaminti pakankamo skaičiaus subrendusių palikuonių. PSC defektas yra pirminis sutrikimas, kuris pasireiškia arba sustiprėja veikiant įvairiems etiologiniams veiksniams. PSC defekto, kaip pagrindinio aplazinės anemijos patogenezės veiksnio, pirmenybė grindžiama tuo, kad pacientams nustatytas staigus kaulų čiulpų ląstelių kolonijų formavimo pajėgumo sumažėjimas, kuris išlieka net klinikinės ir hematologinės remisijos laikotarpiu, ir morfologiškai defektinių hematopoetinių ląstelių, rodančių PSC funkcinį prastesnį veikimą, aptikimas. Nustatyta, kad kai PSC lygis sumažėja daugiau nei 10% nuo normos, atsiranda diferenciacijos ir proliferacijos procesų disbalansas, kai vyrauja diferenciacija, o tai greičiausiai paaiškina kaulų čiulpų kolonijų formavimo pajėgumo sumažėjimą. PSC defekto pirmenybę aplazinėje anemijoje patvirtina šie faktai:

  • Aplastinės anemijos išsivystymas yra įmanomas vartojant chloramfenikolį (levomicetiną), kuris negrįžtamai slopina aminorūgščių įtraukimą į mitochondrijų baltymus ir RNR sintezę kaulų čiulpų pirmtakų ląstelėse, o tai sutrikdo jų proliferaciją ir diferenciaciją;
  • radiacijos poveikis sukelia dalies PSC mirtį, o apšvitintų asmenų kamieninėje sistemoje išsivystę pokyčiai gali būti aplazinės anemijos priežastis;
  • įrodytas alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos veiksmingumas sergant aplazine anemija;
  • Patvirtintas ryšys tarp aplazinės anemijos ir kloninių ligų – galima aplazinės anemijos transformacija į paroksizminę naktinę hemoglobinuriją, mielodisplastinį sindromą ir ūminę mieloblastinę leukemiją.

Šiuo metu manoma, kad hematopoetinių pirmtakų telkinio sumažėjimą lemia programuotos ląstelių mirties (apoptozės) mechanizmas. Hematopoetinių aplazijų išsivystymo priežastis greičiausiai yra padidėjusi kamieninių ląstelių apoptozė. Padidėjęs kamieninių ląstelių jautrumas apoptozei gali būti įgimtas (toks mechanizmas buvo postuluotas įgimtoms aplazijoms) arba sukeltas aktyvuotų imuninio atsako dalyvių proapoptotinių genų hiperekspresijos (idiopatinės aplazijos, aplazijos po donorinių limfocitų infuzijų) arba mielotoksinio poveikio (γ spinduliuotė). Nustatyta, kad progenitorinių ląstelių telkinio sumažėjimo greitis ir specifiniai apoptozės efektoriniai mechanizmai skiriasi skirtinguose AA variantuose.

Svarbus aplazinės anemijos patogenezės aspektas yra hematopoetinės mikroaplinkos patologija. Galimas pirminis hematopoetinės mikroaplinkos ląstelių defektas, kurį rodo kaulų čiulpų fibroblastų kolonijas formuojančios funkcijos sumažėjimas ir kaulų čiulpų stromos mikroaplinkos ląstelių ultrastruktūrinių bei ultracitocheminių rodiklių pokytis. Taigi, pacientams, sergantiems aplazine anemija, kartu su visiška riebaline degeneracija pastebimi visoms stromos ląstelėms būdingi pokyčiai, nepriklausomai nuo jų lokalizacijos kaulų čiulpų parenchimoje. Be to, nustatytas mitochondrijų, ribosomų ir polisomų kiekio padidėjimas ląstelių citoplazmoje. Galimas kaulų čiulpų stromos funkcijos defektas, dėl kurio sumažėja stromos ląstelių gebėjimas išskirti hematopoetinius augimo faktorius. Virusai vaidina svarbų vaidmenį keičiant hematopoetinę mikroaplinką. Yra žinoma, kad yra grupė virusų, galinčių paveikti kaulų čiulpų ląsteles – tai hepatito C virusas, Denge virusas, Epstein-Barr virusas, citomegalovirusas, parvovirusas B19, žmogaus imunodeficito virusas. Virusai gali paveikti kraujodaros ląsteles tiek tiesiogiai, tiek per kraujodaros mikroaplinkos pokyčius, ką rodo daugybės patologinių intarpų aptikimas beveik visų stromos ląstelių branduoliuose elektroninės mikroskopijos būdu. Patvarios virusinės dalelės gali paveikti ląstelių genetinį aparatą, taip iškreipdamos genetinės informacijos perdavimo kitoms ląstelėms tinkamumą ir sutrikdydamos tarpląstelinę sąveiką, kuri gali būti paveldima.

