Depresija: vaistai (antidepresantai)

Farmakologinis depresijos gydymas

Antidepresantų veiksmingumas didžiąja depresija buvo įrodytas daugelyje placebu kontroliuojamų tyrimų, kurie kartu apėmė dešimtys tūkstančių pacientų. Vidutiniškai antidepresantai yra veiksmingi 55-65% pacientų. Per pastarąjį dešimtmetį žymiai išaugo depresijos gydymo lėšų arsenalas. Buvo padaryta didelė pažanga kuriant naujus produktus, kurių saugumas ir tolerancija yra aukštesni.

Taip pat skaitykite: 8 dalykų, kuriuos reikia žinoti apie antidepresantus

Ankstyvą XX amžiuje pagrindinis gydymas depresija buvo "šokas" terapija, kuri yra atliekama administravimo insulino sukelia hipoglikemiją, arba arklio serumo. 30-ajame dešimtmetyje buvo naudojamas ECT, kuris buvo puikus laimėjimas šioje srityje. Dabar ECT laikomas labai veiksmingu ir saugiu pagrindinės depresijos gydymo metodu. Kartu su kitais metodais, šis metodas naudojamas sunki depresija, depresija su psichozės elementais, mišriųjų epizodų bipoliniu sutrikimu, taip pat kaip ir tiesioginis pavojus gyvybei atveju dėl savižudiškų ketinimų ar atsisakymo priėmimo maisto ir skysčio.

1940 ir 1950, naudojamų kaip antidepresantai psichostimuliatorių (pvz, D-amfetamino ir metilfenidato), tačiau jų naudojimas buvo apribotas dėl šalutinių poveikių. Psichostimuliatoriai dar naudojami kaip Adjuvantų (didinti antidepresantų poveikį), o kartais kaip monoterapija senyviems ar nusilpusiems pacientams somatically, nors šio metodo veiksmingumas nebuvo įrodytas kontroliuojamų tyrimų. Per 1950-ųjų viduryje buvo didelis laimėjimas depresija, farmakoterapija, kai jis buvo atsitiktinai atrado, kad iproniazidas - monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais gydoma tuberkuliozė, sugeba pakelti nuotaiką. Tos pačios savybės buvo nustatytos imipraminui, kuris buvo sukurtas kaip neuroleptinio chlorpromazino alternatyva. Tačiau pasirodė, kad vaistas neturi antipsichozinių savybių, tačiau jis gali būti naudojamas kaip antidepresantas. Depresijos gydymui 1932 m. JAV pradėjo vartoti imipraminą. Per kelerius ateinančius metus atsirado daug naujų antimikrobinių antidepresantų (TCA), kurie turėjo panašų farmakologinį ir klinikinį poveikį. TBS susijusi su antrinių aminų (pvz dezipramino, kuris yra metabolitas imipraminas, nortriptilino, arba - amitriptilinas metabolitas), pasirodė esąs saugesnis nei tretinio aminų, bet vis dar galėjo sukelti sunkių šalutinių poveikių skaičių. Fluoksetinas (Prozac) - 1982 godu trazodonas, kuris yra plačiai taikomas tol, kol pirmasis vaistas iš selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių grupės neatvyko 1988, buvo įtraukta į klinikinę praktiką. Fluoksetinas buvo pirmas vaistas iš SSRI grupės, kurią FDA patvirtino depresijai gydyti. Tačiau prieš penkerius metus Šveicarijoje pradėtas naudoti kitas SSRI grupės vaistas - fluvoksaminas (luvox). SSRI sukėlė revoliuciją pagrindinės depresijos gydymui, nes jie sukėlė žymiai mažiau šalutinių poveikių ir buvo patogiau vartoti nereikalaujant tokios titravimo dozės kaip TCA ir MAOI.

SSRI reikšmė virto vien tik medicinos sistema, ji tapo neatskiriama Amerikos kultūros dalimi ir sukėlė daugybę klausimų, susijusių su jų naudojimu. Dėl šių narkotikų visuomenės nuomonė pagerino supratimą, kad sunkios psichinės ligos turi biologines šaknis, o psichiatrinė diagnozė ir poreikis psichiatriniam gydymui dauguma nebevartojama kaip stigmatizmas. Tuo pačiu metu kilo klausimų - ar ne dažnai skiriami antidepresantai, ar farmakoterapija užkerta kelią kitiems veiksmingiems psichikos sutrikimų gydymo būdams?

1993 m., Praėjus ketveriems metams vėliau nei fluoksetinas, sertralinas (zoloftas), po kurio buvo paroksetinas (paxil), buvo patvirtintas FDA ir pradėtas vartoti gydant didelę depresiją. Vėliau FDA patvirtino šių dviejų vaistų vartojimą panikos sutrikimui ir obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OCD). Fluvoksaminas JAV buvo patvirtintas tik OCD gydymui, tačiau daugelyje šalių jis taip pat vartojamas depresijai gydyti. Šiek tiek vėliau, kitas SSRI grupės atstovas, citalopramas (cipramilas), buvo plačiai paplitęs.

Neseniai klinikinėje praktikoje buvo įvestos vadinamosios netipinių antidepresantai, kurie skiriasi veikimo SSRI mechanizmą. Bupropionas (wellbutrin) - monociklinis aminoketonas - pirmą kartą pasirodė farmacijos rinkoje 1989 metais. Vis dėlto jo veikimo mechanizmas iki šiol lieka neaiškus. Venlafaksinas (Effexor) - dviejų reabsorbcijos inhibitorius (serotonino ir norepinefrino) - panašus veikimo mechanizmas iki triciklių antidepresantų, tačiau, skirtingai nuo jų, yra atimta iš sunkių šalutinių poveikių, įskaitant be toksinio poveikio širdies skaičiaus. Nefazodono (serzon) - vaistas, farmakologiškai giminingos trazodono, yra silpnai slopina serotonino ir norepinefrino ir stipriai antagonisto 5-HT receptorių 2 reabsorbcijos. Paskutinis iš neseniai patvirtintų antidepresantų - mirtazapino (Meron D) - 5-HT2 antagonistas - bei 5-HT3 receptoriaus ir alfa 2 adrenoreceptorių agonistas. Daugelyje šalių (bet ne JAV) yra naudojamas, Apverčiamieji monoamino oksidazės inhibitoriais, pavyzdžiui, moklobemidu, kuris, skirtingai nuo tradicinių negrįžtamų MAO inhibitorių, nereikia dietos apribojimų.

