Cholestazė - simptomai

Pagrindiniai cholestazės (tiek ūminės, tiek lėtinės) simptomai yra odos niežėjimas ir malabsorbcija. Lėtinei cholestazei būdingas kaulų pažeidimas (kepenų osteodistrofija), cholesterolio sankaupos (ksantomos, ksantelazmos) ir odos pigmentacija dėl melanino kaupimosi. Skirtingai nuo pacientų, sergančių kepenų ląstelių liga, silpnumas ir nuovargis pasireiškia retai. Apžiūros metu kepenys paprastai būna padidėjusios, lygiais kraštais, suspaustos ir neskausmingos. Blužnies padidėjimas pasireiškia retai, nebent yra tulžies cirozė ir portalinė hipertenzija. Išmatų spalva pakitusi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Niežtinti oda ir gelta

Odos niežėjimas ir gelta atsiranda labai ryškiai sutrikus hepatocitų išskyrimo funkcijai.

Odos niežulį sergant cholestaziniu sindromu sukelia kepenyse sintetinami niežulį sukeliantys vaistai, taip pat endogeniniai opiatų junginiai, veikiantys centrinius neuromediatorių mechanizmus. Tikėtina, kad tam tikrą vaidmenį odos niežulio atsiradimui atlieka tulžies rūgščių kaupimasis kraujyje ir jų dirginimas odos nervų galūnėse. Tačiau nėra griežtos tiesioginės koreliacijos tarp odos niežulio intensyvumo ir tulžies rūgščių kiekio kraujyje. Odos niežulys sergant cholestazės sindromu gali būti labai ryškus, net skausmingas, sukelti irzlumą, miego sutrikimą ir nuolatinį kasymąsi. Ant odos atsiranda daugybinių įbrėžimų ir nubrozdinimų, kurie gali užkrėsti, oda sustorėja, išsausėja (tai taip pat palengvina riebaluose tirpaus vitamino A trūkumas, kurio absorbcija sutrinka sergant cholestaze).

Manoma, kad cholestazės metu niežulį sukelia junginiai, kurie paprastai išsiskiria su tulžimi ir, galbūt, sintetinami kepenyse (tai patvirtina niežulio išnykimas galutinėje kepenų nepakankamumo stadijoje). Kolestiramino vartojimas yra veiksmingas, tačiau vaistas turi savybę jungtis prie daugelio junginių, todėl neįmanoma išskirti konkretaus sukėlėjo, atsakingo už niežulio atsiradimą.

Vis daugiau dėmesio sulaukia junginiai, kurie gali sukelti niežulį veikdami centrinius neuromediatorių mechanizmus. Tyrimų su gyvūnais ir vaistų bandymų duomenys rodo, kad niežulio atsiradime vaidina endogeninių opioidinių peptidų vaidmenį. Gyvūnams, sergantiems cholestaze, išsivysto analgezinė būsena dėl endogeninių opiatų kaupimosi, kuriuos galima pašalinti naloksonu. Niežulio sunkumą pacientams, sergantiems cholestaze, sumažina gydymas naloksonu. 5-HT3-serotonino receptorių antagonistas ondansetronas taip pat mažina niežulį pacientams, sergantiems cholestaze. Reikia toliau tirti niežulio patogenezę ir ieškoti veiksmingų bei saugių metodų kovai su šiuo skausmingu, kartais sekinančiu cholestazės simptomu.

Gelta gali pasireikšti kartu su cholestaze, o kartais prisijungia vėliau. Pagrindinė geltos priežastis yra bilirubino išsiskyrimo ir patekimo į kraują sutrikimas. Bilirubino perteklius kraujyje sukelia atitinkamą odos spalvą. Esant užsitęsusiam cholestazės sindromui, gelta gali įgyti žalsvą arba tamsiai alyvuogių atspalvį. Paprastai pastebimas odos ir matomų gleivinių pageltimas atsiranda, kai bilirubino kiekis kraujyje yra 50 μmol/l ir didesnis.

Retais atvejais, vadinamosios disocijuotos cholestazės atveju, bilirubino išsiskyrimas gali nesutrikti ir gelta nebūna.

