Daugybinė mieloma

Daugybinė mieloma (mielomatozė; plazminių ląstelių mieloma) yra plazminių ląstelių navikas, gaminantis monokloninį imunoglobuliną, kuris įsiveržia ir naikina netoliese esančius kaulus.

Dažniausios ligos apraiškos yra kaulų skausmas, inkstų nepakankamumas, hiperkalcemija, anemija ir pasikartojančios infekcijos. Diagnozei nustatyti reikalingas M-baltymo buvimas (dažnai randamas šlapime, bet nebūna serume), destruktyvūs kaulų pokyčiai, lengvųjų grandinių nustatymas šlapime ir padidėjęs plazminių ląstelių skaičius kaulų čiulpuose. Paprastai reikalinga kaulų čiulpų biopsija. Specifinis gydymas apima standartinę chemoterapiją (dažniausiai alkilinančiais vaistais, gliukokortikoidais, antraciklinais, talidomidu) ir dideles melfalano dozes su autologine periferinio kraujo kamieninių ląstelių transplantacija.

Daugybinės mielomos dažnis yra 2–4 iš 100 000 gyventojų. Vyrų ir moterų santykis yra 6:1, o dauguma pacientų yra vyresni nei 40 metų. Juodaodžių sergamumas yra dvigubai didesnis nei baltaodžių. Etiologija nežinoma, nors chromosomų ir genetiniai veiksniai, radiacija ir cheminiai junginiai atlieka tam tikrą vaidmenį.

[ 1 ], [ 2 ]

Daugybinės mielomos patofiziologija

Plazminių ląstelių navikai (plazmocitomos) gamina IgG maždaug 55 % pacientų, sergančių daugybine mieloma, ir IgA maždaug 20 % pacientų. Bence-Jones proteinurija, kuri yra laisvų monokloninių K arba X lengvųjų grandinių buvimas šlapime, nustatoma 40 % šių pacientų. 15–20 % pacientų plazminės ląstelės išskiria tik Bence-Jones baltymą. Šiems pacientams kaulų čiulpų irimo, hiperkalcemijos, inkstų nepakankamumo ir amiloidozės dažnis yra didesnis nei kitiems mieloma sergantiems pacientams. IgD mieloma pasireiškia maždaug 1 % atvejų.

Difuzinė osteoporozė arba lokalizuotas kaulinio audinio irimas dažniausiai išsivysto dubens kauluose, stubure, šonkauliuose ir kaukolėje. Pažeidimus sukelia kaulinio audinio pakeitimas plintančia plazmacitoma arba osteoklastų aktyvacija citokinais, kuriuos išskiria piktybinės plazminės ląstelės. Osteolitiniai pažeidimai paprastai būna daugybiniai, tačiau kartais aptinkami pavieniai intrakauliniai navikai. Ekstrakaulinės plazmacitomos yra retos, tačiau gali būti aptinkamos bet kuriame audinyje, ypač viršutiniuose kvėpavimo takuose.

Paprastai pasireiškia hiperkalcemija ir anemija. Dažnai pasitaiko inkstų nepakankamumas (mieloma), kurį sukelia inkstų kanalėlių prisipildymas baltymų masėmis, kanalėlių epitelio ląstelių atrofija ir intersticinės fibrozės išsivystymas.

Padidėjęs jautrumas bakterinėms infekcijoms atsiranda dėl sumažėjusios normaliojo imunoglobulino gamybos ir kitų veiksnių. Antrinė amiloidozė pasireiškia 10 % mieloma sergančių pacientų, dažniausiai pacientams, sergantiems Bence-Jones proteinurija.

Daugybinės mielomos simptomai

Nuolatinis kaulų skausmas (ypač stuburo ir krūtinės), inkstų nepakankamumas ir pasikartojančios bakterinės infekcijos yra dažniausios daugybinės mielomos apraiškos. Dažni patologiniai lūžiai. Slankstelių pažeidimas gali sukelti nugaros smegenų suspaudimą ir paraplegiją. Vyraujantis simptomas dažnai yra anemija, kuri gali būti vienintelė paciento tyrimo priežastis; kai kuriems pacientams pasireiškia hiperviskoziškumo sindromo apraiškos (žr. toliau). Dažni periferinė neuropatija, riešo kanalo sindromas, nenormalus kraujavimas ir hiperkalcemijos simptomai (pvz., poliurija, polidipsija). Limfadenopatija ir hepatosplenomegalija pacientams, sergantiems daugybine mieloma, yra retos.

