Depresija - Vaistai (antidepresantai)

Farmakologinis depresijos gydymas

Antidepresantų veiksmingumas gydant didžiąją depresiją įrodytas daugybe placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo dešimtys tūkstančių pacientų. Vidutiniškai antidepresantai yra veiksmingi 55–65 % pacientų. Per pastarąjį dešimtmetį vaistų, skirtų depresijai gydyti, arsenalas gerokai išsiplėtė. Padaryta didelė pažanga kuriant naujus, saugesnius ir geriau toleruojamus vaistus.

Taip pat skaitykite: 8 dalykai, kuriuos reikia žinoti apie antidepresantus

XX amžiaus pradžioje pagrindinis didžiosios depresijos gydymo metodas buvo „šoko“ terapija, kurios metu buvo skiriamas insulinas, sukeliantis hipoglikemiją, arba arklio serumas. Ketvirtajame dešimtmetyje buvo įvesta elektrokonvulsinė terapija (EKT), kuri buvo didelis žingsnis į priekį šioje srityje. EKT vis dar laikoma labai veiksmingu ir saugiu didžiosios depresijos gydymo metodu. Kartu su kitais metodais šis metodas taikomas esant sunkiai depresijai, depresijai su psichoziniais simptomais, mišriems bipolinio sutrikimo epizodams ir kai kyla tiesioginė grėsmė gyvybei dėl savižudybės ketinimų ar atsisakymo valgyti ar gerti.

1940-aisiais ir 1950-aisiais psichostimuliantai (pvz., D-amfetaminas ir metilfenidatas) buvo vartojami kaip antidepresantai, tačiau jų vartojimą ribojo šalutinis poveikis. Psichostimuliantai vis dar vartojami kaip adjuvantai (siekiant sustiprinti antidepresantų poveikį), o kartais ir kaip monoterapija senyvo amžiaus ar somatiškai nusilpusiems pacientams, nors jų veiksmingumas nebuvo įrodytas kontroliuojamais tyrimais. Svarbus proveržis didžiosios depresijos farmakoterapijoje įvyko 1950-ųjų viduryje, kai atsitiktinai buvo atrastas iproniazidas, monoamino oksidazės inhibitorius (MAOI), vartojamas tuberkuliozei gydyti, turintis nuotaiką gerinančių savybių. Panašios savybės buvo nustatytos ir imipraminui, kuris buvo sukurtas kaip alternatyva neuroleptiniam chlorpromazinui. Tačiau paaiškėjo, kad vaistas neturi antipsichozinių savybių, tačiau gali būti vartojamas kaip antidepresantas. Imipraminas Jungtinėse Valstijose depresijai gydyti buvo pristatytas 1988 m. Per ateinančius kelerius metus atsirado eilė naujų triciklių antidepresantų (TCA), kurie turėjo panašų farmakologinį ir klinikinį poveikį. Antriniai aminai TCA (pvz., desipraminas, imipramino metabolitas, arba nortriptilinas, amitriptilino metabolitas) buvo saugesni už tretinius aminus, tačiau jie vis tiek galėjo sukelti daug rimtų šalutinių poveikių. Trazodonas į klinikinę praktiką buvo pradėtas vartoti 1982 m. ir buvo plačiai vartojamas iki 1988 m., kai pasirodė pirmasis selektyvus serotonino reabsorbcijos inhibitorius fluoksetinas (Prozac). Fluoksetinas buvo pirmasis FDA patvirtintas SSRI depresijos gydymui. Tačiau penkeriais metais anksčiau Šveicarijoje buvo pristatytas kitas SSRI – fluvoksaminas (Luvox). SSRI sukėlė revoliuciją didžiosios depresijos gydyme, nes jie sukėlė žymiai mažiau šalutinių poveikių ir buvo patogesni vartoti, nes nereikalavo tokio ilgo dozės titravimo kaip TCA ir MAOI.

SSRI svarba peržengė medicinos ribas, tapo neatsiejama Amerikos kultūros dalimi ir sukėlė klausimų dėl jų vartojimo. Šie vaistai padidino visuomenės informuotumą apie tai, kad sunkios psichinės ligos turi biologines šaknis, ir destigmatizavo psichiatrinę diagnozę bei psichiatro gydymo poreikį. Tuo pačiu metu kilo klausimų, ar antidepresantai nėra per daug skiriami ir ar vaistų terapija neišstumia kitų veiksmingų psichikos sutrikimų gydymo būdų.

1993 m., praėjus ketveriems metams po fluoksetino vartojimo, FDA patvirtino sertraliną (Zoloft), o vėliau paroksetiną (Paxil) vartoti didžiosios depresijos gydymui. Vėliau FDA patvirtino šių dviejų vaistų vartojimą panikos sutrikimui ir obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui (OKS) gydyti. Fluvoksaminas Jungtinėse Valstijose buvo patvirtintas vartoti tik OKS gydyti, tačiau daugelyje šalių jis vartojamas ir depresijai gydyti. Šiek tiek vėliau plačiai pradėtas vartoti kitas SSRI – citalopramas (cipramilis).

Neseniai klinikinėje praktikoje pradėti taikyti vadinamieji netipiniai antidepresantai, kurie savo veikimo mechanizmu skiriasi nuo SSRI. Bupropionas (Wellbutrin), monociklinis aminoketonas, pirmą kartą farmacijos rinkoje pasirodė 1989 m. Tačiau jo veikimo mechanizmas iki šiol nėra aiškus. Venlafaksinas (Effexor), dvigubas reabsorbcijos inhibitorius (tiek serotonino, tiek norepinefrino), savo veikimo mechanizmu yra panašus į TCA, tačiau, skirtingai nei jie, neturi daug rimtų šalutinių poveikių, įskaitant toksinį poveikį širdžiai. Nefazodonas (Serzone), vaistas, farmakologiškai susijęs su trazodonu, yra silpnas serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius ir stiprus 5-HT2 receptorių antagonistas. Naujausias patvirtintas antidepresantas yra mirtazapinas (Re-meron), 5-HT2 ir 5-HT3 receptorių antagonistas ir alfa2 adrenerginių receptorių agonistas. Daugelyje šalių (bet ne JAV) naudojami grįžtamojo poveikio monoamino oksidazės inhibitoriai, tokie kaip moklobemidas, kuriems, skirtingai nei tradiciniams negrįžtamojo poveikio MAO inhibitoriams, nereikia laikytis mitybos apribojimų.