Odos ksantomos

Odos ksantomos yra gana dažnas ir būdingas cholestazės požymis. Ksantomos yra plokšti arba šiek tiek iškilę geltoni minkšti dariniai virš odos. Paprastai jie yra aplink akis (viršutinio voko srityje – ksantelazmos), delnų raukšlėse, po pieno liaukomis, ant kaklo, krūtinės ir nugaros. Ksantomos gumbų pavidalu gali būti didelių sąnarių tiesiamajame paviršiuje, sėdmenyse. Galima pažeisti net nervus, sausgyslių makštis ir kaulus. Ksantomas sukelia lipidų susilaikymas organizme, hiperlipidemija ir lipidų nusėdimas odoje. Ksantomos paprastai atsiranda, kai hipercholesterolemija viršija 11 mmol/l ir tęsiasi 3 mėnesius ar ilgiau. Pašalinus cholestazės priežastį ir normalizavus cholesterolio kiekį, ksantomos gali išnykti.

Odos ksantomos išsivysto proporcingai serumo lipidų kiekiui. Prieš atsirandant ksantomoms, ilgalaikis (daugiau nei 3 mėnesiai) cholesterolio kiekio serume padidėjimas viršija 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantomos išnyksta išnykus cholestazei ir normalizuojantis cholesterolio kiekiui arba esant galutinei kepenų nepakankamumo stadijai.

Acholijos išmatos ir steatorėja

Sergant cholestazės sindromu, išmatos pakinta spalva, tampa baltos (acholija), kurią sukelia sterkobilinogeno nebuvimas, kuris nesusidaro storojoje žarnoje dėl to, kad į dvylikapirštę žarną nepatenka tulžis. Tuo pačiu metu sutrinka riebalų absorbcija plonojoje žarnoje (dėl tulžies rūgščių trūkumo), dėl ko atsiranda steatorėja („riebios“ išmatos).

Steatorėją sukelia nepakankamas tulžies druskų kiekis žarnyno liumene, kurios yra būtinos riebalams ir riebaluose tirpiems vitaminams A, D, K, E įsisavinti, ir atitinka geltos sunkumą. Lipidai tinkamai neištirpsta micelėse. Išmatos tampa skystos, silpnos spalvos, didelės ir skleidžia nemalonų kvapą. Pagal išmatų spalvą galima spręsti apie tulžies latakų obstrukcijos dinamiką (visiška, protarpinė, išnykstanti).

Sunkus ir ilgalaikis riebalų absorbcijos sutrikimas prisideda prie svorio kritimo.

[ 6 ], [ 7 ]

Riebaluose tirpių vitaminų trūkumas

Sergant cholestazės sindromu, sutrinka riebaluose tirpių vitaminų A, D, E, K absorbcija ir atsiranda atitinkamos hipovitaminozės klinikiniai požymiai.

Vitamino D trūkumas sukelia vadinamosios kepenų osteodistrofijos vystymąsi. Tai taip pat palengvina tuo pačiu metu sutrikusi kalcio absorbcija žarnyne. Kepenų osteodistrofija pasireiškia kaulų pažeidimu, difuzinės osteoporozės išsivystymu, kuriai būdingas skausmas kauluose, stubure, lengvai atsirandantys kaulų lūžiai, ypač šonkaulių, stuburo kompresiniai lūžiai.

Osteoporozės vystymuisi įtakos turi ne tik vitamino D trūkumas ir sutrikusi kalcio absorbcija žarnyne, bet ir tokie veiksniai kaip parathormono hiperprodukcija, nepakankama kalcitonino sekrecija ir sumažėjusi osteoblastų proliferacija dėl bilirubino pertekliaus.

Vitamino K trūkumas pasireiškia protrombino kiekio sumažėjimu kraujyje ir hemoraginiu sindromu.

Vitamino E trūkumas pasireiškia smegenėlių funkcijos sutrikimu (smegenėlių ataksija), periferine polineuropatija (tirpimu, deginimo pojūčiu kojose, kojų raumenų silpnumu, sumažėjusiu jautrumu ir sausgyslių refleksais) bei tinklainės degeneracija.

Klinikiniai vitamino E trūkumo požymiai dažniausiai stebimi vaikams, o suaugusiesiems – daug rečiau.

Vitamino A trūkumas pasireiškia sausa ir pleiskanojančia oda (ypač delnų srityje) bei regėjimo sutrikimu tamsoje (sumažėjusi adaptacija prie tamsos – „naktinis aklumas“).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Akmenų susidarymas tulžies latakuose

Ilgai trunkant cholestazei, galima stebėti akmenų susidarymą tulžies latakuose. Klinikinė ir instrumentinė diagnostika. Tulžies akmenligė gali komplikuotis bakteriniu cholangitu, kurio pagrindiniai simptomai yra skausmas dešiniajame hipochondriume, karščiavimas su šaltkrėčiu ir kepenų padidėjimas.