Antidepresanto pasirinkimas

Šiek tiek daugiau nei pusė atvejų po pirmosios didžiosios depresijos epizodų liga pasikartoja, tačiau neįmanoma numatyti tolesnio depresijos depresijos kurso.

Renkantis vaistą, kurį galima skirti daugelį metų, būtina atsižvelgti į jo veiksmingumą, šalutinį poveikį, galimą sąveiką su kitais vaistiniais preparatais, vaisto sąnaudas ir jo veikimo mechanizmą. Gydymo tikslas yra atstatyti visiško eutimi mimo būklę, o ne tik sušvelninti simptomus, kurie gali būti laikomi tik daliniu terapiniu poveikiu. Monoterapijos poveikis, naudojant pirmąjį pasirinktą vaistą, gali būti nepakankamas norint pasiekti tikslą ilguoju laikotarpiu, tačiau prieš pradedant vaisto derinį reikia bandyti rasti vaistą, kurio monoterapija turėtų reikiamą poveikį.

Galimas šalutinis antidepresantų poveikis yra nuolatinis nerimo šaltinis tiek pacientui, tiek gydytojui. Daugelis iš jų gali būti prognozuojami, žinant apie vaistų sąveikos su skirtingų tipų receptoriumi savybes.

Tačiau kartais šalutinis poveikis yra teigiamos reikšmės. Pavyzdžiui, pacientas kenčia nuo didžiosios depresijos ir gretutine dirgliosios žarnos sindromas, antidepresantų gebėjimu blokuoti M-cholinerginį receptorius turės teigiamą poveikį, bet senyvas sdementsiey holinoliticheskoe veiksmų narkotikų sukels kognityviniais sutrikimais. Ortostatinė hipotenzija yra daugiau pavojingas pozhilgh moterų osteoporozė (nes rudenį jie gali lūžti šlaunikaulį) nei jaunesniems pacientams. Viena iš pagrindinių problemų, susijusių su ilgalaikiu TCA priėmimu, yra kūno svorio padidėjimas, kuris kartais yra reikšmingas. Pacientams, kuriems sunku užmigti, dažnai kyla pagunda naudoti antidepresantas su stipriu raminamąjį poveikį, bet reikia nepamiršti, kad tai yra tik vienas pasireiškimas depresija, ir todėl jums reikia gydyti ligą, kaip visuma, o ne atskirų jos simptomus. Pavyzdžiui, pacientas kenčia nuo nemigos, yra pirmasis gydymas gali padėti, bet tada, su depresija silpnina, yra problemų, susijusių su sunku ryte pabudus.

Tarp antidepresantų ir narkotikų iš kitų grupių, vaistų sąveika yra įmanoma. Tai dažniausiai pasireiškia pertinant citochromo P450 fermentus, metaboliškai skaidstančius kitus vaistus, ir pašalinant kitą vaistą nuo prisijungimo prie baltymų. Vaistų sąveikos klausimai išsamiau aptariami toliau.

Gydymo išlaidos yra svarbios ne tik pacientams, bet ir gydytojams bei sveikatos priežiūros sistemai. Nepriklausomi TCA (generiniai vaistai) yra daug pigesni (už tabletes) nei naujos kartos antidepresantai. Tačiau ji pažymi, kad rengiant vertė yra tik 4-6% visų gydymo išlaidų ambulatoriškai, o daugiau modernių vaistų, kurie yra saugesni ir suteikia geresnį gydymo atitiktį (susiejimas) naudoti, galiausiai sukelia mažesnes gydymo išlaidas.

Yra keletas pagrindinės depresijos gydymo stadijų. Pasak Kupferio (1991), skiriasi ūmus, ilgalaikis ir palaikomas gydymo etapas. Ūminis etapas - gydymo pradžia ligos simptominėje fazėje. Tai apima diagnozę, vaistų skyrimą ir jų dozės titravimą. Šio etapo trukmė paprastai skaičiuojama savaites. Kai tik pasiekiamas reikšmingas pagerėjimas arba atsisakymas išieškoti, vyksta ilgalaikis etapas, kuris trunka 4-9 mėnesius. Šiame etape atsiradusios depresijos epizodas laikomas recidyvu ir dažniausiai laikomas to paties epizodo tęsiniu, apie kurį buvo pradėtas ūminio stadijos gydymas. Iki šio etapo pabaigos pacientas yra remissiono po šio užbaigto depresijos epizodo. Palaikomoji terapija skiriama pacientams, kuriems reikia tęsti gydymą. Jo trukmė nėra ribota, tikslas yra užkirsti kelią naujo epizodo plėtrai. Pagalbinė terapija yra kartojama didžiosios depresijos eigai, ypač tais atvejais, kai pacientas jau patyrė tris ar daugiau depresijos epizodų bet kokio sunkumo ar bent dviejų sunkių epizodų. Jei palaikomojo gydymo stadijoje yra simptomų padidėjimas, tai yra nauja depresijos epizodija, o ne senosios recidyvas.

Antidepresantų nomenklatūra. Antidepresantų grupės yra vadinamos jų veikimo mechanizmu (pvz., MAO inhibitoriais arba SSRI) arba chemine struktūra (pvz., TCAs arba heterocikliniai antidepresantai). Daugelio antidepresantų poveikis yra susijęs su noradrenerginių, serotonerginių ar dopaminerginių sistemų poveikiu. Antidepresantai skiriasi skirtingų monoamino pakartotinio įsisavinimo inhibicijos intensyvumu.

Antidepresantų poveikio santykis serotonino (5-HT) ir norepinefrino (NA) pakartotinio įsisavinimo, išreikšto logaritminiu formatu (pagal in vitro gautus duomenis), santykis. Kuo ilgiau kolonėlė, tuo labiau selektyviai vaistas veikia serotonino surinkimą; kuo trumpesnis stulpelis, tuo labiau selektyviai vaistas veikia norepinefrino pakartotinį įsisavinimą.