Antidepresanto pasirinkimas

Šiek tiek daugiau nei puse atvejų, po pirmojo didžiosios depresijos epizodo, liga tampa recidyvuojanti, tačiau prasidėjus depresijai, numatyti tolesnę jos eigą neįmanoma.

Renkantis vaistą, kurį galima skirti daugelį metų, būtina atsižvelgti į jo veiksmingumą, šalutinį poveikį, galimą sąveiką su kitais vaistais, vaisto kainą ir veikimo mechanizmą. Gydymo tikslas – atkurti visiškos eutimijos būseną, o ne tik palengvinti simptomus, kuriuos galima laikyti tik daliniu terapiniu poveikiu. Pirmuoju pasirinktu vaistu monoterapijos poveikis gali būti nepakankamas tikslui pasiekti ilgalaikėje perspektyvoje, tačiau prieš pereinant prie kombinuotojo gydymo, reikėtų bandyti rasti vaistą, kuris, taikant monoterapiją, turėtų norimą poveikį.

Galimas antidepresantų šalutinis poveikis nuolat kelia nerimą tiek pacientui, tiek gydytojui. Daugelį jų galima numatyti žinant vaisto sąveiką su skirtingų tipų receptoriais.

Vis dėlto kartais šalutinis poveikis turi teigiamą poveikį. Pavyzdžiui, pacientui, sergančiam sunkia depresija ir gretutiniu dirgliosios žarnos sindromu, antidepresanto gebėjimas blokuoti M-cholinerginius receptorius turės teigiamą poveikį, tačiau vyresnio amžiaus pacientui, sergančiam demencija, anticholinerginis vaisto poveikis pablogins kognityvinius sutrikimus. Ortostatinė hipotenzija yra pavojingesnė vyresnio amžiaus moterims, sergančioms osteoporoze (nes kritimo atveju jos gali susilaužyti klubą) nei jaunesniems pacientams. Viena iš pagrindinių problemų, susijusių su ilgalaikiu TCA vartojimu, yra svorio padidėjimo galimybė, kuri gali būti reikšminga. Pacientams, kuriems sunku užmigti, dažnai kyla pagunda vartoti antidepresantą, turintį stiprų raminamąjį poveikį, tačiau reikia nepamiršti, kad tai tik viena iš depresijos apraiškų, todėl reikia gydyti visą ligą, o ne atskirus jos simptomus. Taigi, pacientui, kenčiančiam nuo nemigos, toks gydymas iš pradžių gali padėti, tačiau vėliau, depresijai silpnėjant, atsiras problemų, susijusių su sunkumais pabusti ryte.

Vaistų sąveika yra įmanoma tarp antidepresantų ir kitų grupių vaistų. Tai paprastai įvyksta slopinant citochromo P450 fermentus, kurie atlieka kitų vaistų metabolinę degradaciją, ir išstumiant kitą vaistą nuo jungimosi prie baltymų. Vaistų sąveika išsamiau aptariama toliau.

Gydymo kaina aktuali ne tik pacientams, bet ir gydytojams bei sveikatos priežiūros sistemai. Generiniai TCA yra daug pigesni (už tabletę) nei naujos kartos antidepresantai. Tačiau reikėtų atsižvelgti į tai, kad vaisto kaina sudaro tik 4–6 % ambulatorinio gydymo kainos, o modernesnių, saugesnių ir didesnį paciento gydymo režimo laikymąsi užtikrinančių vaistų vartojimas galiausiai lemia mažesnes gydymo išlaidas.

Yra keli didžiosios depresijos gydymo etapai. Pasak Kupfer (1991), skiriami ūminis, tęstinis ir palaikomasis gydymo etapai. Ūminė stadija yra gydymo pradžia simptominėje ligos fazėje. Ji apima diagnozę, vaistų skyrimą ir jų dozės titravimą. Šios stadijos trukmė paprastai matuojama savaitėmis. Kai tik pasiekiamas reikšmingas pagerėjimas arba remisija, prasideda tęstinė stadija, kuri trunka 4–9 mėnesius. Šioje stadijoje išsivystęs depresijos epizodas laikomas atkryčiu ir paprastai vertinamas kaip to paties epizodo, dėl kurio buvo pradėtas gydymas ūminėje stadijoje, tęsinys. Šios stadijos pabaigoje pacientas po šio pasibaigusio depresijos epizodo yra remisijos būsenoje. Palaikomoji terapija skiriama pacientams, kuriems reikalingas tęstinis gydymas. Jos trukmė neribojama, tikslas – užkirsti kelią naujo epizodo išsivystymui. Palaikomoji terapija skirta pasikartojančiai didžiajai depresijai, ypač tais atvejais, kai pacientas jau patyrė tris ar daugiau bet kokio sunkumo depresijos epizodų arba bent du sunkius epizodus. Jei palaikomosios terapijos metu simptomai pablogėja, tai laikoma nauju depresijos epizodu, o ne senojo atkryčiu.

Antidepresantų nomenklatūra. Antidepresantų grupės pavadinamos pagal jų veikimo mechanizmą (pvz., MAO inhibitoriai arba SSRI) arba cheminę struktūrą (pvz., TCA arba heterocikliniai antidepresantai). Daugelio antidepresantų poveikis yra susijęs su poveikiu noradrenerginei, serotonerginei arba dopaminerginei sistemoms. Antidepresantai skiriasi skirtingų monoaminų pakartotinio įsisavinimo slopinimo intensyvumu.

