Įgimtos antinksčių žievės funkcijos sutrikimo priežastys ir patogenezė

Įgimtas adrenogenitalinis sindromas yra genetiškai nulemtas ir pasireiškia fermentų sistemų, užtikrinančių gliukokortikoidų sintezę, trūkumu; jis sukelia padidėjusią AKTH sekreciją adenohipofizėje, kuri stimuliuoja antinksčių žievę, kuri šios ligos metu išskiria daugiausia androgenus.

Įgimto adrenogenitalinio sindromo atveju vienas iš fermentų yra paveiktas dėl recesyvinio geno veikimo. Dėl paveldimo ligos pobūdžio kortikosteroidų biosintezės proceso sutrikimas prasideda prenataliniu laikotarpiu, o klinikinis vaizdas susidaro priklausomai nuo genetinio fermentų sistemos defekto.

Esant fermento 20,22-desmolazės defektui, sutrinka steroidinių hormonų sintezė iš cholesterolio į aktyvius steroidus ( nesusidaro aldosteronas, kortizolis ir androgenai ). Dėl to vyriškos lyties vaisiui išsivysto druskų eikvojimo sindromas, gliukokortikoidų trūkumas ir nepakankamas lytinės maskulinizacijos vystymasis. Moterų vidiniai ir išoriniai lytiniai organai yra normalūs, o berniukai gimsta su moteriškais išoriniais lytiniais organais ir stebimas pseudohermafroditizmas. Išsivysto vadinamoji įgimta antinksčių žievės lipoidinė hiperplazija. Pacientai miršta ankstyvoje vaikystėje.

Ši ligos forma yra identiška Praderio-Gartnerio sindromui arba „antinksčių žievės feminizuojančiai hiperplazijai“, kurią E. Hartemannas ir I. B. Gottonas apibūdino kaip ypatingą įgimtos antinksčių žievės hiperplazijos formą, kurios klinikiniame paveiksle vyrams vyravo nepilnos maskulinizacijos simptomai.

3β-ol-dehidrogenazės trūkumas sutrikdo kortizolio ir aldosterono sintezę ankstyvosiose jų formavimosi stadijose. Pacientams pasireiškia druskų eikvojimo sindromo klinikinis vaizdas. Dėl dalinio DHEA susidarymo mergaitėms kūno virilizacija yra silpnai išreikšta. Berniukams dėl aktyvių androgenų sintezės sutrikimo stebima nepilna išorinių lytinių organų maskulinizacija (išorinio hermafroditizmo požymiai). Dažniausiai naujagimiams berniukams pasireiškia hipospadijos ir kriptorchidizmas, rodantys fermentų sutrikimą ne tik antinksčiuose, bet ir sėklidėse. 17-KS kiekis šlapime padidėja daugiausia dėl DHEA. Liga yra sunki. Didelė dalis pacientų miršta ankstyvoje vaikystėje.

17α-hidroksilazės trūkumas sutrikdo lytinių hormonų (androgenų ir estrogenų) ir kortizolio sintezę, dėl to atsiranda lytinis neišsivystymas, hipertenzija ir hipokaleminė alkalozė. Sergant šia patologija, išsiskiria didelis kiekis kortikosterono ir 11-deoksikortikosterono, kuris sukelia hipertenziją ir hipokaleminę alkalozę.

Vidutinis fermento 21-hidroksilazės trūkumas kliniškai pasireiškia virilizacijos sindromu, vadinamąja virilizacijos (arba nesunkia) ligos forma. Kadangi hiperplazinė antinksčių žievė geba sintetinti pakankamą kiekį aldosterono ir kortizolio, išvengiama druskų netekimo ir neišsivysto antinksčių krizės. Padidėjusi androgenų gamyba iš antinksčių žievės tinklinės hiperplazinės zonos sukelia maskulinizacijos vystymąsi moterims ir makrogenitosomijos vyrams, nepriklausomai nuo to, ar yra druskų netekimo forma. Moterų pacientėms virilizacija gali būti labai ryški.

Visiškai užblokavus 21-hidroksilazės fermentą, kartu su paciento organizmo virilizacija, išsivysto druskų švaistymo sindromas: staigus natrio ir chloridų netekimas su šlapimu. Kalio kiekis kraujo serume paprastai padidėja. Druskų švaistymo sindromas dažniausiai pasireiškia pirmaisiais vaiko gyvenimo mėnesiais ir įgyja pagrindinį vaidmenį klinikiniame ligos vaizde. Sunkiais atvejais išsivysto ūminis antinksčių nepakankamumas. Vėmimas ir viduriavimas sukelia ekšikozę. Negydomi tokie vaikai dažniausiai miršta ankstyvoje vaikystėje.

11b-hidroksilazės fermento defektas padidina 11-deoksikortikosterono kiekį, kuris pasižymi dideliu mineralokortikoidiniu aktyvumu, o tai sukelia natrio ir chlorido susilaikymą. Taigi, kartu su virilizacija stebimas aukštas kraujospūdis. Sergant šia ligos forma, žymiai padidėja 11-deoksikortizolio (Reichšteino „S“ junginio) išsiskyrimas su šlapimu. Druskų susilaikymas yra toks pat kaip ir esant 17a-hidroksilinimo sutrikimui ir jį sukelia DOC sintezė.