[1], [2], [3], [4], [5],

Tricikliniai pagalbiniai depresantai

Per pastaruosius trisdešimt metų placebu kontroliuojamų tyrimų pakartotinai patvirtinta triciklių antidepresantų veiksmingumas. Prieš buvo naujos kartos antidepresantai, tricikliai antidepresantai yra pasirinkimo vaistai ir vaistai, pavyzdžiui, imipramino arba amitriptilino, vis dar laikomi daugelyje tyrimuose "aukso standartas" gydymas. Manoma, kad pagrindinis veikimo mechanizmas iš triciklių antidepresantų narkotikų yra slopinimas smegenų noradrenalino reabsorbcijos priešsinapsinio terminalo, nors šios grupės produktų, ir slopina serotonino grįžtamos absorbcijos inhibitorių. Išimtis yra klomipraminas (anafranilas), kuris yra labiau tvirtas ir selektyvus serotonino reabsorbcijos inhibitorius nei kiti tricikliniai antidepresantai. JAV klomipraminas yra vartojamas daugiausia obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymui, tačiau daugelį metų Europos šalyse jis vartojamas kaip antidepresantas. Tricikliniai antidepresantai, susiję su antriniais aminais, labiau selektyviai slopina norepinefrino pakartotinį įsisavinimą, nei jų tretinį pirmtaką. Kai kuriems pacientams, vartojantiems triciklius antidepresantus, manoma, kad norepinefrino reabsorbcijos slopinimas yra padidėjusio elgesio ir hipertenzijos priežastis.

Tricikliniai antidepresantai - vienintelė antidepresantų klasė, kuriai būdingas ryšys tarp vaisto lygio serume ir antidepresinio aktyvumo. Terapinė imipramino koncentracija plazmoje yra didesnė kaip 200 ng / ml (įskaitant imipraminą ir desipraminą). Priešingai, nortriptilinui terapinis langas yra 50-150 ng / ml; jei koncentracija yra didesnė arba mažesnė už šias vertes, tada jo antidepresinis poveikis susilpnėja.

Triciklinių antidepresantų šalutinis poveikis gali riboti jų vartojimą kai kuriems pacientams. Kai kurie iš jų gali būti susilpnėję, jei pradėsime gydymą mažomis dozėmis ir palaipsniui jį padidinsime. Atsižvelgiant į ilgalaikį vaisto vartojimą, sedacija dažniausiai praeina, o ortostatinė hipotenzija paprastai nesikeičia. Turėtų būti vengiama staigios TCA panaikinimo, nes gali kilti ricošeto poveikis, kurį sukelia cholinolitinis poveikis ir pasireiškia nemiga ir viduriavimas. Rimtesnė problema yra ta, kad, lyginant su daugeliu naujos kartos antidepresantų, tricikliniai antidepresantai turi mažą terapinį indeksą ir turi neigiamą poveikį širdžiai. Perdozavimas, kai vienkartinė dozė yra 7-10 dienų, gali sukelti mirtį. Kardio toksiškumas perdozavimo atveju yra greito natrio kanalų blokavimas, kuris būdingas 1a tipo antiaritminiams preparatams.

Gydymas paprastai prasideda 25-50 mg / dienai amitriptilino, desipramino ar imipramino arba 10-25 mg / paros nortriptilino. Esant panoraminiam panikos sutrikimui, reikia laikytis nurodytos dozės apatinės ribos, nes tokie pacientai yra labai jautrūs šalutiniams reiškiniams. Dozė palaipsniui didinama per 7-14 dienų iki mažesnės terapinės dozės. Po 2-3 savaičių dar galima padidinti dozę. Vaikai ir vyresni nei 40 metų asmenys iki triciklių antidepresantų paskyrimo privalo turėti EKG. Tačiau daugelis klinikų gydytojų atlieka EKG visiems pacientams, kuriems tariami skirti triciklius antidepresantus.

Gauta nemažai informacijos apie TCA dozavimo su palaikomuoju gydymu metodus ir jų veiksmingumą pasikartojančiai depresijai. Priešingai nei santykinai didelė dozė praktikos metu ūminės stadijos gydymo ir mažesnes dozes žingsnis palaikomojo gydymo tyrimo TBS rodo, kad dozė buvo veiksminga ūminės fazės metu, ji turėtų išlaikyti vėliau ilgą ir palaikomojo gydymo metu. Parodytas ilgalaikio TCA gydymo, turinčio pasikartojančią depresiją, veiksmingumas. Vienu tyrimu buvo atrinkti pacientai, vidutinis pagrindinių depresijos epizodų, kurių metu buvo 4,2, skaičius per pastaruosius 4 metus pasireiškė dviem epizodais. Visiems pacientams buvo paskirtos terapinės imipramino dozės. Pacientai, kuriems geras atsakas į gydymą, buvo atsitiktinai parinkti. 80% pacientų, kurie toliau vartojo imipraminą po pradinės terapinės dozės po atsitiktinių imčių, per 3 metus nebuvo pasunkėjimų. Toje pačioje grupėje, kuriuose po atsitiktinių imčių pacientai vartojo placebą, 90% iš jų pasireiškė recidyvai ar naujos depresijos epizodai.

Nors amoksapinas ir maprotilinas yra susiję su tetracikliniais antidepresantais, jie iš esmės yra panašūs į TCA. Maprotiline yra norepinefrino pakartotinio įsisavinimo inhibitorius. Amoksapinas metabolizuojamas su neoksiptiniu loksapinu, todėl jis vienu metu gali paveikti ir afektinius, ir psichinius sutrikimus. Bet kadangi tai yra derinys antidepresantas ir nuo psichozės su fiksuotu santykiu jų veiklos rūšies, tai nėra paprastai yra pasirinkimo vaistas, nes neįmanoma atskirai koreguoti dozę metabolito turintis antipsichozinį veiklą. Be to, ilgai gydant amoksapiną, kyla pavojus, kad bus uždegusi diskinezija.