Antidepresantų poveikio serotonino (5-HT) ir norepinefrino (NA) pakartotiniam įsisavinimui santykis, išreikštas logaritmine forma (remiantis in vitro gautais duomenimis). Kuo ilgesnė juosta, tuo selektyviau vaistas veikia serotonino įsisavinimą; kuo trumpesnė juosta, tuo selektyviau vaistas veikia norepinefrino pakartotinį įsisavinimą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tricikliniai antidepresantai

Per pastaruosius trisdešimt metų triciklių antidepresantų veiksmingumas buvo ne kartą patvirtintas placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Prieš atsirandant naujesnės kartos antidepresantams, tricikliai antidepresantai buvo pasirinkimo vaistai, o tokie vaistai kaip imipraminas ar amitriptilinas daugelyje tyrimų vis dar laikomi gydymo „auksiniu standartu“. Daroma prielaida, kad pagrindinis triciklių antidepresantų veikimo mechanizmas yra norepinefrino reabsorbcijos slopinimas presinapsinėse galūnėse smegenyse, nors šios grupės vaistai taip pat slopina serotonino reabsorbciją. Išimtis yra klomipraminas (Anafranil), kuris yra stipresnis ir selektyvesnis serotonino reabsorbcijos inhibitorius nei kiti tricikliniai antidepresantai. Klomipraminas JAV daugiausia vartojamas obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui gydyti, tačiau Europos šalyse jis daugelį metų vartojamas ir kaip antidepresantas. Tricikliniai antidepresantai, kurie yra antriniai aminai, selektyviau slopina norepinefrino reabsorbciją nei jų tretiniai pirmtakai. Teigiama, kad norepinefrino reabsorbcijos slopinimas yra elgesio aktyvacijos ir arterinės hipertenzijos priežastis kai kuriems pacientams, vartojantiems triciklius antidepresantus.

Tricikliai antidepresantai yra vienintelė antidepresantų klasė, kuri rodo ryšį tarp vaisto lygio serume ir antidepresinio aktyvumo. Imipramino terapinė koncentracija plazmoje yra didesnė nei 200 ng/ml (įskaitant imipraminą ir desipraminą). Tuo tarpu nortriptilino terapinis langas yra 50–150 ng/ml; viršijus arba žemiau šios koncentracijos, jo antidepresinis poveikis susilpnėja.

Triciklinių antidepresantų šalutinis poveikis kai kuriems pacientams gali riboti jų vartojimą. Kai kuriuos iš jų galima palengvinti pradedant gydymą maža doze ir palaipsniui ją didinant. Ilgai vartojant, raminamasis poveikis paprastai išnyksta, o ortostatinė hipotenzija paprastai laikui bėgant nepagerėja. Reikėtų vengti staigaus TCA vartojimo nutraukimo dėl anticholinerginio poveikio nutraukimo sukelto rikošeto efekto, kuris pasireiškia nemiga ir viduriavimu, rizikos. Rimtesnė problema yra ta, kad, palyginti su daugeliu naujesnės kartos antidepresantų, tricikliniai antidepresantai turi mažą terapinį indeksą ir neigiamą poveikį širdžiai. Perdozavimas vienkartine 7–10 dienų vaisto doze gali būti mirtinas. Kardiotoksinis poveikis perdozavus atsiranda dėl greitųjų natrio kanalų blokados, kuri būdinga 1a tipo antiaritminiams vaistams.

Gydymas paprastai pradedamas 25–50 mg amitriptilino, desipramino arba imipramino per parą arba 10–25 mg nortriptilino per parą. Esant gretutiniam panikos sutrikimui, reikia laikytis mažesnės nurodytos dozavimo ribos, nes tokie pacientai yra labai jautrūs šalutiniam poveikiui. Dozė palaipsniui didinama per 7–14 dienų iki mažesnės terapinės dozės. Po 2–3 savaičių dozę galima toliau didinti. Vaikams ir vyresniems nei 40 metų asmenims prieš skiriant triciklius antidepresantus, reikia atlikti EKG. Tačiau daugelis gydytojų atlieka EKG visiems pacientams, kuriems svarstoma skirti triciklius antidepresantus.

Sukaupta daug informacijos apie TCA dozavimo metodus palaikomojoje terapijoje ir jų veiksmingumą pasikartojančios depresijos atveju. Priešingai nei įprasta, kai ūminėje gydymo fazėje vartojamos santykinai didelės dozės, o palaikomojoje fazėje – mažesnės, TCA tyrimai rodo, kad dozė, kuri pasirodė esanti veiksminga ūminėje fazėje, turėtų būti palaikoma ir tęsiant, ir palaikomąją terapiją. Ilgalaikis gydymas TCA pasirodė esąs veiksmingas pasikartojančios depresijos atveju. Vieno tyrimo metu buvo atrinkti pacientai, kuriems vidutinis didžiosios depresijos epizodų skaičius buvo 4,2, iš kurių du epizodai pasireiškė per pastaruosius 4 metus. Visiems tiriamiesiems buvo paskirtos terapinės imipramino dozės. Pacientai, kuriems gydymas buvo geras, buvo atsitiktinai parinkti. Aštuoniasdešimt procentų pacientų, kurie po atsitiktinės atrankos toliau vartojo pradinę terapinę imipramino dozę, 3 metus nepatyrė recidyvų. Toje pačioje grupėje, kurioje pacientai po atsitiktinės atrankos vartojo placebą, 90 % jų pasireiškė recidyvai arba nauji depresijos epizodai.

Nors amoksapinas ir maprotilinas yra tetracikliniai antidepresantai, jie daugeliu atžvilgių panašūs į TCA. Maprotilinas yra norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius. Amoksapinas metabolizuojamas į neuroleptiką loksapiną, todėl jis gali vienu metu veikti ir afektinius, ir psichozinius sutrikimus. Tačiau kadangi tai yra antidepresanto ir antipsichozinio vaisto derinys su fiksuotu jų aktyvumo santykiu, jis paprastai nėra pasirinktas vaistas, nes neįmanoma individualiai koreguoti metabolito, turinčio antipsichozinį aktyvumą, dozės. Be to, ilgai gydant amoksapinu, yra vėlyvosios diskinezijos rizika.

Klomipraminas yra triciklinis antidepresantas, turintis unikalų farmakologinį poveikį. Skirtingai nuo kitų triciklinių antidepresantų, klomipraminas yra selektyvesnis serotonino reabsorbcijos inhibitorius (maždaug 5 kartus stipresnis nei norepinefrinas). Daugelis jį laiko „mišriu reabsorbcijos inhibitoriumi“, turinčiu tam tikrų pranašumų gydant sunkiausius depresijos atvejus. Tačiau ne visi pritaria šiai nuomonei. Danijos universiteto Antidepresantų tyrimų grupė dviejuose skirtinguose tyrimuose palygino klomipramino veiksmingumą su paroksetino arba citalopramo veiksmingumu. Remiantis šių tyrimų rezultatais, klomipraminas, mišrus reabsorbcijos inhibitorius, buvo pranašesnis už abu SSRI. Kitame tyrime, kuriame buvo lyginamas imipramino ir paroksetino veiksmingumas, reikšmingų skirtumų nenustatyta, nors vidutinė imipramino dozė (150 mg/d.) galėjo būti per maža. Ligoninėje atliktas fluoksetino ir imipramino veiksmingumo palyginimas skirtumų neparodė.