Imunologiniai aplazinės anemijos vystymosi mechanizmai yra reikšmingi. Aprašyti įvairūs imuniniai reiškiniai, kurie gali būti nukreipti į kraujodaros audinius: padidėjęs T limfocitų aktyvumas (daugiausia esant CD8 fenotipui) kartu su padidėjusia interleukino-2 gamyba ir interleukino-1 slopinimu, natūralių žudikų aktyvumo slopinimas, sutrikęs monocitų brendimas į makrofagus, padidėjusi interferono gamyba ir galbūt antikūnų, slopinančių kolonijas formuojančių ląstelių aktyvumą, buvimas. Buvo pranešta apie padidėjusią DR2 histosuderinamumo antigenų raišką ir padidėjusį naviko nekrozės faktoriaus, kuris yra potencialus kraujodaros inhibitorius, kiekį. Šie imunologiniai pokyčiai slopina kraujodarą ir prisideda prie kraujodaros aplazijos vystymosi.

Taigi, aplazinės anemijos vystymasis pagrįstas daugiafaktoriniais patologiniais mechanizmais.

Dėl žalingo poveikio aplazine anemija sergančių pacientų kaulų čiulpai patiria daug reikšmingų pokyčių. Neišvengiamai sumažėja proliferuojančių kraujodaros ląstelių kiekis, dėl to įvairiu mastu sumažėja kaulų čiulpų ląstelingumas (branduolio susidarymas), taip pat kaulų čiulpai pakeičiami riebaliniu audiniu (riebalinė infiltracija), padidėja limfoidinių elementų ir stromos ląstelių skaičius. Sunkiais atvejais kraujodaros audinys beveik visiškai išnyksta. Yra žinoma, kad sergant aplazine anemija, eritrocitų gyvavimo trukmė sutrumpėja, dažniausiai dėl atskirų eritroidinių fermentų aktyvumo sumažėjimo, o ligos paūmėjimo metu padidėja vaisiaus hemoglobino kiekis. Be to, nustatyta, kad vyksta intramedulinė eritroidinių ląstelių destrukcija.

Leukopoezės patologija pasireiškia granulocitų skaičiaus sumažėjimu ir jų funkcijos sutrikimu, limfoidiniame fone atsiranda struktūrinių pokyčių kartu su limfocitų kinetikos sutrikimu. Sumažėję humoralinio imuniteto rodikliai (imunoglobinų G ir A koncentracija) ir nespecifiniai gynybos faktoriai (beta lizinai, lizocimas). Trombopoezės sutrikimas pasireiškia trombocitopenija, staigiu megakariocitų skaičiaus sumažėjimu kaulų čiulpuose, įvairiais morfologiniais pokyčiais. Trombocitų gyvavimo trukmė yra vidutiniškai sutrumpinta.