Clomipraminas yra triciklinis antidepresantas, turintis unikalų farmakologinį poveikį. Skirtingai nuo kitų triciklinių antidepresantų, klomipraminas labiau selektyviai slopina serotonino pakartotinį įsisavinimą (maždaug 5 kartus stipresnis nei norepinefrino). Daugelis mano, kad tai "mišrus pakartotinio įsisavinimo inhibitorius", kuris turi tam tikrų privalumų gydant sunkiausius depresijos atvejus. Tačiau ne visi dalijasi šiuo požiūriu. Danijos universiteto antidepresantų tyrimo mokslinė grupė dviejuose skirtinguose tyrimuose palygino klomipramino veiksmingumą su paroksetino ar citalopramo veiksmingumu. Remiantis šių tyrimų rezultatais, klomipraminas, mišrus reabsorbcijos inhibitorius, viršijo SSRI veiksmingumą. Kitame tyrime, kuriame buvo lyginamas imipramino ir paroksetino veiksmingumas, reikšmingų skirtumų nebuvo, nors galbūt vidutinė imipramino dozė (150 mg per parą) buvo per maža. Fluoksetino ir imipramino veiksmingumo palyginimas ligoninėse nenustatė jokių skirtumų.

Tricikliai antidepresantai turi keletą per naujos kartos antidepresantų privalumų, įskaitant, pavyzdžiui, įtikinamai įrodė daugiau nei 35 metų patirtį efektyvumą naudojimo, tuo mažesnė vienos tabletės, su vartojo kartą per dieną galimybė kaina. Tačiau jie labai praranda dėl šalutinių poveikių ir santykinai mažo saugumo. Tricikliniai antidepresantai ir toliau atlieka svarbų vaidmenį gydant pagrindinę depresiją, nors jie jau nebėra pirmojo pasirinkimo vaistai.

Monoamino oksidazės inhibitoriai

Šiuo metu Jungtinėse Amerikos Valstijose naudojami daugiausia negrįžtami neselektyvūs MAO inhibitoriai, kurie vienu metu blokuoja MAO-A ir MAO-B. Kitose šalyse vartojami atvirkštiniai ir labiau selektyvūs vaistai, pvz., Moklobemidas. Atsižvelgiant į tai, kad šie vaistai selektyviai veikia tik vieną fermento izoformą, jų vartojimui nereikalingi dietiniai apribojimai, būtini, kai naudojami ankstesni šios grupės preparatai. Ant JAV farmacijos rinkoje MAO inhibitoriai iki šiol apima tris narkotikų: tai fenelzinas (Nardil), tranilciprominas (Parnate) ir izokarboksazido (Marplan). Jie visi slopina MAO-A, metabolizuojančių norepinefrino, serotonino ir adrenalino, ir MAO-B, metabolizuojančių Phenylethylamine, feniletanolamiin, tiramino ir benzilaminą. Dopaminas yra fermento izoformų substratas, tačiau centrinėje nervų sistemoje jo metabolizuoja daugiausia MAO-B.

Terapinis MAO inhibitorių poveikis yra proporcingas jų gebėjimui slopinti MAO trombocitų aktyvumą. Terapinė fenelzino dozė paprastai yra 45-90 mg / sug, tranzniprominas - 10-30 mg / sug, izokarboksazidas - 30-50 mg / sug. Gydymas fenelzinu dažnai prasideda 15 mg / sug doze per 2-4 dienas, po to jis didinamas iki 30 mg / sug, o po to kiekvieną savaitę dedama dar 15 mg. Gydymas tranilieciferinu paprastai prasideda 10 mg / sug doze per 2-4 dienas, po to ji padidėja iki 20 mg per parą, o po 7 dienų gali padidėti papildoma dozė. Pradinė isokarboksazido dozė paprastai yra 10 mg per parą, tada jos dozė padidinama iki 30-50 mg per parą.

MAO inhibitorių šalutinis poveikis yra ortostatinė hipotenzija, mieguistumas, nemiga, patinimas, tachikardija, širdies plakimas, seksualinė disfunkcija, svorio prieaugis. Naudojant fenelziną, MAO inhibitorių iš hidrazino grupės, svorio prieaugis ir patinimas yra ryškesni, negu vartojant tranilcipinį rominą. Ortostatinės hipotenzijos korekcijai rekomenduojama didinti vandens ir druskos suvartojimą, dėvėti elastines kojines, skirti fludrohidrokortizoną (florinef) arba mažas kofeino dozes.

Dėl nepageidaujamų sąveikos su tiramino turinčių maisto produktų, o kai šalto MAO inhibitorių priemonėmis pavojus yra ne pasirinkimo depresija vaistai. Gydant MAO inhibitoriais, negalima valgyti miltų, kurių sudėtyje yra stireno. Todėl negalima produktus, kurie yra nuolatos palaikoma ir būtų atliekami fermentaciją (pvz, daugelis sūrių, mėsos, marinatai, mielės, daug vyno ir alaus), dauguma vaistai, kurių imtasi peršalimo, dextramethorphan, meperidino ir adrenalino dažnai naudojamas kartu su vietinių anestetikų. Kai kurie pacientai sugeba sulaužyti dietos be rimtų pasekmių, tačiau jie turėtų būti priminta, kad tiramino kiekio net vienas gabalas sūrio gali gerokai skirtis ir galimas pasekmes yra padidėjusi rizika insulto ir miokardo infarkto. Daugelis gydytojai anksčiau išleidžiamas pacientų nifedipiną (10 mg) arba chlorpromazinas (100 mg), kurią pacientas turi vartoti sunkios galvos išvaizdą, tada nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos.

MAO inhibitoriai yra veiksmingi antidepresantai. Jų efektyvumas yra įrodytas esant didžiausiai depresijai, depresijai su netipiniais simptomais, bipolinio sutrikimo depresija ir dviem nerimo sutrikimams - panikos sutrikimams ir socialinei fobijai.

Trazodonas. Trazodonas reiškia triazolopiridinus ir skiriasi nuo kitų antidepresantų cheminėmis savybėmis ir veikimo mechanizmu. Priešingai nei TCA, trazodonas beveik neturi cholinolitinių ir antiaritminių savybių, todėl jis yra patrauklus depresijos gydymui. Depresijai gydyti paprastai reikia 400-600 mg per parą dozių, tačiau vartojant šią dozę daugeliui pacientų pasireiškia ryški ortostatinė hipotenzija ir sedacija, dėl kurios ribojamas vaisto vartojimas. Gydymas paprastai prasideda 50-150 mg doze per parą, tada ji padidinama iki 400-600 mg per parą (paros dozė suskirstyta į kelias dozes).