Tricikliai antidepresantai turi tam tikrų pranašumų, palyginti su naujesnės kartos antidepresantais, įskaitant gerai įrodytą veiksmingumą, daugiau nei 35 metų vartojimo patirtį, mažesnę tabletės kainą ir galimybę vartoti vaistą vieną kartą per dieną. Tačiau jie yra gerokai prastesni dėl šalutinio poveikio ir santykinai mažo saugumo. Tricikliai antidepresantai vis dar atlieka svarbų vaidmenį gydant didžiąją depresiją, nors jie nebėra pirmos eilės vaistai.

Monoamino oksidazės inhibitoriai

Jungtinėse Amerikos Valstijose šiuo metu daugiausia vartojami negrįžtamo poveikio neselektyvūs MAO inhibitoriai, blokuojantys tiek MAO-A, tiek MAO-B. Kitose šalyse vartojami grįžtamo poveikio ir selektyvesni vaistai, tokie kaip moklobemidas. Kadangi šie vaistai selektyviai veikia tik vieną fermento izoformą, jų vartojimas nereikalauja mitybos apribojimų, kurie buvo būtini vartojant ankstesnius šios grupės vaistus. Šiuo metu JAV farmacijos rinkoje MAO inhibitorius atstovauja trys vaistai: fenelzinas (Nardil), tranilciprominas (Parnate) ir izokarboksazidas (Marplan). Visi jie slopina MAO-A, kuris metabolizuoja norepinefriną, serotoniną ir adrenaliną, ir MAO-B, kuris metabolizuoja feniletilaminą, feniletanolaminą, tiraminą ir benzilaminą. Dopaminas yra abiejų fermento izoformų substratas, tačiau CNS jį daugiausia metabolizuoja MAO-B.

Terapinis MAO inhibitorių poveikis yra proporcingas jų gebėjimui slopinti trombocitų MAO aktyvumą. Terapinė fenelzino dozė paprastai yra 45–90 mg per parą, tranilcipromino – 10–30 mg per parą, izokarboksazido – 30–50 mg per parą. Gydymas fenelzinu dažnai pradedamas nuo 15 mg per parą dozės 2–4 dienas, vėliau didinama iki 30 mg per parą, o vėliau kiekvieną savaitę didinama po 15 mg. Gydymas tranilciprominu paprastai pradedamas nuo 10 mg per parą dozės 2–4 dienas, vėliau didinama iki 20 mg per parą, o po 7 dienų dozę galima dar labiau didinti. Pradinė izokarboksazido dozė paprastai yra 10 mg per parą, vėliau didinama iki 30–50 mg per parą.

MAO inhibitorių šalutinis poveikis yra ortostatinė hipotenzija, mieguistumas, nemiga, edema, tachikardija, palpitacija, seksualinė disfunkcija ir svorio padidėjimas. Svorio padidėjimas ir edema yra ryškesni vartojant fenelziną, MAO inhibitorių iš hidrazinų grupės, nei tranilciprominą. Norint koreguoti ortostatinę hipotenziją, rekomenduojama padidinti vandens ir druskos suvartojimą, mūvėti elastines kojines ir skirti fludrohidrokortizoną (florinefą) arba mažas kofeino dozes.

Dėl galimos neigiamos sąveikos su tiramino turinčiais maisto produktais ir kai kuriais peršalimo vaistais, MAO inhibitoriai nėra pasirinktini vaistai depresijai gydyti. Vartojant MAO inhibitorius, reikėtų vengti maisto produktų, kuriuose gausu tiramino. Todėl draudžiama vartoti ilgai brandintus ir fermentuotus maisto produktus (pvz., daugelį sūrių, rūkytus maisto produktus, marinuotus agurkus, mieles ir daugelį vyno bei alaus rūšių), daugumą peršalimo vaistų, dekstrometorfaną, meperidiną ir epinefriną, dažnai vartojamus kartu su vietiniais anestetikais. Kai kurie pacientai gali nutraukti savo dietą be rimtų pasekmių, tačiau jiems reikėtų priminti, kad net vieno sūrio gabalėlio tiramino kiekis gali labai skirtis, o galimos pasekmės yra padidėjusi insulto ir miokardo infarkto rizika. Daugelis gydytojų iš anksto pacientams skiria nifedipino (10 mg) arba chlorpromazino (100 mg), kuriuos pacientas turėtų išgerti, kai prasideda stiprus galvos skausmas, o po to nedelsdamas kreiptis į gydytoją.

MAO inhibitoriai yra veiksmingi antidepresantai. Jų veiksmingumas įrodytas gydant didžiąją depresiją, depresiją su netipiniais simptomais, depresiją sergant bipoliniu sutrikimu ir du nerimo sutrikimus – panikos sutrikimą ir socialinę fobiją.

Trazodonas. Trazodonas yra triazolopiridinas ir skiriasi nuo kitų antidepresantų savo cheminėmis savybėmis ir veikimo mechanizmu. Skirtingai nuo TCA, trazodonas praktiškai neturi anticholinerginių ar antiaritminių savybių, todėl jis patrauklus depresijai gydyti. Depresijai gydyti paprastai reikalingos 400–600 mg/parą dozės, tačiau vartojant šią dozę daugeliui pacientų pasireiškia sunki ortostatinė hipotenzija ir sedacija, o tai riboja vaisto vartojimą. Gydymas paprastai pradedamas nuo 50–150 mg/parą dozės, vėliau ji didinama iki 400–600 mg/parą (paros dozė dalijama į kelias dozes).

Retas, bet rimtas šalutinis poveikis yra priapizmas, kuris pasireiškia vidutiniškai 1 iš 6000 vyrų. Bet koks erekcijos sutrikimo pasireiškimas, pavyzdžiui, per ilgai trunkanti arba netinkamoje situacijoje atsirandanti erekcija, turėtų būti nedelsiant ištirtas. Šiuo metu, atsižvelgiant į raminamąsias savybes, trazodonas dažnai vartojamas kartu su SSRI nuo nuolatinės nemigos. Šiuo tikslu paprastai skiriama 25–100 mg trazodono 30–60 minučių prieš miegą.

