Hodžkino limfoma (Hodžkino liga)

Hodžkino limfoma (Hodžkino liga) yra lokalizuotas arba išplitęs piktybinis limforetikulinės sistemos ląstelių dauginimasis, daugiausia pažeidžiantis limfmazgius, blužnį, kepenis ir kaulų čiulpus.

Simptomai yra neskausminga limfadenopatija, kartais su karščiavimu, naktiniu prakaitavimu, laipsnišku svorio kritimu, niežuliu, splenomegalija ir hepatomegalija. Diagnozė pagrįsta limfmazgių biopsija. Gydymas yra 75 % išgydomas ir susideda iš chemoterapijos ir (arba) spindulinės terapijos.

Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet diagnozuojama apie 75 000 naujų Hodžkino limfomos atvejų. Vyrų ir moterų santykis yra 1,4:1. Hodžkino limfoma reta iki 10 metų amžiaus ir dažniausiai pasireiškia nuo 15 iki 40 metų amžiaus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hodžkino limfomos priežastys ir patofiziologija

Hodžkino limfoma yra B ląstelių kloninės transformacijos, dėl kurios susidaro dvibranduolės Reed-Sternberg ląstelės, rezultatas. Ligos priežastis nežinoma, tačiau yra ryšys su paveldimumu ir aplinkos veiksniais (pvz., tokios profesijos kaip medžio apdirbimas; gydymas fenitoinu, spindulinė terapija arba chemoterapija; infekcija Epstein-Barr virusu, Mycobacterium tuberculosis 6 tipo herpes virusu, ŽIV). Ligos rizika padidėja asmenims, kuriems yra tam tikras imunosupresijos tipas (pvz., pacientams, kuriems buvo atlikta transplantacija, kurie gauna imunosupresantus), pacientams, sergantiems įgimtomis imunodeficito būsenomis (pvz., ataksija-telangiektazija, Klinefelterio, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich sindromais), pacientams, sergantiems tam tikromis autoimuninėmis ligomis (reumatoidiniu artritu, netropiniu sprue, Sjogreno sindromu, SRV).

Daugumai pacientų lėtai progresuoja ląstelinio imuniteto (T ląstelių funkcijos) sutrikimas, kuris skatina bakterinių, netipinių grybelinių, virusinių ir pirmuonių infekcijų vystymąsi. Pacientams, sergantiems progresuojančia liga, taip pat sutrikęs humoralinis imunitetas (antikūnų gamyba). Sepsis dažnai yra mirties priežastis.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hodžkino ligos simptomai

Daugumai pacientų pasireiškia neskausmingi, padidėję kaklo limfmazgiai. Tačiau skausmas pažeistoje srityje gali atsirasti išgėrus alkoholio – tai vienas iš ankstyvųjų ligos požymių, nors skausmo mechanizmas nėra aiškus. Kita ligos apraiška pasireiškia, kai navikas per retikuloendotelinę sistemą išplinta į gretimus audinius. Jai būdingas ankstyvas intensyvaus niežėjimo atsiradimas. Dažni simptomai yra karščiavimas, naktinis prakaitavimas, savaiminis svorio kritimas (>10 % kūno svorio per 6 mėnesius) ir vidinių limfmazgių (tarpuplaučio ar retroperitoninio), visceralinių organų (kepenų) ar kaulų čiulpų pažeidimo požymiai. Dažnai pasireiškia splenomegalija, gali išsivystyti hepatomegalija. Kartais pasireiškia Pel-Ebsteino karštligė (pakaitomis pakilusi ir normali kūno temperatūra; aukšta kūno temperatūra išlieka kelias dienas, o per kitas kelias dienas ar savaites ji pasikeičia į normalią arba žemą). Kacheksija atsiranda ligai progresuojant.

Kaulų pažeidimas dažnai yra besimptomis, tačiau gali pasireikšti slankstelių osteoblastiniai pažeidimai (dramblio slanksteliai) ir rečiau skausmas dėl osteolizinių pažeidimų ir kompresinių lūžių. Intrakranijiniai, skrandžio ir odos pažeidimai yra reti ir rodo su ŽIV susijusią Hodžkino limfomą.