Esant fermento 18-oksidazės, kuris būtinas tik aldosterono sintezei, defektui, išsivysto druskų eikvojimo sindromas. Kadangi kortizolio sintezė nesutrinka, nėra stimulo padidėjusiai progesterono gamybai ir atitinkamai DOC sintezei. Tuo pačiu metu nėra antinksčių žievės tinklinės zonos hiperplazijos ir atitinkamai nepadidėja antinksčių androgenų gamyba. Taigi, fermento 18-oksidazės nebuvimas gali sukelti tik aldosterono trūkumą. Kliniškai tai pasireiškia sunkiu druskų eikvojimo sindromu, dėl kurio pacientai miršta ankstyvoje vaikystėje.

Aprašytos ir kelios kitos labai retos formos: forma su hipoglikemijos priepuoliais ir forma su periodinėmis etiocholanolinėmis karštligėmis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologinė anatomija

Daugumai pacientų, sergančių įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, pasireiškia antinksčių žievės hipertrofija, kurios laipsnis priklauso nuo paciento lyties, įgimto fermentų trūkumo sunkumo ir amžiaus, kada jis pasireiškė.

Vidutinė vaikų, sergančių klasikiniu įgimto adrenogenitalinio sindromo variantu, antinksčių masė nuo gimimo iki brendimo yra 5–10 kartų didesnė už normą ir siekia daugiau nei 60 g. Išvaizda šie antinksčiai primena smegenų žievę; perpjovus jų medžiaga yra ruda. Mikroskopiškai visą žievės storį iki glomerulų zonos sudaro kompaktiškos ląstelės su eozinofiline citoplazma ir keliais lipidų lašeliais. Kai kuriose ląstelėse yra lipofuscino. Kartais kompaktiškas ląsteles nuo glomerulų zonos skiria plonas lipidų turtingų spongiocitų sluoksnis. Jos sudaro išorinę fascikulinės zonos dalį. Jos raiškos laipsnis priklauso nuo cirkuliuojančio AKTH lygio: kuo didesnė jo koncentracija, tuo mažiau išreikšta išorinė fascikulinės zonos dalis. Žievės glomerulinė zona išlieka esant virilinei įgimto adrenogenitalinio sindromo formai (su lengvu fermentų trūkumu) ir hiperplazijai esant sunkiems defektams, ypač smarkiai (kartu su zona fasciculata) esant druskų eikvojimo įgimto adrenogenitalinio sindromo formai. Taigi, esant įgimtai antinksčių žievės disfunkcijai, kurią sukelia 21-hidroksilazės trūkumas, pasireiškia antinksčių žievės tinklinės ir glomerulinės zonų hiperplazija, o zona fasciculata dažniausiai yra hipoplastinė. Kai kuriais atvejais antinksčiuose susidaro adenomos ir mazgai.

Panašūs jų pokyčiai stebimi ir pacientams, sergantiems įgimto adrenogenitalinio sindromo hipertenzine forma, kurią sukelia 11b-hidroksilazės trūkumas. 3b-oksisteroiddehidrogenazės fermentų sistemos defektas yra gana retas, bet dažnai mirtinas. Jis pažeidžia ir antinksčius, ir lytines liaukas. Taip pat galimas izoliuotas As-izomerazės trūkumas antinksčiuose. Šių pacientų antinksčiams taip pat būdinga ryški jos elementų hiperplazija su spongiocitų netekimu.

Antinksčių pokyčiai, kai yra 20,22-desmolazės defektas, sumažėja iki hiperplazijos ir visų zonų ląstelių perpildymo lipidais, daugiausia cholesteroliu ir jo esteriais. Tai vadinamoji įgimta antinksčių žievės „lipoidinė“ hiperplazija arba Praderio sindromas. Patologiniame procese dalyvauja ir sėklidės. Jau nuo intrauterininio vystymosi laikotarpio sutrinka testosterono sintezė, dėl kurios sutrinka išorinių lytinių organų maskulinizacija.

Šiuo metu yra nuomonė, kad antinksčių žievės virilizuojantys ir feminizuojantys navikai yra įgimto adrenogenitalinio sindromo pasireiškimas.

Sergant hipertenzine ligos forma, vidaus organuose stebimi hipertenzijai būdingi pokyčiai: širdies kairiojo skilvelio hipertrofija, tinklainės, inkstų ir smegenų arteriolių pokyčiai. Yra žinomas atvejis, kai pacientui, sergančiam įgimtu adrenogenitaliniu sindromu dėl 21-hidroksilazės trūkumo, išsivystė AKTH išskiriantis hipofizės navikas. Sergant druskas eikvojančia įgimta antinksčių žievės disfunkcija, inkstuose atsiranda specifinių pokyčių: jukstaglomerulinis aparatas hipertrofuojasi dėl jį formuojančių ląstelių hiperplazijos ir hipertrofijos, todėl padidėja renino granulių skaičius. Lygiagrečiai su tuo plečiasi mezangis dėl ląstelių skaičiaus padidėjimo ir granuliuotos medžiagos kaupimosi citoplazmoje. Be to, padidėja intersticinių ląstelių, kurios yra prostaglandinų sintezės vieta, granuliacija. Berniukams, sergantiems druskas eikvojančia įgimto adrenogenitalinio sindromo forma, sėklidėse susidaro navikai, sveriantys nuo kelių gramų iki kelių šimtų gramų (suaugusiems vyrams).

Ligos atveju patologiniame procese dalyvauja ir kiaušidės. Jose paprastai vyksta vienodi struktūriniai pokyčiai, nepriklausomai nuo to, ar pacientėms buvo savaiminės menstruacijos, ar ne. Būdingas baltyminės membranos sustorėjimas ir sklerozė bei jų žievės plonėjimas. Kiaušidžių pokyčiai yra antriniai, jie susiję su androgenų pertekliumi organizme ir su hipofizės gonadotropinės funkcijos sutrikimu.