Bupropionas. Bupropionas yra aminoketonų grupės junginys, silpnai slopina dopamino ir norepinefrino reabsorbciją, tačiau neturi įtakos serotonino reabsorbcijai. Paprastai jis vartojamas tris kartus per dieną arba du kartus per dieną, kai vartojama neseniai pristatyta pailginto atpalaidavimo forma. Skirtingai nuo kitų antidepresantų, ypač SSRI, bupropionas neturi įtakos lytinei funkcijai, o tai yra didelis jo privalumas. Be to, bupropionas neturi anticholinerginio poveikio, o svorio padidėjimas jį vartojant yra labai retas. Yra įrodymų, kad bupropionas rečiau sukelia perėjimą iš depresijos į maniją pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu.

Bupropionas buvo pašalintas iš JAV farmacijos rinkos po kelių epilepsijos priepuolių atvejų pacientams, sergantiems bulimija ir vartojantiems šį vaistą. Vartojant standartinę bupropiono formą, neviršijančią 450 mg per parą dozės, priepuolių tikimybė yra 0,33–0,44 % (palyginimui: vartojant 100 mg TCA per parą, ji yra 0,1 %, o vartojant 200 mg TCA per parą – 0,6–0,9 %). Gydymas standartine bupropiono forma pradedamas nuo 75–100 mg per parą dozės, vėliau ji didinama iki 150–450 mg per parą. Norint sumažinti priepuolių riziką vartojant standartinę bupropiono formą, rekomenduojama vartoti daugiau nei 150 mg vienu metu, o intervalas tarp dozių turi būti ne trumpesnis kaip 4 valandos. Lėtai atpalaiduojanti forma paprastai skiriama po 150 mg du kartus per parą. Vartojant šią formą, priepuolių rizika yra mažesnė, galbūt dėl mažesnės vaisto maksimalios koncentracijos. Bupropionas neseniai buvo patvirtintas FDA nikotino priklausomybės gydymui ir dabar parduodamas su prekiniu pavadinimu Zyban.

Selektyvūs reabsorbcijos inhibitoriai

Šiuo metu vartojami penki SSRI grupės vaistai: fluoksetinas, sertralinas, paroksetinas, fluvoksaminas ir citalopramas. Visi jie veiksmingai gydo didžiąją depresiją. Kai kurie iš jų taip pat veiksmingai veikia distimiją, didžiosios depresijos epizodą, esantį bipoliniam sutrikimui, vėlyvosios liuteininės fazės disforinį sutrikimą (priešmenstruacinį sindromą), panikos sutrikimą, potrauminio streso sutrikimą, obsesinį-kompulsinį sutrikimą ir socialinę fobiją. Manoma, kad visi jie veikia slopindami serotonino pakartotinį įsisavinimą presinapsinėse terminalėse. Nors visi SSRI turi daugiau panašumų nei skirtumų ir, atrodo, turi tą patį veikimo mechanizmą, jie skiriasi savo šalutiniu poveikiu, vaistų sąveika ir farmakokinetika. Vieno antidepresanto poveikio nebuvimas šioje grupėje neatmeta kito antidepresanto veiksmingumo. Tačiau daugelyje gairių rekomenduojama nesėkmingo gydymo atveju pereiti prie kitos farmakologinės grupės antidepresanto.

Fluoksetinas. Fluoksetinas yra vienas iš plačiausiai šiandien vartojamų antidepresantų. Jo įvedimas 1988 m. lėmė reikšmingus depresijos gydymo praktikos pokyčius. Šiuo metu fluoksetinas yra patvirtintas vartoti esant didžiajai depresijai, obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui ir bulimijai. Be to, remiantis kontroliuojamais tyrimais, jis veiksmingas gydant daugelį kitų afektinių ir nerimo sutrikimų, įskaitant vėlyvosios liuteininės fazės disforinį sutrikimą (priešmenstruacinį sindromą) ir panikos sutrikimą.

Skirtingai nuo TCA, kurių dozės ir poveikio kreivė depresijai gydyti yra gana stači, fluoksetino dozės ir poveikio kreivė yra plokščia 5–80 mg/d. dozės intervale. Tam tikri sunkumai interpretuojant šį ryšį yra susiję su ilgu fluoksetino ir jo pagrindinio metabolito norfluoksetino, kuris taip pat gali slopinti serotonino reabsorbciją, pusinės eliminacijos periodu. Fluoksetino atveju jis yra 1–3 dienos (gydymo pradžioje) ir 4–6 dienos (ilgai vartojant). Norfluoksetino pusinės eliminacijos periodas, neatsižvelgiant į vartojimo trukmę, yra 4–16 dienų.

Placebu kontroliuojami tyrimai ir lyginamieji tyrimai su kitais antidepresantais, kuriuose dalyvavo tūkstančiai pacientų, sergančių depresija, nuosekliai įrodė fluoksetino pranašumus. Fluoksetinas nesukelia šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, todėl yra saugesnis už TCA. Fluoksetinas neturi kliniškai reikšmingo poveikio M-cholinerginiams receptoriams, histamino H1 receptoriams, alfa1 adrenerginiams receptoriams, taip pat serotonino 5-HT1 ir 5-HT2 receptoriams, o tai paaiškina palankesnį šalutinio poveikio spektrą, palyginti su TCA. Dažniausi fluoksetino šalutiniai poveikiai yra galvos skausmas, dirglumas, nemiga, mieguistumas, nerimas ir tremoras. Akatizija (vidinio neramumo jausmas, kuris mažėja didėjant motorinei veiklai) ir distonija, kurios dažnai pasireiškia vartojant neuroleptikus, yra retos. Dažnas šalutinis poveikis iš virškinimo trakto: pykinimas, viduriavimas, burnos džiūvimas, anoreksija, dispepsija. Pradėjus vartoti vaistą praktikoje paaiškėjo, kad jis nesukelia pykinimo taip dažnai, kaip buvo pastebėta registracijos tyrimuose. Be to, pykinimą galima sumažinti, jei vaistas vartojamas valgio metu arba po jo, o pradinė dozė sumažinama pacientams, kurie yra ypač jautrūs jam. Paprastai pykinimas yra trumpalaikis.