Retas, bet rimtas šalutinis poveikis yra priapizmas, kuris vidutiniškai vystosi viename iš 6000 vyrų. Pvz., Su bet kokia erekcijos disfunkcijos pasireiškimu, pvz., Su pernelyg ilgu erekcijos pailgėjimu arba jo atsiradimu netinkama situacija, pacientą reikia nedelsiant ištirti. Šiuo metu, atsižvelgiant į jo raminančias savybes, trazodonas dažnai vartojamas kartu su SSRI, turinčiais nuolatinę nemiga. Kad tai atliktumėte, paprastai 30-60 minučių išgerkite 25-100 mg trazodono prieš miegą.

Bupropionas. Bupropionas - junginys iš aminoketonų grupės yra silpnas dopamino ir norepinefrino pakartotinio įsisavinimo inhibitorius, bet neveikia serotonino pakartotinio įsisavinimo. Paprastai ji imama tris kartus per dieną, kai naudojama neseniai atsiradusi forma su uždelstu paleidimu - du kartus per dieną. Skirtingai nuo kitų antidepresantų, ypač SSRI, bupropionas neturi įtakos lytinę funkciją, o tai yra jo didelis pranašumas. Be to, bupropionas neturi anticholinerginio poveikio, o kūno svoris padidėja atsižvelgiant į jo vartojimo fone. Yra įrodymų, kad bupropionas retkarčiais sukelia bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų perėjimą nuo depresijos iki manijos.

Bupropiono patekimas į JAV farmacijos rinką buvo sustabdytas keliems epilepsijos priepuolių atvejams pacientams, sergantiems bulimija, kurie vartojo šį vaistą. Kai gauna standartinės formos bupropiono, dozių ne didesnis kaip 450 mg / per dieną, atakų tikimybė yra 0,33-0,44% (palyginimui:, gaunant 100 mg / per dieną TBS ji yra 0,1%, ir, kai gauna 200 mg / diena TCA - 0,6-0,9%). Gydymas standartine bupropiono forma prasideda nuo 75-100 mg / paros dozės, tada padidėja iki 150-450 mg per parą. Siekiant sumažinti traukulių riziką naudojant standartinę bupropiono formą, rekomenduojama vieną kartą vartoti daugiau kaip 150 mg, o intervalas tarp dozių turi būti bent 4 valandos. Pailginto atpalaidavimo forma paprastai skiriama po 150 mg du kartus per parą. Šių formų epilepsijos priepuolių rizika yra mažesnė - galbūt dėl mažesnės vaisto koncentracijos. Neseniai FDA patvirtino bupropioną nikotino priklausomybei gydyti ir dabar parduodamas su prekės pavadinimu "ziban".

Selektyvūs pakartotinio įsisavinimo inhibitoriai

Šiuo metu naudojami penki narkotikų iš SSRI Grupė: fluoksetinas, sertralino, paroksetino, ir citalopramas. Jie visi yra veiksmingi gydant didelę depresiją. Be to, kai kurių iš jų veiksmingumas įrodė distimijos, depresijos epizodas, bipolinių sutrikimų, disforijos sutrikimo pavėluotu geltonkūnio fazės (priešmenstruacinio sindromo), panikos sutrikimas, potrauminio streso sutrikimas, obsesinis kompulsinis sutrikimas ir socialinės fobijos. Daroma prielaida, kad visi šios klasės nariai veikia slopindami serotonino pakartotinį įsisavinimą presineaptinėmis galūnėmis. Nors visi SSRI turi daugiau panašumų nei skirtumų, ir, matyt, tas pats veikimo mechanizmas, yra skirtumų šalutinio poveikio tarp jų, sąveika laipsnis su kitais vaistais, farmakokinetinės spektrą. Vieno iš šios grupės antidepresantų poveikio nebuvimas nepanaikina kitos vaisto veiksmingumo. Nepaisant to, daugelyje gairių rekomenduojama nesugebėti pereiti prie kitos farmakologinės grupės antidepresantų.

Fluoksetinas. Iki šiol fluoksetinas yra vienas iš labiausiai paplitusių antidepresantų. Jo pasirodymas 1988 m. Sukėlė didelių pokyčių depresijos gydymo praktikoje. Šiuo metu fluoksetinas yra patvirtintas naudoti didžiosios depresijos, obsesinio-kompulsinio sutrikimo ir bulimijos atvejais. Be to, pagal gerai kontroliuojamų tyrimų, ji yra veiksminga kitų afektinių sutrikimų ir nerimo, įskaitant disforiškas sutrikimo pabaigoje geltonkūnio fazės metu (priešmenstruacinio sindromo), ir panikos sutrikimas skaičius.

Skirtingai nuo TCA, kur dozės ir atsako kreivė yra gana stati depresija, fluoksetinas yra plokščias dozėmis nuo 5 iki 80 mg per parą. Tam tikri sunkumai interpretuojant šią priklausomybę yra susiję su ilgu pusinės eliminacijos periodu su fluoksetinu ir jo pirminiu metabolitu, norfluoksetinu, kuris taip pat gali slopinti serotonino grįžtamąjį įsisavinimą. Fluoksetinas yra 1-3 dienos (gydymo pradžioje) ir 4-6 dienos (su ilgalaikiu įleidimu). Norfloksetino pusinės eliminacijos periodas, nepriklausomai nuo priėmimo trukmės, yra 4-16 dienų.

Placebu kontroliuojami tyrimai ir lyginamosios studijos su kitais antidepresantais, kuriame dalyvavo tūkstančiai pacientų su depresija nuosekliai parodė, fluoksetino privalumų. Fluoksetinas nesukelia širdies ir kraujagyslių sistemos šalutinių poveikių, todėl jis yra saugesnis už TCA. Fluoksetinas yra kliniškai reikšmingą poveikį M-cholinerginį receptorių, histamino H1 receptorius, alfa 1 adrenoreceptorių ir serotonino 5-NT1- ir 5-HT2 receptorius, o tai paaiškina palankesnį spektrą šalutinis poveikis, palyginti su tricikliais. Dažniausias fluoksetino šalutinis poveikis yra galvos skausmas, dirglumas, nemiga, mieguistumas, nerimas ir drebulys. Kartais yra akatizija (jausmas vidinis neramumas, mažėja motorinio aktyvumo) ir distonija, kurios dažnai atsiranda vartojant neuroleptikus. Dažnai yra šalutinis poveikis virškinimo traktui: pykinimas, viduriavimas, burnos džiūvimas, apetito stoka, dispepsija. Įvedus vaistą į praktiką, paaiškėjo, kad tai dažnai sukelia pykinimą, kaip nurodyta registravimo tyrimuose. Be to, pykinimą galima sušvelninti vartojant vaistą valgio metu arba po jo ir mažinant pradinę dozę ypač jautriems pacientams. Paprastai pykinimas yra trumpalaikis.