Kepenų osteodistrofija

Kaulų pažeidimas yra lėtinių kepenų ligų, ypač cholestazinių, komplikacija, dėl kurios jis buvo tirtas išsamiau. Pastebimas kaulų skausmas ir lūžiai. Tikėtinos priežastys yra osteomaliacija ir osteoporozė. Pirminės tulžies cirozės ir pirminio sklerozinio cholangito tyrimai parodė, kad daugeliu atvejų kaulų pažeidimas atsiranda dėl osteoporozės, nors osteomaliacija taip pat atlieka tam tikrą vaidmenį.

Kaulų pažeidimai pasireiškia nugaros skausmu (dažniausiai krūtinės arba juosmens stubure), sumažėjusiu ūgiu, slankstelių kūnų suspaudimu, lūžiais su minimalia trauma, ypač šonkaulių. Stuburo rentgeno nuotraukos gali atskleisti sumažėjusį slankstelių kūnų tankį ir suspaudimo lūžius.

Kaulų mineralų tankį galima nustatyti dvigubos absorbcinės fotometrijos metodu. 31 % iš 123 moterų, sergančių pirmine bilijine ciroze, šiuo metodu nustatytas sunkus kaulų pažeidimas. Vėliau 7 % moterų buvo pastebėti lūžiai. Sumažėjęs kaulų mineralų tankis taip pat nustatytas pacientams, sergantiems išplitusiu pirminiu sklerozuojančiu cholangitu ir padidėjusiu bilirubino kiekiu.

Kaulų pažeidimų patogenezė nėra iki galo išaiškinta. Manoma, kad dalyvauja keli veiksniai. Normalią kaulinio audinio struktūrą palaiko dviejų priešingų procesų pusiausvyra: kaulų rezorbcija osteoklastų ir naujo kaulo formavimasis osteoblastų. Kaulinio audinio remodeliacija prasideda nuo ląstelių skaičiaus sumažėjimo neaktyviose kaulų zonose. Osteoklastai, rezorbuodami kaulą, sudaro spragas. Šias ląsteles vėliau pakeičia osteoblastai, kurie užpildo spragas nauju kaulu (osteoidu), kolagenu ir kitais matricos baltymais. Tada vyksta kalcio ir, atitinkamai, vitamino D priklausomas osteoidų mineralizacijos procesas. Metaboliniai kaulų sutrikimai apima dvi pagrindines formas: osteomalaciją ir osteoporozę. Osteoporozės atveju stebimas kaulinio audinio (matricos ir mineralinių elementų) nykimas. Osteomalacijos atveju sutrinka osteoidų mineralizacija. Kaulų sutrikimų, susijusių su lėtine cholestaze, patikrinimas atliktas naudojant biopsiją ir kaulinio audinio tyrimą specialiomis technikomis.

Tyrimai parodė, kad daugeliu atvejų kepenų osteodistrofiją atspindi osteoporozė. Sergant lėtinėmis cholestazinėmis ligomis, nustatytas ir naujo kaulinio audinio susidarymo sumažėjimas, ir kaulų rezorbcijos padidėjimas. Manoma, kad ankstyvoje, ikirozinėje pažeidimo stadijoje sutrinka kaulinio audinio formavimosi procesas, o cirozės atveju – rezorbcija padidėja. Moterims, nesergančioms kepenų ligomis, menopauzės metu sustiprėja naujo kaulinio audinio formavimosi ir kaulų rezorbcijos procesai, pastarajam vyraujant. Tai gali turėti įtakos kaulų pažeidimui, sergant pirmine tulžies ciroze moterims menopauzės metu.

Osteoporozės priežastis sergant lėtinėmis cholestazinėmis kepenų ligomis nėra iki galo nustatyta. Patogenetinę reikšmę gali turėti daugelis kaulų metabolizme dalyvaujančių veiksnių: vitaminas D, kalcitoninas, parathormonas, augimo hormonas, lytiniai hormonai. Pacientų, sergančių lėtine cholestaze, kaulų būklę veikia tokie išoriniai veiksniai kaip ribotas judrumas, prasta mityba ir sumažėjusi raumenų masė. Vitamino D kiekis sumažėja dėl sutrikusios absorbcijos, nepakankamo maisto suvartojimo ir nepakankamo saulės spindulių poveikio. Tačiau vitamino D gydymas neturi įtakos kaulinio audinio būklei. Vitamino D aktyvacijos procesai kepenyse (25-hidroksilinimas) ir inkstuose (1-hidroksilinimas) nesutrikdomi.