Priešingai, seksualinės disfunkcijos dažnis registracijos tyrimuose buvo mažesnis nei praktikoje. Tai gali būti dėl to, kad ankstyvuosiuose tyrimuose pacientų nebuvo klausiama apie tokius sutrikimus. SSRI gali sukelti uždelstą orgazmo pradžią arba anorgazmiją, sumažėjusį libido. Šiam šalutiniam poveikiui koreguoti buvo pasiūlytos įvairios priemonės: dozės mažinimas, vaistų vartojimo pertraukos (vaistams, kurių pusinės eliminacijos laikas yra santykinai trumpas) ir papildomas buspirono, johimbino, amantadino, ciproheptadino arba bupropiono vartojimas.

Rekomenduojama pradinė fluoksetino dozė yra 20 mg per parą, nors pacientai, kuriems yra padidėjęs jautrumas jo šalutiniam poveikiui, gali pradėti nuo mažesnės dozės. Daugeliui pacientų, sergančių depresija ar distimija, 20 mg per parą dozė atkuria eutimiją, tačiau kitiems pacientams reikia didesnių dozių. Dozę reikia titruoti labai lėtai, nes pusiausvyrinė koncentracija po kiekvieno dozės didinimo nusistovi po 40–80 dienų. Jei ilgalaikio gydymo SSRI metu antidepresinis poveikis mažėja, jį dažnai galima sustiprinti didinant arba mažinant dozę. Obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui gydyti dažnai reikalingos didesnės fluoksetino dozės nei didžiosios depresijos atveju.

Sertralinas. Tai buvo antrasis SSRI, pradėtas vartoti Jungtinėse Valstijose depresijai gydyti. Jis taip pat buvo patvirtintas obsesinio-kompulsinio sutrikimo ir panikos sutrikimo gydymui. Sertralinas nėra metabolizuojamas į veikliąsias medžiagas, turinčias terapinį poveikį.

Daugelio klinikinių tyrimų metu įrodyta, kad sertralinas veiksmingai gydo didžiąją depresiją. Nedidelės apimties tyrimas parodė, kad sertralinas veiksmingiau užkerta kelią pasikartojantiems depresijos epizodams nei fluvoksaminas. Didesnio masto tyrimas parodė, kad vidutinė 139,6 ± 58,5 mg per parą sertralino dozė prilygo 198,8 ± 91,2 mg per parą imipramino dozei gydant distimiją.

Dažniausi sertralino šalutiniai poveikiai yra virškinimo trakto sutrikimai, tokie kaip pykinimas, viduriavimas ir dispepsija. Be to, jis dažnai sukelia drebulį, galvos svaigimą, nemigą, mieguistumą, prakaitavimą, burnos džiūvimą ir seksualinę disfunkciją.

Rekomenduojama gydymą pradėti 50 mg per parą doze. Tačiau daugelis pacientų geriau toleruoja mažesnę pradinę dozę: 25 mg per parą 4 dienas, po to 50 mg per parą 5 dienas ir galiausiai 100 mg per parą. Kontroliuojamo, aklo, lanksčios dozės tyrimo su depresija sergančiais pacientais metu vidutinė veiksminga dozė viršijo 100 mg per parą, daugeliui pacientų reikėjo 100–200 mg per parą dozės.

Paroksetinas. JAV jis vartojamas depresijai gydyti nuo 1993 m. Vėliau buvo užregistruotos kitos indikacijos: obsesiniai-kompulsiniai ir panikos sutrikimai. Paroksetino veiksmingumas gydant didžiąją depresiją buvo įtikinamai įrodytas dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų serijoje. Palyginus skirtingų dozių veiksmingumą gydant didžiąją depresiją, paaiškėjo, kad paroksetino dozės ir poveikio kreivė yra plokščia – dozės intervale nuo 20 iki 50 mg per parą. Tačiau kai kuriems pacientams padidinus dozę, poveikis sustiprėja. Lyginamieji tyrimai su ambulatoriniais pacientais parodė, kad paroksetino veiksmingumas nėra prastesnis už imipraminą, klomipraminą, nefazodoną ir fluoksetiną. Du lyginamieji tyrimai, atlikti ligoninėje, parodė, kad paroksetino veiksmingumas nėra prastesnis už imipraminą ir amitriptiliną. Tačiau kitame lyginamajame tyrime, atliktame ligoninėje, paroksetino veiksmingumas buvo prastesnis už klomipraminą. Visuose lyginamuosiuose tyrimuose paroksetinas sukėlė mažiau šalutinių poveikių nei TCA. 12 mėnesių trukusio tyrimo metu ilgalaikis paroksetino poveikis buvo panašus į imipramino, tačiau TCA vartojimą dėl netoleruojamo šalutinio poveikio reikėjo nutraukti dvigubai dažniau nei paroksetino atveju.

Dažniausi paroksetino šalutiniai poveikiai yra pykinimas, burnos džiūvimas, galvos skausmas, astenija, vidurių užkietėjimas, galvos svaigimas, nemiga, viduriavimas ir seksualinė disfunkcija. Reikėtų pažymėti, kad galvos skausmas taip pat buvo labai dažnas pacientams, vartojusiems placebą. Kaip ir vartojant kitus SSRI, pykinimą gydymo paroksetinu metu galima sumažinti vartojant vaistą valgio metu arba po jo. Daugumai pacientų pykinimas yra trumpalaikis. Rekomenduojama pradinė paroksetino dozė yra 20 mg per parą. Pacientams, kurie yra ypač jautrūs jo šalutiniam poveikiui, geriau pradėti gydymą mažesne – 10 mg per parą doze, o po 4 dienų ją galima padidinti iki 20 mg per parą. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad mažiausia veiksminga dozė yra 20 mg per parą. Jei reikia didesnės dozės, ji didinama kas 1 savaitę.

Fluvoksaminas. Jungtinėse Valstijose jis vartojamas obsesiniam-kompulsiniam sutrikimui gydyti. Tačiau, kaip ir kiti SSRI, fluvoksaminas taip pat veiksmingas gydant didžiąją depresiją. Terapinė dozė paprastai svyruoja nuo 100 iki 250 mg per parą.