Daugybinės mielomos diagnozė

Daugybinė mieloma įtariama vyresniems nei 40 metų pacientams, kuriems pasireiškia nepaaiškinamas kaulų skausmas (ypač naktį arba ramybės būsenoje), kiti tipiški simptomai arba laboratorinių tyrimų rezultatų sutrikimai, pvz., padidėjęs baltymų kiekis kraujyje ir šlapime, hiperkalcemija, inkstų nepakankamumas arba anemija. Įvertinimas apima įprastinį kraujo tyrimą, baltymų elektroforezę, radiografinį tyrimą ir kaulų čiulpų tyrimą.

Daugybinės mielomos apraiškų variantai

Forma	Būdingas
Ekstramedulinė plazmacitoma	Plazmocitomos randamos už kaulų čiulpų ribų.
Atskiros kaulų plazmacitomos	Vieno kaulo pažeidimas – plazmacitoma, kuri paprastai gamina M baltymą
Osteosklerozinė mieloma (POEMS sindromas)	Polineuropatija (lėtinė uždegiminė polineuropatija), organomegalija (hepatomegalija, splenomegalija, limfadenopatija), endokrinopatija (pvz., ginekomastija, sėklidžių atrofija), M-baltymas, odos pokyčiai (pvz., hiperpigmentacija, padidėjęs plaukų augimas)
Nesekrecinė mieloma	M-baltymo nebuvimas serume ir šlapime, M-baltymo buvimas plazmos ląstelėse

Standartiniai kraujo tyrimai apima bendrą kraujo tyrimą, ESR ir kraujo cheminę sudėtį. Anemija pasireiškia 80 % pacientų, dažniausiai normocitinė-normochrominė, susidarant daugybiniams agliutinatams, dažniausiai įskaitant 3–12 raudonųjų kraujo kūnelių.

Leukocitų ir trombocitų skaičius paprastai būna normalus. Šlapimo azoto (BUN), kreatinino serume ir šlapimo rūgšties kiekis dažnai būna padidėjęs, o ESR gali viršyti 100 mm/val. Anionų tarpas kartais būna mažas. Hiperkalcemija diagnozės metu nustatoma 10 % pacientų.

Atliekama serumo baltymų elektroforezė, o jei negaunama galutinio rezultato, atliekama 24 valandų trukmės šlapimo koncentrato baltymų elektroforezė. Serumo baltymų elektroforezės metu M baltymas aptinkamas 80–90 % pacientų. Likusiems 10–20 % pacientų paprastai aptinka laisvas monoklonines lengvąsias grandines (Bence'o Joneso baltymą) arba IgD. Šiems pacientams šlapimo baltymų elektroforezės metu beveik visada aptinkamas M baltymas. Imunofiksacinė elektroforezė nustato M baltymo imunoglobulinų klasę ir dažnai aptinka lengvosios grandinės baltymą, jei serumo baltymų imunoelektroforezė buvo klaidingai neigiama. Imunofiksacinė elektroforezė rekomenduojama, jei serumo baltymų elektroforezė buvo neigiama ir yra didelis įtarimas dėl mielomos.

Rentgenografinis tyrimas apima bendrus skeleto kaulų vaizdus. 80 % atvejų stebima difuzinė osteoporozė arba litiniai apvalių kaulų pokyčiai. Radionuklidinis kaulų skenavimas paprastai nėra informatyvus. MRT gali suteikti išsamesnį vaizdą ir rekomenduojamas, jei yra skausmas ir neurologiniai simptomai, o įprastinės radiografijos duomenų nėra.

Taip pat atliekama kaulų čiulpų aspiracija ir biopsija, kurių metu nustatomas difuzinis plazminių ląstelių pasiskirstymas arba kaupimasis, rodantis kaulų čiulpų naviko buvimą. Kaulų čiulpų pažeidimas paprastai būna netolygus ir dažniau nustatomas padidėjęs plazminių ląstelių skaičius su skirtingu brandos laipsniu. Kartais plazminių ląstelių skaičius yra normalus. Plazminių ląstelių morfologija nepriklauso nuo sintezuojamo imunoglobulino klasės.

Pacientui, kurio serume yra M baltymo, yra pagrindo įtarti mielomą, jei Bence-Jones proteinurijos lygis yra didesnis nei 300 mg/24 val., yra osteolizinių pažeidimų (be metastazavusio vėžio ar granulomatinės ligos požymių) ir padidėjęs plazminių ląstelių kiekis kaulų čiulpuose.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Daugybinės mielomos gydymas

Pacientams reikalinga išsami palaikomoji priežiūra. Ambulatorinė palaikomoji priežiūra padeda palaikyti kaulų tankį. Skausmą malšinantys vaistai ir paliatyviosios spindulinės terapijos dozės (18–24 Gy) gali palengvinti kaulų skausmą. Tačiau spindulinė terapija gali trukdyti chemoterapijai. Visi pacientai taip pat turėtų vartoti bisfosfonatus, kurie sumažina skeleto komplikacijų riziką, malšina kaulų skausmą ir pasižymi priešnavikiniu aktyvumu.