Naujausi tyrimai parodė, kad reaguojant į pacientų, sergančių gelta, plazmą, sumažėja osteoblastų proliferacija; nekonjuguotas bilirubinas, bet ne tulžies rūgštys, turėjo slopinamąjį poveikį |451. Šie duomenys gali padėti paaiškinti kaulų formavimosi sutrikimus sergant lėtine cholestaze, tačiau jiems reikalingas tolesnis patvirtinimas.

Gydymas ursodeoksiholio rūgštimi nesustabdo kaulų retėjimo pacientams, sergantiems pirmine bilijine ciroze. Po kepenų transplantacijos kaulų tankis padidėja tik po 1-5 metų. Per pirmuosius metus savaiminiai lūžiai dažni 35 % pacientų, sergančių pirminiu sklerozuojančiu cholangitu. Viena iš didelio lūžių dažnio priežasčių gali būti kortikosteroidų vartojimas imunosupresijai. Vitamino D kiekis po transplantacijos nesunormalėja kelis mėnesius. Todėl rekomenduojama taikyti pakaitinę terapiją.

Vitamino D kiekio nustatymas pacientams, sergantiems lėtine cholestaze, yra labai svarbus, nes osteomalacija, nepaisant retumo, yra lengvai gydoma. Tiriant serumo šarminės fosfatazės izofermentus, be kepenų frakcijos, gali būti padidėjusi fermento kaulų frakcija. Neįmanoma numatyti kaulų pokyčių vystymosi pagal kalcio ir fosforo kiekį serume. Rentgenograma atskleidžia osteomalacijai būdingus pokyčius: pseudolūžius, laisvesnes zonas. Rankų rentgeno nuotrauka atskleidžia kaulinio audinio retėjimą. Kaulų biopsijos metu matomos plačios nekalcifikuotos osteoidinės masės aplink trabekules. Yra daug priežasčių, dėl kurių sumažėja vitamino D kiekis. Pacientai, sergantys lėtine cholestaze, nepakankamai laikosi saulėje ir laikosi nepakankamos mitybos. Ilgalaikis cholestiramino vartojimas gali pabloginti steatorėją ir malabsorbciją.

Kita kaulų patologijos apraiška yra skausminga kulkšnių ir riešų osteoartropatija – nespecifinė lėtinės kepenų ligos komplikacija.

Vario apykaitos sutrikimas

Maždaug 80 % absorbuoto vario paprastai išsiskiria su tulžimi ir pašalinama su išmatomis. Sergant visomis cholestazės formomis, bet ypač lėtinėmis (pvz., pirminė tulžies cirozė, pirminis sklerozuojantis cholangitas, tulžies takų atrezija), varis kaupiasi kepenyse tokiomis koncentracijomis, kurios būdingos Wilsono ligai arba net jas viršija. Retais atvejais gali būti aptiktas pigmentuotas ragenos žiedas, panašus į Kayser-Fleischer žiedą.

Vario sankaupos kepenyse aptinkamos histocheminiu tyrimu (rodanino dažymu) ir gali būti kiekybiškai įvertintos biopsijos būdu. Varį surišantis baltymas aptinkamas orceino dažymu. Šie metodai netiesiogiai patvirtina cholestazės diagnozę. Varis, kuris kaupiasi cholestazės metu, neatrodo hepatotoksinis. Elektroninė mikroskopija aptinka varį elektronų tankiose lizosomose, tačiau Wilsono ligai būdingi organelių pokyčiai, susiję su citozoliniu variu, nepastebimi. Cholestazės metu varis kaupiasi hepatocituose netoksiška forma.

Hepatocitinio nepakankamumo išsivystymas

Hepatocitinis nepakankamumas vystosi lėtai, kepenų funkcija esant cholestazei ilgai išlieka nepakitusi. Kepenų nepakankamumas atsiranda, kai gelta trunka 3–5 metus; tai rodo greitas geltos padidėjimas, ascito atsiradimas, edema ir albumino kiekio sumažėjimas serume. Odos niežulys mažėja, kraujavimas nereaguoja į gydymą parenteriniu vitamino K vartojimu. Galutinėje stadijoje išsivysto kepenų encefalopatija.