Venlafaksinas. Slopina serotonino ir norepinefrino pakartotinį įsisavinimą. Remiantis kai kuriais duomenimis, depresijos patogenezėje svarbų vaidmenį atlieka ir noradrenerginės, ir serotonerginės sistemų disfunkcija. Venlafaksinas veikia abi šias sistemas, tačiau neturi TCA būdingo šalutinio poveikio ir nereikalauja apribojimų vartojant kitus vaistus bei laikantis dietos, kaip tai daroma vartojant MAO inhibitorius. Šiuo atžvilgiu venlafaksinas turi daug unikalių savybių, kurios jį skiria nuo kitų antidepresantų. Skirtingai nuo SSRI, gydant depresiją venlafaksinu, dozės ir poveikio kreivė yra tiesinė, kaip ir vartojant TCA.

Ambulatoriniai tyrimai parodė, kad venlafaksinas yra toks pat veiksmingas kaip imipraminas ir trazodonas. Klinikinis tyrimas, atliktas stacionarinėse įstaigose, parodė, kad venlafaksinas (vidutinė 200 mg per parą dozė) buvo veiksmingesnis už fluoksetiną (vidutinė 40 mg per parą dozė) po 4 ir 6 gydymo savaičių. Vieno tyrimo duomenimis, venlafaksinas gali būti naudingas gydant atsparią gydymui depresiją. Šiame tyrime depresija buvo laikoma atsparia gydymui, jei:

1. trys skirtingi antidepresantai, kurių veikimą sustiprino adjuvantai, arba
2. EKT ir du skirtingi antidepresantai su adjuvantais. 12-ąją venlafaksino gydymo savaitę maždaug 20 % pacientų pasireiškė visiškas atsakas (Hamiltono depresijos vertinimo skalės balas < 9) arba dalinis atsakas (Hamiltono depresijos vertinimo skalės balo sumažėjimas bent 50 %).

Venlafaksino šalutinio poveikio spektras yra panašus į SSRI, dažniausiai pasireiškiantys yra astenija, prakaitavimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, vėmimas, mieguistumas, burnos džiūvimas, galvos svaigimas, dirglumas, nerimas, tremoras, akomodacijos sutrikimas, ejakuliacijos/orgazmo sutrikimas ir sumažėjusi potencija vyrams. Klinikinė vaisto vartojimo patirtis rodo, kad seksualinė disfunkcija gali pasireikšti ir moterims. Daugelį šių šalutinių poveikių, ypač pykinimą, galima sumažinti pradedant gydymą mažesne doze, nei rekomenduojama vaisto instrukcijose. Daugelis pacientų gerai toleruoja venlafaksiną, jei pradinė dozė yra 18,75 mg (pusė 37,5 mg tabletės) du kartus per parą. Po 6 dienų dozė padidinama iki 37,5 mg du kartus per parą. Efektyvi venlafaksino dozė svyruoja nuo 75 iki 375 mg per parą.

Šiuo metu tiekiama pailginto atpalaidavimo venlafaksino forma („effexor XR“) kapsulių pavidalu, kurių sudėtyje yra 37,5 mg, 75 mg ir 150 mg veikliosios medžiagos. Gydymas šiuo vaistu pradedamas nuo 37,5 mg per parą dozės, kuri po savaitės padidinama iki 75 mg per parą. Šiuo atveju veiksminga dozė tikriausiai yra tokia pati kaip ir vartojant įprastą venlafaksino formą, nors venlafaksinas XR klinikinių tyrimų metu buvo tirtas iki 225 mg per parą dozėmis. Pailginto atpalaidavimo forma sukelia mažiau šalutinių poveikių nei įprasta venlafaksino forma.

Nefazodonas (Serzone) yra antidepresantas, savo chemine struktūra panašus į trazodoną. Nefazodonas yra silpnas serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius bei serotonino 5-HT2 receptorių antagonistas. Be to, nefazodonas blokuoja alfa1 adrenerginius receptorius, taip sukeldamas ortostatinę hipotenziją. Matyt, nefazodonas neturi kliniškai reikšmingo poveikio alfa1 ir beta adrenerginiams receptoriams, M-cholinerginiams receptoriams, 5-HT1A receptoriams, dopamino receptoriams ir GABA receptoriams. Nefazodonas metabolizuojamas ir sudaro daug aktyvių junginių, įskaitant hidroksinefazodoną (kuris savo farmakologinėmis savybėmis yra panašus į pagrindinį junginį), metachlorfenilpiperaziną (mCPP), kuris yra 5-HT, β ir 5-HT1C receptorių agonistas bei 5-HT2 ir 5-HT3 receptorių antagonistas, ir triazolediono metabolitą, kurio savybės nėra iki galo ištirtos. Nefazodono koncentracija plazmoje nusistovi per 4–5 dienas, o nefazodono ir hidroksinefazodono koncentracijos kaupiasi 2–4 kartus didesnės nei po vienkartinės vaisto dozės. Nefazodono vartojimas valgio metu sulėtina jo absorbciją, todėl didžiausia koncentracija plazmoje sumažėja 20 %.

Jungtinėse Amerikos Valstijose nefazodonas gavo FDA patvirtinimą kaip vaistas didžiosios depresijos gydymui. Jo veiksmingumas gydant didžiąją depresiją įrodytas placebu kontroliuojamais tyrimais. Vidutinė terapinė dozė didžiosios depresijos gydymui yra 400–600 mg per parą, padalyta į dvi dozes. Ambulatorinį gydymą rekomenduojama pradėti nuo 50 mg dozės 2 kartus per parą, vėliau ji didinama kas 4–7 dienas.

Dažniausi nefazodono šalutiniai poveikiai yra mieguistumas, burnos džiūvimas, pykinimas, galvos svaigimas, vidurių užkietėjimas, astenija, sumišimas ir akomodacijos sutrikimas.

