Kas sukelia glomerulonefritą?

Glomerulonefrito priežastys vis dar nežinomos. Kai kurių iš jų išsivystyme nustatytas infekcijos vaidmuo – bakterinės, ypač nefritogeninės beta-hemolizinio streptokoko A grupės padermės (ūminio poststreptokokinio glomerulonefrito epidemijos vis dar aktualios), virusinės, ypač hepatito B ir C virusai, ŽIV infekcija; vaistai (auksas, D-penicilaminas); navikai ir kiti egzogeninės ir endogeninės kilmės veiksniai.

Glomerulonefrito patogenezė

Infekciniai ir kiti dirgikliai sukelia glomerulonefritą, sukeldami imuninį atsaką – antikūnų ir imuninių kompleksų susidarymą ir nusėdimą inkstų glomeruluose ir (arba) sustiprindami ląstelių tarpininkaujamą imuninę reakciją. Po pradinio sužalojimo aktyvuojasi komplementas, pritraukiami cirkuliuojantys leukocitai, sintetinami įvairūs chemokinai, citokinai ir augimo faktoriai, išsiskiria proteolitiniai fermentai, aktyvuojama krešėjimo kaskada ir susidaro lipidų tarpininkai. Inkstų rezidentinių ląstelių aktyvacija dar labiau sustiprina destruktyvius pokyčius ir sukelia tarpląstelinės matricos komponentų (fibrozės) vystymąsi. Tokius glomerulų ir intersticinės matricos pokyčius (permodeliavimą) skatina hemodinaminiai veiksniai: sisteminė ir adaptacinė intraglomerulinė hipertenzija ir hiperfiltracija, proteinurijos nefrotoksinis poveikis, sutrikusi apoptozė. Tęsiantis uždegiminiams procesams, padažnėja glomerulosklerozė ir intersticinė fibrozė – patofiziologinis inkstų nepakankamumo progresavimo pagrindas.

Imunofluorescencinės mikroskopijos metu inkstų glomeruluose stebima:

• 75–80 % pacientų – granuliuotas imuninių kompleksų, kurių sudėtyje yra IgG, nusėdimas glomerulų bazinėse membranose ir mezangyje;
• 5% pacientų - nuolatinis linijinis IgG nusėdimas palei kapiliarų sieneles;
• 10–15 % pacientų imuninės sankaupos neaptinkamos.

Antikūnų (anti-GBM) glomerulonefritas. Antikūnai nukreipti prieš glomerulų pamatinės membranos nekolageninės dalies (glikoproteino) antigeną, kai kurie iš jų taip pat reaguoja su inkstų kanalėlių ir plaučių alveolių pamatinės membranos antigenais. Sunkiausias glomerulų pamatinės membranos struktūrinis pažeidimas stebimas išsivystant pusmėnuliams, masinei proteinurijai ir ankstyvam inkstų nepakankamumui. Pagrindinis pažeidimo tarpininkas yra monocitai, kurie infiltruojasi į glomerulus ir taip pat sudaro pusmėnulius Bowmano kapsulės (glomerulų kapsulės) ertmėje, prasiskverbdami ten po fibrino per anatominius glomerulų pamatinės membranos defektus.

Imunofluorescencija, nustatant antikūnus prieš glomerulų pamatinę membraną, rodo būdingą imunoglobulinų linijinę liuminescenciją išilgai glomerulų pamatinės membranos. Anti-GBM glomerulonefrito diagnozė pagrįsta būdingų IgG antikūnų (bet kartais IgA arba IgM-AT) sankaupų imunofluorescencija išilgai glomerulų pamatinės membranos. 2/3 pacientų imunoglobulinų sankaupas lydi C3 ir klasikinio komplemento kelio komponentų sankaupos. Cirkuliuojantys antikūnai prieš glomerulų pamatinę membraną aptinkami netiesiogine imunofluorescencija arba jautresniu radioimuniniu tyrimu.

Imuninio komplekso nefritas

Imuniniai kompleksai (IM) yra stambiamolekuliniai junginiai, susidarantys antigenui sąveikaujant su antikūnais, kurie gali atsirasti tiek kraujyje (cirkuliuojantys imuniniai kompleksai), tiek audiniuose. Cirkuliuojantys imuniniai kompleksai iš kraujotakos pašalinami daugiausia fiksuotų mononuklearinių fagocitų kepenyse.

Inkstų glomeruluose, fiziologinėmis sąlygomis, cirkuliuojantys imuniniai kompleksai nusėda mezangyje, kur juos fagocituoja rezidentiniai mezangio fagocitai arba iš kraujotakos patenkantys monocitų makrofagai. Jei nusėdusių cirkuliuojančių imuninių kompleksų kiekis viršija mezangio valymo pajėgumą, cirkuliuojantys imuniniai kompleksai ilgą laiką užsilaiko mezangyje, agreguojasi ir susidaro dideli netirpūs imuniniai kompleksai, kurie sudaro sąlygas žalingai visos komplemento kaskados aktyvacijai.