Paveldimos aplazinės anemijos patogenezėje didelę reikšmę turi genetiniai defektai ir nepalankių poveikių įtaka ankstyvosiose embriogenezės stadijose. Šiuo metu nustatyta, kad paveldimos aplazinės anemijos atsiradimas yra susijęs su padidėjusiu įgimtu PSC polinkiu į apoptozę. Fanconi anemija gali būti paveldima autosominiu recesyviniu būdu; apie 10–20 % pacientų gimsta iš kraujomaišos santuokų. Citogenetiniai tyrimai, atlikti su Fanconi anemija sergančiais vaikais, atskleidė ryškius chromosomų struktūros pokyčius, pasireiškiančius įvairiomis chromosomų aberacijomis (chromatidžių trūkiais, tarpais, pertvarkymais, apsikeitimais, endoreduplikacijomis), kurias sukelia 1 ir 7 chromosomų pokyčiai (visiška arba dalinė ištrynimas arba transformacija). Anksčiau buvo manoma, kad Fanconi anemijos patogenezė pagrįsta DNR reparacijos defektu, nes Fanconi anemijai diagnozuoti naudojama daug agentų, vadinamų klastogenais, o tai rodo minėtą mechanizmą. Šie agentai (mitomicinas C, diepoksibutanas, azoto ipritas) pažeidžia DNR, sukeldami tarpkryžminius ryšius, kryžminius ryšius grandinės viduje ir trūkius. Šiuo metu alternatyvi hipotezė yra ta, kad padidėjęs Fanconi anemijos ląstelių jautrumas mitomicinui C atsiranda dėl deguonies radikalų sukeltos žalos, o ne dėl DNR skersinių jungčių sutrikimų. Laisvieji deguonies radikalai apima superoksido anijoną, vandenilio peroksidą ir hidroksilo radikalą. Jie yra mutagenai, o ypač hidroksilo jonas gali sukelti chromosomų anomalijas ir DNR trūkius. Yra įvairių detoksikacijos mechanizmų, skirtų pašalinti deguonies laisvuosius radikalus ir apsaugoti ląsteles nuo pažeidimų. Tai apima fermentines sistemas superoksido dismutazę (SOD) ir katalazę. SOD arba katalazės pridėjimas prie Fanconi anemija sergančių pacientų limfocitų sumažina chromosomų pažeidimus. Klinikiniai tyrimai, naudojant rekombinantinį SOD, parodė, kad jo vartojimas kai kuriais atvejais sumažina trūkių skaičių. Gauti duomenys buvo pagrindas persvarstyti deguonies laisvųjų radikalų vaidmenį padidėjusiam Fanconi anemija sergančių pacientų ląstelių jautrumui mitomicinui C ir tirti apoptozės vaidmenį šioje situacijoje. Mitomicinas C egzistuoja inaktyvuotoje būsenoje ir kaip oksidas. Daugelis ląstelės fermentų gali katalizuoti vieno elektrono praradimą mitomicino C molekulėje, kuri tampa labai aktyvi. Esant mažoms deguonies koncentracijoms, kurios egzistuoja hipoksinių ląstelių linijų ląstelėse, mitomicinas C reaguoja su DNR ir veda prie kryžminių jungčių susidarymo. Tačiau esant didelėms deguonies koncentracijoms, kurios būdingos normalioms ląstelių kultūroms, mitomicinas C yra per daug oksiduojamas deguonies, susidarant deguonies laisviesiems radikalams, ir jo gebėjimas kryžmiškai jungtis su DNR žymiai sumažėja. Apoptozės tyrimai, atlikti naudojant specialias tyrimų sistemas, parodė, kad esant mažoms (5 %) deguonies koncentracijoms, apoptozės sunkumas normaliose ląstelėse ir pacientų, sergančių Fanconi anemija, ląstelėse nesiskiria. Tačiau esant didelėms deguonies koncentracijoms (20 %),kurie skatina laisvųjų radikalų susidarymą mitomicino C įtakoje, Fanconi anemija sergančių pacientų ląstelėse apoptozė yra ryškesnė ir kokybiškai kitokia nei normaliose ląstelėse.

Nustatyta, kad sergant Blackfan-Diamond anemija, ši liga nesusijusi nei su mikroaplinkos gebėjimo palaikyti eritropoezę praradimu, nei su imuniniu atsaku prieš eritroidinius pirmtakus (šią hipotezę patvirtinantys tyrimai parodė nuo transfuzijos priklausomą aloimunizaciją). Labiausiai tikėtina Blackfan-Diamond anemijos išsivystymo hipotezė yra signalo perdavimo mechanizmų arba transkripcijos faktorių viduląstelinis defektas ankstyvosios hematopoezės stadijoje (ankstyviausias eritroidinis pirmtakas arba pluripotentinės kamieninės ląstelės). Tokie pokyčiai gali padidinti eritroidinių ląstelių jautrumą apoptozei: kultivuojant in vitro be eritropoetino, tokios ląstelės pradeda programuotą ląstelių mirtį greičiau nei normalios kontrolinės grupės asmenų ląstelės.

Blackfan-Diamond anemijos genetika: daugiau nei 75 % atvejų yra sporadiniai, 25 % pacientų turi mutaciją gene, esančiame 19ql3 chromosomose, koduojančiame ribosominį baltymą S19. Šios mutacijos pasekmė – Blackfan-Diamond anemijos išsivystymas. Geno mutacija nustatyta tiek sporadiniais, tiek šeiminiais anemijos atvejais, kai vienoje šeimoje stebimi keli šia anemija sergantys pacientai. Šeiminiams atvejams būdingas aiškus dominantinis anemijos paveldėjimas tiriamajam ir vienam iš tėvų arba anomalijų atsiradimas broliams ir seserims, gimusiems vienas po kito; negalima atmesti autosominio recesyvinio ir su X chromosoma susijusio paveldėjimo tipo galimybės. Daugumai pacientų, sergančių Blackfan-Diamond anemija, nustatytos atsitiktinės anomalijos, pavyzdžiui, 1 ir 16 chromosomų anomalijos.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.