Mikrosominė vaistų oksidacija. Pacientams, sergantiems intrahepatine cholestaze, citochromo P450 kiekis sumažėja proporcingai cholestazės sunkumui.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ekstrahepatiniai cholestazės simptomai

Be tokių akivaizdžių simptomų kaip gelta ir niežulys, cholestazę lydi ir kitos, mažiau pastebimos apraiškos, daugiausia tiriamos tulžies takų obstrukcijos atvejais. Susilpnėjus pacientui, gali kilti rimtų komplikacijų (dehidratacija, kraujo netekimas, operacijos, medicininės ir diagnostinės manipuliacijos). Pakinta širdies ir kraujagyslių sistemos aktyvumas, sutrinka kraujagyslių reakcijos į arterinę hipotenziją (kraujagyslių susiaurėjimą). Padidėja inkstų jautrumas žalingam arterinės hipotenzijos ir hipoksijos poveikiui. Sepsės ir žaizdų gijimo metu sutrinka organizmo apsauga. Protrombino laiko padidėjimas koreguojamas įvedant vitaminą K, tačiau trombocitų disfunkcija gali būti krešėjimo sutrikimų priežastis. Skrandžio gleivinė tampa jautresnė opoms. Tokių pokyčių priežastys įvairios. Tulžies rūgštys ir bilirubinas sutrikdo medžiagų apykaitą ir ląstelių funkciją. Serumo lipidų sudėties pokyčiai veikia membranų struktūrą ir funkciją. Endotoksemija gali turėti žalingą poveikį. Taigi, medžiagų apykaitos ir funkciniai sutrikimai pacientams, sergantiems cholestaze ir sunkia gelta tam tikromis sąlygomis (operacijos, terapinės ir diagnostinės manipuliacijos), gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, kraujavimą, lydimi prasto žaizdų gijimo ir didelės sepsio rizikos.

Retos paveldimos cholestazės formos yra Summerskill sindromas ir Byler liga (sindromas).

Summerskill sindromas yra gerybinė pasikartojanti šeiminė cholestazė, kuriai būdingi pasikartojantys cholestazinės geltos epizodai, prasidedantys ankstyvoje vaikystėje ir palankus eigos sutrikimas (be progresavimo į kepenų cirozę).

Bylerio liga (sindromas) yra progresuojanti intrahepatinė šeiminė cholestazė, kurią sukelia XVIII chromosomos geno patologija, kuriai būdingas mirtinas eigas su ankstyvu kepenų tulžies cirozės formavimusi ir mirtina baigtimi.

Nėščiųjų intrahepatinė cholestazė yra gerybinė liga, kuri išsivysto nėštumo metu ir pasireiškia cholestazės sindromu.

Ligos patogenezė atsiranda dėl padidėjusios progesterono, estrogenų, placentos hormonų sekrecijos ir didelės cholesterolio sintezės kepenyse. Gali būti, kad nėštumas predisponuoja anksčiau egzistavusių genetinių tulžies sekrecijos defektų atsiradimą. Nėščiųjų intrahepatinė cholestazė išsivysto paskutiniais nėštumo mėnesiais ir pasireiškia gelta, odos niežuliu ir laboratoriniais cholestazės požymiais.

Histologinis kepenų tyrimas atskleidžia centrilobulinę cholestazę be hepatocitų nekrozės.

Pastaraisiais metais buvo aptariamas „nykstančių tulžies latakų“ sindromas. Jis apima ligas, kurioms būdingas tulžies latakų susitraukimas:

• pirminė tulžies takų cirozė;
• pirminis sklerozuojantis cholangitas;
• autoimuninis cholangitas (klinikinių ir morfologinių apraiškų požiūriu atitinka pirminę tulžies latakų cirozę, tačiau skiriasi nuo jos tuo, kad nėra antimitochondrinių antikūnų);
• žinomos etiologijos cholangitas (su citomegalovirusine infekcija, kriptosporidioze, imunodeficito būsenų, įskaitant AIDS, fone);
• pasikartojantis bakterinis cholangitas dėl intrahepatinių latakų cistų infekcijos (sergant Caroli liga);
• įgimta tulžies takų atrezija arba hipoplazija;
• cholestazė, cistinė fibrozė ir sarkoidozė.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]