Vietinis navikų sukeliamas suspaudimas dažnai sukelia tokius simptomus kaip gelta dėl intrahepatinio arba ekstrahepatinio tulžies latakų obstrukcijos; kojų edema dėl limfagyslių obstrukcijos kirkšnyje arba dubenyje; dusulys ir švokštimas su tracheobronchų suspaudimu; plaučių abscesai ar ertmės dėl plaučių parenchimos infiltracijos, kurie gali imituoti skiltelinę konsolidaciją arba bronchopneumoniją. Epidurinė invazija gali sukelti nugaros smegenų suspaudimą ir paraplegiją. Hornerio sindromą ir gerklų paralyžių gali sukelti simpatinių kaklo ir grįžtamųjų gerklų nervų suspaudimas padidėjusiais limfmazgiais. Neuralgija gali atsirasti dėl nervų šaknelių suspaudimo.

Hodžkino ligos stadija

Nustačius diagnozę, gydymo pasirinkimas priklauso nuo ligos stadijos. Dažniausiai naudojama stadijų nustatymo sistema yra Ann Arbor sistema, kuri pagrįsta šiais duomenimis: išorine medicinine apžiūra; instrumentinių tyrimų, įskaitant krūtinės ląstos, pilvo organų ir dubens KT, rezultatais; kaulų čiulpų biopsija. Laparotomija nėra būtina. Kiti tyrimai ligos stadijai nustatyti gali būti PET skenavimas, funkciniai širdies ir plaučių tyrimai.

Cotswold modifikacija NN RBOR stadijų sistemoje Hodžkino ir ne Hodžkino limfomoms

Scenoje	Kriterijai
Aš	Vienos limfoidinės zonos pažeidimas
II.	Dviejų ar daugiau limfoidinių zonų pažeidimas vienoje diafragmos pusėje
III.	Limfmazgių, blužnies arba abiejų abiejų diafragmos pusių pažeidimas
IV	Ekstranodaliniai pažeidimai (kaulų čiulpų, plaučių, kepenų)

E subkategorija rodo, kad pažeistos ekstranodalinės sritys, esančios greta pažeistų limfmazgių (pvz., tarpuplaučio limfmazgių, plaučių kaulo pažeidimas su gretimų plaučių audinio sričių infiltracija priskiriamas HE stadijai). Kategorija „A“ reiškia sisteminių simptomų nebuvimą, „B“ – sisteminių simptomų (svorio kritimas, karščiavimas ar naktinis prakaitavimas) buvimą. Sisteminiai simptomai paprastai pasireiškia III arba IV stadijose (20–30 % pacientų); „X“ žymi pažeidimo dydį, kai didžiausias matmuo yra didesnis nei 10 cm arba didesnis nei 1/3. Krūtinės ląstos skersmuo rentgenogramoje.

Raidė A bet kuriame etape rodo, kad pacientui nėra sisteminių klinikinių apraiškų. Raidė B rodo bent vieno sisteminio simptomo buvimą paciento istorijoje. Sisteminių simptomų buvimas koreliuoja su atsaku į gydymą.

Hodžkino limfomos diagnozė

Hodžkino limfoma įtariama pacientams, kuriems atliekant įprastinę krūtinės ląstos rentgenogramą nustatoma neskausminga limfadenopatija arba tarpuplaučio limfadenopatija. Tokia limfadenopatija gali atsirasti dėl infekcinės mononukleozės, toksoplazmozės, citomegalovirusinės infekcijos, ne Hodžkino limfomos arba leukemijos. Krūtinės ląstos rentgenograma panaši į plaučių vėžio, sarkoidozės ar tuberkuliozės.