Priešingai, registravimo tyrimuose seksualinės disfunkcijos dažnis buvo mažesnis, nei paaiškėjo praktiškai. Galbūt tai yra dėl to, kad ankstyvosiose studijose pacientams nebuvo užduodami klausimai apie tokius pažeidimus. SSRI gali sukelti vėlyvą orgazmo ar anorgazmo atsiradimą, libido sumažėjimą. Dėl šio šalutinio poveikio korekciją siūloma įvairių priemonių: sumažintą dozę narkotikų atostogos (už formulių su gana trumpą pusinės eliminacijos) ir papildoma užduotis buspironas, Yohimbine, amantadino, Ciproheptadinas ar bupropiono.

Rekomenduojama pradinė fluoksetino dozė yra 20 mg per parą, nors pacientams, kurių padidėjęs jautrumas jo šalutiniams poveikiams, gali prasidėti mažesnė dozė. Daugeliui pacientų, sergančių depresija ar distemija, 20 mg per parą dozė atkuria eutimimo būklę, tačiau kitiems pacientams reikia didesnės dozės. Dozės titravimas turi būti labai lėtas, nes pusiausvyros būsena po kito dozės padidėjimo nustatoma po 40-80 parų. Jei antidepresinis poveikis sumažėja ilgą laiką vartojant SSRI, dažnai galima jį didinti didinant ar mažinant dozę. Kad gydytų obsesinį-kompulsinį sutrikimą, dažniausiai reikia didesnių fluoksetino dozių nei pagrindinės depresijos gydymui.

Sertralinas. Tai buvo antras SSRI, kuris JAV buvo naudojamas depresijos gydymui. Jis taip pat buvo patvirtintas obsesinis-kompulsinis ir panikos sutrikimų gydymui. Sertralino metabolizmas nesudaro veikliųjų junginių, turinčių terapinį poveikį.

Kelių klinikinių tyrimų duomenimis, sertralino veiksmingumas esant pagrindinei depresijai buvo įrodytas. Nedidelis tyrimas parodė, kad sertralinas veiksmingiau apsaugo nuo pakartotinių depresijos epizodų nei fluvoksaminas. Išsamesnis tyrimas parodė, kad gydant distümimą, sertralinas, kurio vidutinė dozė yra 139,6 ± 58,5 mg per parą, yra lygiavertis imipramino dozei 198,8 ± 91,2 mg per parą.

Dažniausias sertralino šalutinis poveikis yra virškinimo trakto sutrikimai, tokie kaip pykinimas, viduriavimas ir dispepsija. Be to, jis dažnai sukelia drebėjimą, galvos svaigimą, nemiga, mieguistumą, prakaitavimą, burnos džiūvimą, lytinę disfunkciją.

Gydymą rekomenduojama pradėti nuo 50 mg dozės per parą. Tačiau daugelis pacientų geriau toleruoja schemą mažesne pradine doze: 25 mg per parą 4 dienas, tada 50 mg per parą 5 dienas ir dar 100 mg per parą. Kontroliuojamai aklu tyrimu, kuriame dalyvavo lanksti dozė pacientams, sergantiems depresija, vidutinė veiksmingoji dozė viršijo 100 mg per parą, o daugumai pacientų dozė buvo nuo 100 iki 200 mg per parą.

Paroksetinas. Jis naudojamas JAV depresijos gydymui nuo 1993 m. Vėliau jo kitos nuorodos taip pat buvo užfiksuotos: obsesinis-kompulsinis ir panikos sutrikimas. Paroksetino veiksmingumas pagrindinei depresijai buvo įtikinamai įrodytas dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų tyrimų serijoje. Palyginus skirtingų dozių su didžiąja depresija veiksmingumą nustatyta, kad paroksetinas turi plokščią dozės ir poveikio kreivę dozėmis nuo 20 iki 50 mg per parą. Nepaisant to, kai kuriems pacientams padidinus dozę didėja jo poveikis. Lyginamieji ambulatorinių tyrimų rezultatai parodė, kad paroksetinas yra ne mažesnis už imipraminą, klomipraminą, nefazodoną ir fluoksetiną. Ligoniams atlikti du lyginamieji tyrimai parodė, kad paroksetinas ne mažesnis už imipramino ir amitriptilino veiksmingumą. Tačiau kitame palyginime, atliktame ligoninėje, paroksetinas veiksmingai nutraukė klomipramino vartojimą. Visuose lyginamuosiuose tyrimuose paroksetinas sukėlė mažiau šalutinio poveikio nei TCA. Per 12 mėnesių tyrimo stabilaus efekto naudojant paroksetino buvo panaši į tą, imipramino, tačiau, kai naudojant TCA skaičių nebaigusių dėl netoleruojamų šalutinis poveikis buvo du kartus didesnis nei paroksetino.

Dažniausias paroksetino šalutinis poveikis yra pykinimas, burnos sausumas, galvos skausmas, astenija, vidurių užkietėjimas, galvos svaigimas, nemiga, viduriavimas, seksualinė disfunkcija. Reikia pažymėti, kad galvos skausmas buvo labai dažnas pacientams, vartojusiems placebo. Kaip ir vartojant kitus SSRI, paroksetino vartojimo metu gali padaugėti pykinimo, vartojant vaistą valgio metu arba po jo. Daugumoje pacientų pykinimas yra trumpalaikis. Rekomenduojama pradinė paroksetino dozė yra 20 mg per parą. Pacientams, kurie yra ypač jautrūs savo šalutiniams reiškiniams, gydymą reikia pradėti mažesne doze po 10 mg per parą, o po 4 dienų - iki 20 mg per parą. Kontroliuojami klinikiniai tyrimai parodė, kad minimali efektinė dozė yra 20 mg per parą. Jei reikia didesnės dozės, ji padidinama 1 savaitę.

Fluvoksaminas. JAV vartojamas obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymui. Tačiau, kaip ir kiti SSRI, fluvoksaminas yra veiksmingas net esant dideliam depresijos laipsniui. Terapinė dozė paprastai svyruoja nuo 100 iki 250 mg per parą.