Nefazodonas slopina citochromo P450 3A aktyvumą ir gali sąveikauti su vaistais, kurie yra šio fermento substratai. Be to, jis sąveikauja su tais vaistais, kurie jungiasi prie plazmos baltymų. Todėl gamintojai nerekomenduoja derinti nefazodono su terfenadinu (seldanu), astemizolu (gismanalu), cisapridu (propulsidu). Jauniems vyrams vartojant kartu su digoksinu, nefazodonas padidina jo maksimalią ir minimalią koncentraciją atitinkamai 29 ir 27 %, o plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) padidėja 15 %. Triazolą (halcioną) ir alprazolamą (ksanaksą) su nefazodonu reikia derinti atsargiai, nes jie slopina benzodiazepinų metabolizmą. MAO inhibitorių negalima derinti su nefazodonu. Pereinant nuo MAO inhibitorių prie nefazodono (arba atvirkščiai), reikalingas gana ilgas išsiplovimo laikotarpis. Nefazodonas tiekiamas 100 mg, 150 mg, 200 mg ir 250 mg tabletėmis.

Mirtazapinas (Remeron) yra tetraciklinis antidepresantas, turintis piperazino-azepino struktūrą. Terapinis mirtazapino poveikis paaiškinamas noradrenerginio ir serotonerginio perdavimo sustiprėjimu centrinėje nervų sistemoje. Eksperimento metu nustatyta, kad mirtazapinas blokuoja alfa1 adrenerginius receptorius, todėl padidėja norepinefrino ir serotonino išsiskyrimas iš nervų galūnių. Be to, mirtazapinas yra 5-HT2 ir 5-HT3 receptorių antagonistas, tačiau neveikia 5-HT1A ir 5-HT1B receptorių. Histamino H1 receptorių blokada tikriausiai yra ryškaus sedacinio poveikio, atsirandančio vartojant mažesnes vaisto dozes, priežastis. Ortostatinė hipotenzija stebima gana retai ir gali būti susijusi su vidutiniu alfa adrenerginiu blokuojančiu vaisto poveikiu periferijoje.

Didžiausia mirtazapino koncentracija plazmoje pasiekiama po 2–4 valandų po vartojimo. Pusinės eliminacijos laikas yra 20–40 valandų. Mirtazapinas metabolizuojamas demetilinimo ir hidroksilinimo, po kurio seka gliukuronidų konjugacija. Hidroksilinimą skatina citochromo P450 izofermentai 1A2 ir 2D6, o izofermentas 3A katalizuoja N-desmetilo ir N-oksido metabolitų susidarymą. Vartojant 15–80 mg per parą dozę, yra tiesinis ryšys tarp dozės ir vaisto koncentracijos plazmoje. Vidutinis mirtazapino pusinės eliminacijos laikas moterims yra ilgesnis (37 valandos) nei vyrams (26 valandos), nors šio skirtumo klinikinė reikšmė nenustatyta.

Mirtazapino veiksmingumas gydant didžiąją depresiją buvo įrodytas keturiuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo suaugę ambulatoriniai pacientai. Vidutinė veiksminga dozė šiuose tyrimuose svyravo nuo 21 iki 32 mg per parą. Dažniausi mirtazapino nepageidaujami reiškiniai yra mieguistumas, padidėjęs apetitas, svorio padidėjimas ir galvos svaigimas. Penkiolika procentų pacientų, vartojusių mirtazapiną, cholesterolio kiekis po valgio padidėjo daugiau nei 20 % (palyginti su normaliu). Registracijos tyrimuose dviem iš 2796 pacientų išsivystė agranulocitozė, o trečiam pacientui – neutropenija. Martazapino negalima vartoti kartu su MAO inhibitoriais, o pereinant nuo jo prie MAO inhibitorių (arba atvirkščiai), reikia gana ilgo išsivalymo laikotarpio. Duomenų apie kliniškai reikšmingą mirtazapino sąveiką su citochromo P450 sistema nėra, ir šis klausimas nebuvo pakankamai ištirtas.

Mirtazapinas tiekiamas 15 mg ir 30 mg tabletėmis. Pradinė dozė paprastai yra 15 mg per parą, vėliau ji didinama kas 7–14 dienų. Jei vartojant 7,5–15 mg per parą dozę pastebimas mieguistumas, jis dažnai išnyksta padidinus dozę iki 30–45 mg per parą. Senyvo amžiaus žmonėms, taip pat kepenų ir inkstų ligų atvejais mirtazapino dozę reikia mažinti.

Farmakokinetika ir vaistų sąveika

Naujos kartos antidepresantai labai skiriasi pusinės eliminacijos periodo trukme (ji svyruoja nuo kelių valandų iki kelių dienų) ir prisijungimo prie plazmos baltymų laipsniu.

Vis daugiau dėmesio skiriama naujos kartos antidepresantų ir kitų vaistų sąveikos galimybei. Tačiau vis dar nepakanka informacijos apie šių vaistų sąveikos klinikinę reikšmę ir dažnumą. Ypač dažni antidepresantų atveju yra dviejų tipų vaistų sąveika: kitų vaistų išstūmimas iš plazmos baltymų jungimosi vietos ir citochromo P450 fermentų slopinimas. Citochromo P450 fermentų indukcija antidepresantais yra retesnė. Plazmoje vaistai nespecifiškai jungiasi pirmiausia prie albumino arba rūgštinių alfa1-glikoproteinų. Kai medžiaga išstumiama iš jungimosi vietos su baltymais, padidėja veikliojo vaisto koncentracija, o tai gali sustiprinti poveikį vartojant tą pačią dozę. Dar daugiau duomenų yra apie vaistų sąveiką, atsirandančią dėl citochromo P450 fermentų slopinimo.

Vaistų sąveika turėtų būti įvertinta, kai gydomasis arba nepageidaujamas poveikis pasireiškia vartojant mažesnę nei įprasta dozę. Kai kurios vaistų sąveikos nėra kliniškai akivaizdžios ir lieka nepastebėtos, kol nesukelia rimtų komplikacijų. Galiausiai farmakokinetinė sąveika lemia farmakodinaminius rezultatus.

Klinikinė citochromo P450 slopinimo reikšmė priklauso nuo daugelio veiksnių. Vaistų sąveikos rizikos veiksniai yra daugelio skirtingų vaistų vartojimas, sutrikusi inkstų ir kepenų funkcija bei amžius. Rizikos veiksniai taip pat yra aktyvių citochromo P450 inhibitorių, tokių kaip chinidinas ir ketokonazolas, vartojimas. Informuotumas apie galimą vaistų sąveiką ir atidus jos stebėjimas yra optimali taktika gydymo rezultatams pagerinti ir šalutinio poveikio tikimybei sumažinti.