Jei KT arba PET patvirtina rezultatus, po krūtinės ląstos rentgenogramos paprastai atliekama limfmazgių biopsija. Jei padidėję tik tarpuplaučio limfmazgiai, atliekama mediastinoskopija arba Chamberlaino procedūra (ribota kairioji viršutinė torakotomija, leidžianti atlikti tarpuplaučio limfmazgio biopsiją naudojant medianoskopą). Limfomai diagnozuoti taip pat gali būti rekomenduojama KT kontroliuojama biopsija.

Reikėtų atlikti bendrą kraujo tyrimą, ESR, šarminės fosfatazės, kepenų ir inkstų funkcijos tyrimus. Kiti tyrimai turėtų būti atliekami atsižvelgiant į indikacijas (pvz., MRT nugaros smegenų simptomams nustatyti, kaulų skenavimas ossalgijai nustatyti).

Biopsijos metu aptinkamos Reed-Sternberg ląstelės (dideles binokulines ląsteles) būdingame heterogeniniame ląstelių infiltrate, kurį sudaro histiocitai, limfocitai, monocitai, plazminės ląstelės ir eozinofilai. Klasikinė Hodžkino limfoma turi 4 histologinius potipius; taip pat yra limfocitų vyraujantis tipas. Tam tikri Reed-Sternbergo ląstelių antigenai gali padėti atskirti Hodžkino limfomą nuo NHL ir klasikinės Hodžkino limfomos, kurioje vyrauja limfocitai.

Gali būti nustatyti kitų tyrimų pakitimai, tačiau jie neturi didelės diagnostinės vertės. Bendras kraujo tyrimas gali parodyti nedidelę polimorfonuklearinę leukocitozę. Limfopenija kartais pastebima ankstyvoje stadijoje, kuri ligai progresuojant tampa sunkesnė. 20 % pacientų gali pasireikšti eozinofilija ir trombocitozė. Ligai progresuojant, paprastai išsivysto anemija, dažnai mikrocitinė. Anemijai būdingas sutrikęs geležies panaudojimas ir mažas geležies kiekis serume, mažas geležies surišimo pajėgumas ir padidėjęs geležies kiekis kaulų čiulpuose. Pancitopenija išsivysto kartu su kaulų čiulpų infiltracija, kuri būdinga limfoidinio audinio išsekimo tipui. Hipersplenizmas gali pasireikšti pacientams, kuriems yra ryški splenomegalija. Gali padidėti šarminės fosfatazės kiekis serume, tačiau tai ne visada rodo kepenų ar kaulų čiulpų pažeidimą. Padidėjęs leukocitų šarminės fosfatazės, serumo haptoglobino, ESR ir kitų ūminės fazės rodiklių kiekis paprastai atspindi ligos aktyvumą.

Hodžkino limfomos histologiniai potipiai (PSO klasifikacija)

Histologinis tipas	Morfologinės savybės	Imunofenotipas	Susiduriamumas
Klasikinė
Mazginė sklerozė	Tankus skaidulinis audinys aplink Hodžkino mazgelius	CD15, CD30	67%
Mišrios ląstelės	Vidutinis Reed-Sternberg ląstelių skaičius su mišria infiltracija	CD30	25%
Limfoidų dominavimas	Mažai Reed-Sternberg ląstelių, daug B ląstelių, retikulinė sklerozė	CD30
Limfoidų išeikvojimas	Daugybė Reed-Sternberg ląstelių ir intensyvi fibrozė	CD30	Retai
Mazginės limfoidinės dominavimo tipas
	Nedaug neoplastinių ląstelių (L ir H ląstelių), daug mažų B ląstelių, mazginiai požymiai	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Hodžkino limfomos gydymas

Pacientams, sergantiems IA, IIA, IB arba IIB ligos stadijomis, gydymas paprastai atliekamas taikant chemoterapiją kartu su spindulinės terapijos terapija. Tokia terapija lemia 80% pacientų pasveikimą. Pacientams, kurių pagrindinis naviko darinys yra tarpuplautyje, chemoterapijos trukmė gali būti ilgesnė, o prieš pradedant spindulinę terapiją taikomi įvairūs chemoterapijos režimai.