Pakankama hidratacija yra inkstų pažeidimo prevencija. Net pacientai, sergantys ilgalaike, didele Bence-Jones proteinurija (10–30 g per parą), gali išsaugoti inkstų funkciją, jei jų šlapimo išsiskyrimas yra didesnis nei 2000 ml per parą. Pacientams, sergantiems Bence-Jones proteinurija, dehidratacija, susijusi su didelio osmoliariškumo intraveninio kontrastinio preparato suleidimu, gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą.

Hiperkalcemija gydoma gausia hidratacija ir bisfosfonatais, kartais – 60–80 mg prednizolono per parą per burną. Nors daugumai pacientų alopurinolio nereikia, esant inkstų nepakankamumui arba hiperurikemijos simptomams, skiriama 300 mg per parą.

Nurodyta profilaktinė vakcinacija nuo pneumokokinės infekcijos ir gripo. Antibiotikai skiriami diagnozavus bakterines infekcijas, o įprastinis profilaktinis gydymas antibiotikais nerekomenduojamas. Profilaktinis intraveninis imunoglobulinas gali sumažinti infekcinių komplikacijų riziką ir paprastai skiriamas pacientams, sergantiems dažnai pasikartojančiomis infekcijomis.

Rekombinantinis eritropoetinas (40 000 V po oda 3 kartus per savaitę) vartojamas pacientams, sergantiems anemija, kurios nepašalina chemoterapija. Jei anemija sukelia širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus, atliekamos raudonųjų kraujo kūnelių transfuzijos. Jei išsivysto hiperviskoziškumo sindromas, atliekama plazmaferezė. Chemoterapija skirta serumo arba šlapimo M-baltymo kiekiui sumažinti. Postcitostatinė neutropenija gali prisidėti prie infekcinių komplikacijų išsivystymo.

Standartinė chemoterapija paprastai susideda iš geriamojo melfalano [0,15 mg/(kg x parą) per burną] ir prednizolono (20 mg 3 kartus per parą) kursų kas 6 savaites, o atsakas įvertinamas po 3–6 mėnesių. Polichemoterapija gali būti atliekama taikant įvairius režimus, kai vaistai leidžiami į veną. Šie režimai nepagerina ilgalaikio išgyvenamumo, palyginti su melfalano ir prednizolono deriniu, tačiau gali užtikrinti greitesnį atsaką pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Autologinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija skirta jaunesniems nei 70 metų pacientams, kurių širdies, kepenų, plaučių ir inkstų funkcija yra pakankama, kai liga stabili arba geras atsakas pasireiškia po kelių standartinės chemoterapijos kursų. Šiems pacientams pradinė chemoterapija taikoma vinkristinu, doksorubicinu ir deksametazonu arba deksametazonu su talidomidu. Kai būtina skirti mieloidinio augimo faktoriaus, vaistai, slopinantys kaulų čiulpų funkciją, alkilinantys vaistai ir nitrozourea dariniai neskiriami. Alogeninė transplantacija taikant nemieloabliacinius parengiamojo gydymo režimus (pvz., maža ciklofosfamido ir fludarabino doze arba radioterapija) kai kuriems pacientams gali pagerinti išgyvenamumą be ligos iki 5–10 metų dėl sumažėjusio toksiškumo ir imuninio alogeninio priešmielomos poveikio. Šis metodas skirtas pacientams iki 55 metų, turintiems gerą fiziologinį rezervą. Recidyvuojančios arba refrakterinės mielomos atveju vartojami nauji vaistai (talidomidas, imunomoduliaciniai vaistai, proteasomų inhibitoriai); tiriamas šių vaistų, kaip pirmos eilės gydymo, veiksmingumas.

Palaikomoji terapija atliekama nechemoterapiniais vaistais, įskaitant interferoną, kurie suteikia ilgalaikį poveikį, tačiau turi ir šalutinį poveikį. Tiriamas gliukokortikoidų vartojimas palaikomojoje terapijoje.

Daugybinės mielomos prognozė

Daugybinė mieloma yra progresuojanti liga, kurios vidutinė išgyvenamumas taikant standartinę chemoterapiją yra apie 3–4 metus, o taikant dideles chemoterapijos dozes ir kamieninių ląstelių transplantaciją – apie 4–5 metus. Gydymas pagerina gyvenimo kokybę ir pailgina gyvenimo trukmę 60 % pacientų. Nepalankūs prognostiniai požymiai diagnozės metu yra didelis M baltymo kiekis serume arba šlapime, padidėjęs beta2 mikroglobulino kiekis serume ₍ > 6 μg/ml), difuziniai kaulų pažeidimai, hiperkalcemija, anemija ir inkstų nepakankamumas.