Venlafaksinas. Sulaiko serotonino ir norepinefrino pakartotinį įsisavinimą. Remiantis kai kuriais duomenimis, depresijos patogenezėje svarbi tiek noradrenerginių, tiek serotonerginių sistemų disfunkcija. Venlafaksinas veikia abiejų šių sistemų, tačiau jis neturi šalutinių poveikių, būdingų TCA, ir nereikalauja kitų vaistų ir dietos, kaip MAO inhibitorių, vartojimo apribojimų. Šiuo atžvilgiu venlafaksinas turi keletą unikalių savybių, išskiriančių jį nuo kitų antidepresantų. Skirtingai nuo SSRI, gydant depresiją venlafaksinu, dozės ir atsako kreivė yra linijinio pobūdžio, kaip ir TCA.

Kaip parodė ambulatoriniai tyrimai, venlafaksinas ne mažesnis už imipramino ir trazodono veiksmingumą. Klinikinio tyrimo ligoninėje parodė, kad veiksmingumas venlafaksino (vidutinė dozė 200 mg / d) viršija fluoksetinas (vidutinė paros dozė 40 mg / per dieną) po to, kai 4 ir 6 gydymo savaičių. Vieno tyrimo metu buvo įrodyta, kad venlafaksinas gali būti naudingas gydant atsparią depresiją. Šiame tyrime depresija buvo laikoma atspariu gydymui neveiksmingai:

1. trys skirtingi antidepresantai, kurių poveikį sustiprino pagalbiniai preparatai, arba
2. ECT ir du skirtingi antidepresantai su pagalbinėmis medžiagomis. Po 12 gydymo savaičių su venlafaksinas maždaug 20% pacientų arba pilną efektą (Finišavo ant depresijos skalę Hamiltonas <9 balai) arba dalinį atsaką (sumažinimas dėl Hamiltono depresijos vertinimo skalę vertinimo ne mažiau nei 50%).

Kategorijos šalutinio poveikio venlafaksino yra panašus į SSRI, dažniausiai astenija, prakaitavimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, vėmimas, mieguistumas, burnos džiūvimas, galvos svaigimas, dirglumas, nerimas, drebulys, trikdymo apgyvendinimo, ejakuliacija sutrikimas / orgazmas ir sumažintas stiprumas vyrams. Klinikinė šio vaisto patirtis parodė, kad moterims gali pasireikšti seksualinė disfunkcija. Daugelis šių šalutinių poveikių, ypač pykinimo, gali būti sumažintos, jei pradedant gydymą mažesnėmis dozėmis nei rekomenduojama vaistų instrukcijose. Daugelis pacientų toleruoja venlafaksiną gerai, jei pradinė dozė yra 18,75 mg (pusė 37,5 mg tabletės) du kartus per parą. Po 6 dienų dozė padidinama iki 37,5 mg du kartus per parą. Veiklioji venlafaksino dozė svyruoja nuo 75 iki 375 mg per parą.

Šiuo metu venlafaksino (XR) uždelsto atpalaidavimo forma yra kapsulių, kurių sudėtyje yra 37,5 mg, 75 mg ir 150 mg veikliosios medžiagos, forma. Gydymas šiuo vaistu prasideda 37,5 mg doze per parą, savaitę vėliau ji padidinama iki 75 mg per parą. Veiksmingų dozių diapazonas šiuo atveju greičiausiai yra toks pat, kaip vartojant įprastą venlafaksino formą, nors klinikinių tyrimų metu venlafaksino XR buvo tiriamas, kai dozė buvo ne didesnė kaip 225 mg per parą. Vėlesnio išleidimo forma mažiau retai sukelia šalutinį poveikį nei įprasta venlafaksino forma.

Nefazodonas (serozonas) yra antidepresantas, kurio cheminė sudėtis yra artimas trazodonui. Nefazodono yra silpnas inhibitorius serotonino ir norepinefrino, serotonino ir 5-HT receptorių 2 reabsorbcijos. Be to, nefazodonu blokai alfa1-adrenoreceptorių, sukeliant ortostatinę hipotenziją. Matyt, nefazodono kliniškai reikšmingas poveikis alfa 1 ir beta adrenerginių receptorių, M-cholinerginių receptorių, 5-HT1A receptorių, dopamino receptorių ir GABA receptorių. Iš nefazodono metabolizmas yra suformuotas iš aktyvių junginių, įskaitant gidroksinefazodon serijos (panašiai jos farmakologinių savybių, į pradinis junginys) metahlorfenilpiperazin (mCPP), kuris yra 5-HT agonistas, in - ir 5-NT1S receptoriai ir 5-HT 2 antagonistas - ir 5-HT3 receptoriai, taip pat triazolidiono metabolitas, kurio savybės blogai suprantamos. Nefazodono koncentracija plazmoje pasiekia pusiausvyrą 4-5 dienas, su nefazodono ir gidroksinefazodon kaupti, esant koncentracijai, yra 2-4 kartus didesnis nei koncentracijos po vienos dozės. Gavimo nefazodonas maisto per sulėtina jo absorbciją, todėl didžiausia koncentracija plazmoje gali būti sumažintas 20%.

JAV, FDA patvirtino nefazodoną kaip didelę depresiją gydančio vaisto. Placebu kontroliuojamų tyrimų metu jo veiksmingumas pagrindinėje depresijoje buvo įrodytas. Vidutinė terapinė dozė gydant didelę depresiją yra 400-600 mg per parą, ji suskirstyta į dvi dozes. Ambulatorinis gydymas rekomenduojamas pradedant doze po 50 mg 2 kartus per parą, po to kas 4-7 dienas.

Dažniausi nefazodono šalutiniai poveikiai yra mieguistumas, burnos džiūvimas, pykinimas, galvos svaigimas, vidurių užkietėjimas, astenija, sumaištis, apeigos pažeidimas.