IIIA stadija paprastai gydoma kombinuota chemoterapija, taikant arba netaikant spindulinės terapijos pirminiam pažeidimui. Išgydoma 75–80 % atvejų.

IIIB stadijai reikalinga polichemoterapija, kartais kartu su spindulinės terapijos taikymu. Vien spindulinės terapijos taikymas nepagydo. Pasveikstama 70–80 % atvejų.

IVA arba IVB stadijose taikoma polichemoterapija pagal ABVD schemą [doksorubicinas (adriamicinas), bleomicinas, vinblastinas, dakarbazinas], kuri 70–80 % pacientų sukelia visišką remisiją, o 50 % pacientų išgyvena 10–15 metų be ligos. MOPP schema [mechloretaminas, vinkristinas (Oncovin), prokarbazinas, prednizolonas] nebenaudojama dėl šalutinio poveikio, įskaitant antrinę anemiją. Taip pat veiksmingi šie vaistai: nitrozourea, ifosfamidas, cisplatina arba karboplatina, etopozidas. Perspektyvus vaistų derinys yra Stanford V – 12 savaičių chemoterapijos schema. Pacientams, kuriems nepasiekiama visiška remisija arba kuriems liga atsinaujina per 12 mėnesių, prognozė yra prasta. Pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba refrakterine liga, kurie reagavo į chemoterapiją, gali būti veiksminga autologinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

Hodžkino ligos gydymo komplikacijos

Chemoterapija MORR tipo režimais padidina antrinės leukemijos, kuri paprastai išsivysto po 3 metų, riziką. Chemoterapija ir spindulinė terapija padidina piktybinių solidinių navikų (pvz., krūties vėžio, virškinamojo trakto, plaučių vėžio, minkštųjų audinių sarkomos) riziką. Tarpuplaučio spindulinė terapija padidina vainikinių arterijų aterosklerozės riziką. Krūties vėžio rizika moterims padidėja praėjus 7 metams po spindulinės terapijos į netoliese esančius limfmazgius pabaigos.

Hodžkino limfoma. Stebėjimas po gydymo pabaigos

Įvertinimas	Programa
Medicininė apžiūra, pilnas kraujo tyrimas, trombocitų kiekis, ESR, kraujo chemija	Pirmieji 2 metai – po 3–4 mėnesių, 3–5 metai – po 6 mėnesių, > 5 metai – po 12 mėnesių
Krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka kiekvieno vizito metu, jei nebuvo atlikta krūtinės ląstos KT	Pirmieji 2 metai – po 3 mėnesių, 3–5 metai – po 6 mėnesių, > 5 metai – po 12 mėnesių
Krūtinės ląstos organų kompiuterinė tomografija	Pirmus 2 metus – po 6–8 mėnesių, 3–5 metus – po 12 mėnesių, > 5 metus, jei radiografijoje nustatomi sutrikimai
Pilvo ertmės ir dubens organų KG	I ir II etapai: pirmus 5 metus kasmet, kiti etapai: pirmus 2 metus kas 6 mėnesius, nuo 3 iki 5 metų – kasmet
Skydliaukės hormonų lygis	Kas 6 mėnesius po kaklo spindulinės terapijos
Metinė mamografija praėjus 7 metams po gydymo	Kai švitinamas virš diafragmos pacientams iki 30 metų
Metinė mamograma, pradedant nuo 37 metų amžiaus	Švitinimas virš diafragmos pacientams, vyresniems nei 30 metų

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hodžkino limfomos prognozė

Sergant Hodžkino limfoma, ligos pasikartojimo nebuvimas 5 metus laikomas išgijimu; pasikartojimas po 5 metų yra itin retas. Chemoterapija su spindulinės terapijos taikymu ar be jos leidžia išgydyti daugiau nei 75 % naujai diagnozuotų pacientų. Gydymo pasirinkimas yra gana sudėtingas ir priklauso nuo ligos stadijos.