Nefazadonas slopina citochromo P450 3A aktyvumą ir gali sąveikauti su vaistiniais preparatais, kurie yra šio fermento substratas. Be to, jis sąveikauja su vaistiniais preparatais, kurie jungiasi prie plazmos baltymų. Todėl gamintojai nerekomenduoja derinti nefazodoną su terfenadinu (seldanu), astemizole (gismanalomu), cisapridu (varomais juo). Kartu su digoksinu skiriant jaunus vyrus, nefazadonas didina didžiausią ir mažiausią koncentraciją atitinkamai 29 ir 27%, o plotas pagal koncentracijos ir laiko kreivę (AUC) padidėja 15%. Atsargiai reikia vartoti kartu su nefazadonomu triazolu (haltavimu) ir alprazolamu (ksanaksu), nes jis slopina benzodiazepinų metabolizmą. Su nefazadono negalima sujungti MAO inhibitorių. Perjungiant MAO inhibitorius į nefazadoną (arba atvirkščiai), reikia pakankamai ilgo skalbimo laiko. Nefazodonas yra 100 mg, 150 mg, 200 mg ir 250 mg tabletėse.

Mirtazapinas (remeronas) yra tetracikliskas antidepresantas, turintis piperazino-azepino struktūrą. Terapinis mirtazapino poveikis paaiškinamas noradrenerginio ir serotonerginio perdavimo centrinėje nervų sistemoje padidėjimu. Eksperimento metu buvo nustatyta, kad mirtazapinas blokuoja alfa1 adrenerginius receptorius, dėl kurio norepinefrino ir serotonino išsiskyrimas padidėja iš nervų galūnių. Be to, mirtazapinas yra 5-HT2 ir 5-HT3 receptorių antagonistas, bet neveikia 5-HT1A ir 5-HT1B receptorių. Histamino Hj receptorių blokados yra tikriausiai esminio raminamojo poveikio, kuris įvyksta mažesnių dozių vartojimo metu, priežastimi. Ortostatinė hipotenzija yra gana retas ir gali būti dėl vidutinio sunkumo adrenoblokuojančio vaisto poveikio periferijoje.

Mirtazapino smailė koncentracija plazmoje pasiekiama po 2-4 valandų po vartojimo. Pusėjimo eliminacijos laikas yra 20-40 valandų. Mirtazapino metabolizmas atsiranda demetilizuojant ir hidroksilinant, po to konjuguojamas su gliukuronidu. Hidroksilinimas atliktas izofermentų 1A2 ir 2D6 citochromas P450 sistema, tuo tarpu izofermento katalizuoja N-desmetilovy ir N-oksido metabolitų susidarymą. Dozėje nuo 15 iki 80 mg per parą dozė ir vaisto koncentracija plazmoje yra tiesi. Mirtazepino pusinės eliminacijos laikas moterims (37 valandoms) yra ilgesnis nei vyrams (26 valandos), nors šio skirtumo klinikinė reikšmė nenustatyta.

Mirtazapino veiksmingumas esant pagrindinei depresijai buvo įrodytas keturiuose placebu kontroliuojamuose ambulatoriškai gydytuose pacientuose. Šių tyrimų metu vidutinė veiksmingoji dozė buvo nuo 21 iki 32 mg per parą. Dažniausias mirtazapino šalutinis poveikis yra mieguistumas, padidėjęs apetitas, padidėjęs svoris, galvos svaigimas. 15% pacientų, vartojančių mirtazepiną, cholesterolio kiekio padidėjimas po valgio yra didesnis nei 20% (lyginant su norma). Registracijos tyrimuose du iš 2796 pacientų turėjo agranulocitozę, o trečiam pacientui pasireiškė neutropenija. Martazapiną negalima sujungti su MAO inhibitoriais, o perjungiant jį nuo MAO inhibitorių (arba atvirkščiai) reikia pakankamai ilgo skalbimo laiko. Nors nėra duomenų apie kliniškai reikšmingą mirtazapino sąveiką su citochromo P450 sistema, šis klausimas nebuvo tinkamai ištirtas.

Mirtazapinas yra 15 mg ir 30 mg tabletėse. Pradinė dozė paprastai yra 15 mg per parą, vėliau padidėja kas 7-14 dienų. Jei 7,5-15 mg / d. Dozėje yra mieguistumas, dažniausiai ji praeina didinant dozę iki 30-45 mg per parą. Senyviems žmonėms, taip pat kepenų ir inkstų ligoms mirtazapino dozė turi būti sumažinta.

Farmakokinetika ir vaistų sąveika

Antrosios kartos antidepresantai labai skiriasi pusiau eliminuojamo laikotarpio trukme (jis skiriasi nuo kelių valandų iki kelių dienų) ir rišimosi į plazmos baltymus laipsnis.

Vis daugiau dėmesio skiriama galimoms narkotikų sąveikoms tarp naujos kartos antidepresantų ir kitų vaistų. Vis dėlto vis dar nepakanka informacijos apie šių lėšų sąveikos klinikinę reikšmę ir dažnumą. Su antidepresantais ypač būdinga dviejų tipų vaistų sąveika: kitų vaistų perkėlimas iš junginių su plazmos baltymais ir inhibavimas citochromo P450. Retai pasireiškė citochromo P450 fermentų indukcija, veikiant antidepresantus. Plazmoje vaistiniai preparatai nėra specifiškai susieti pirmiausia su albuminu ar rūgštiniais alfa-1-glikoproteinais. Kai medžiaga pašalinama iš baltymų, aktyviojo vaisto koncentracija padidėja, o tai gali padidinti tą pačią dozę. Dar daugiau duomenų apie vaistų sąveiką dėl citochromo P450 fermentų slopinimo.

Jei gydymas ar šalutinis poveikis pasireiškia vartojant mažesnę dozę nei įprasta, reikia atsižvelgti į vaistų sąveiką. Kai kurie vaistų sąveikos kliniškai neatrodo ir lieka nepastebėti, kol jie sukelia rimtų komplikacijų. Galų gale farmakokinetikos sąveika lemia farmakodinaminius rezultatus.

Klinikinė citochromo P450 slopinimo reikšmė priklauso nuo daugelio veiksnių. Vaistų sąveikos rizikos veiksniai yra daugelio skirtingų vaistų vartojimas, inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas bei amžius. Rizikos veiksniai taip pat yra aktyvių citochromo P450 inhibitorių, tokių kaip chinidinas ir ketokonazolas, suvartojimas. Supratimas apie galimą vaistų sąveiką ir jų atidžiai stebimas yra geriausia gydymo veiksmingumo didinimo taktika ir šalutinių reiškinių tikimybės sumažėjimas.