Imuninių kompleksų sankaupos glomeruluose gali susidaryti ir kitu būdu – lokaliai (in situ), kai pirmiausia glomeruluose nusėda antigenas, o po to antikūnas, kuris lokaliai jungiasi su antigenu, sudarydamas imuninių kompleksų sankaupas mezangyje ir subendotelinėje erdvėje. Padidėjus kapiliarų sienelės pralaidumui, antigenų ir antikūnų molekulės gali prasiskverbti pro glomerulų bazinę membraną ir susijungti tarpusavyje poepitelinėje erdvėje.

Neigiamas glomerulų bazinės membranos krūvis skatina teigiamai įkrautų antigenų molekulių (bakterijų, virusų, naviko antigenų, medicininių haptenų ir kt.) „implantaciją“ į kapiliarų sienelę, o po to imuninių kompleksų susidarymą in situ.

Inkstų audinių imunofluorescencijos tyrimuose imuniniai kompleksai sukelia būdingą granuliuotą imunoglobulinų fluorescenciją mezangyje arba palei glomerulų bazinę membraną.

Komplemento vaidmuo glomerulų pažeidime yra susijęs su jo vietiniu imuninių kompleksų arba antikūnų prieš glomerulų bazinę membraną aktyvavimu glomeruluose. Dėl aktyvacijos susidaro faktoriai, turintys chemotaksinį aktyvumą neutrofilams ir monocitams, sukeldami bazofilų ir putliųjų ląstelių degranuliaciją, taip pat „membranos atakos faktorius“, kuris tiesiogiai pažeidžia membranos struktūras. „Membranos atakos faktoriaus“ susidarymas yra glomerulų bazinės membranos pažeidimo mechanizmas membraninėje nefropatijoje, susijęs su vietiniu komplemento aktyvavimu, kurį sukelia poepitelinės imuninių kompleksų sankaupos.

Citokinus ir augimo faktorius gamina tiek infiltruojančios uždegiminės ląstelės (limfocitai, monocitai, neutrofilai), tiek pačios glomerulų ir intersticinio audinio ląstelės. Citokinai veikia parakrininiu (kaimyninėms ląstelėms) arba autokriniu (ląstelei, kuri juos sintezuoja). Uždegimines reakcijas glomeruluose gali sukelti ir ekstrarenalinės kilmės augimo faktoriai. Nustatyti natūralūs citokinų ir augimo faktorių inhibitoriai, įskaitant tirpias formas ir receptorių antagonistus. Nustatyti citokinai, pasižymintys prouždegiminiu (interleukinas-1, TNF-alfa), proliferaciniu (trombocitų augimo faktorius) ir fibroziniu (TGF-b) poveikiu, nors šis skirstymas yra šiek tiek dirbtinis dėl didelio jų veikimo spektrų persidengimo.

Citokinai sąveikauja su kitais inkstų pažeidimo mediatoriais. Angiotenzinas II (All) in vivo sukelia trombocitų augimo faktoriaus ir TGF-β ekspresiją lygiųjų raumenų ir mezangialinėse ląstelėse, sukeldamas ląstelių proliferaciją ir matricos gamybą. Šį poveikį reikšmingai slopina AKF inhibitorių arba angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimas.

Tipinės glomerulų uždegiminio atsako į imuninį pažeidimą apraiškos yra mezangialinės matricos proliferacija (hiperceliuliškumas) ir išsiplėtimas. Hiperceliuliškumas yra dažnas daugelio glomerulų uždegimo formų požymis, atsirandantis dėl glomerulų infiltracijos cirkuliuojančiais mononukleariniais ir neutrofiliniais leukocitais, kurie yra pažeidimo priežastis, ir padidėjusios paties glomerulo mezangialinių, epitelio ir endotelio ląstelių proliferacijos. Nustatyta daug augimo faktorių, kurie stimuliuoja atskiras glomerulų ir kanalėlių ląstelių populiacijas sintetinti ekstraląstelinės matricos komponentus, o tai lemia jos kaupimąsi.

Glomerulų matricos kaupimasis yra ilgalaikio uždegimo, dažnai lydimo sklerozės ir glomerulų obliteracijos bei intersticinės fibrozės, požymis. Tai, savo ruožtu, yra ryškiausias nuolatinės ligos progresavimo ir lėtinio inkstų nepakankamumo vystymosi požymis.

Patologinis imuninis atsakas, pažeidžiantis inkstų audinius: glomerulus, intersticį ir kanalėlius, daugeliu atvejų laikui bėgant nutrūksta, o jo padaryta žala baigiasi reparacija (gijimu) su įvairiais rezultatais – nuo visiško glomerulų struktūros atkūrimo iki globalinės glomerulosklerozės – progresuojančio inkstų nepakankamumo pagrindo.

Dabartinės fibrogenezės reguliavimo koncepcijos rodo, kad skirtumai tarp gijimo, atkuriant normalią struktūrą ir funkciją, ir audinių fibrozės išsivystymo yra vietinės pusiausvyros tarp endokrininių, parakrininių ir autokrininių faktorių, reguliuojančių fibroblastų proliferaciją ir sintetinę funkciją, sutrikimo pasekmė. Ypatingą vaidmenį šiame procese atlieka tokie augimo faktoriai kaip TGF-beta, trombocitų augimo faktorius, bazinis fibroblastų augimo faktorius ir angiotenzinas II, geriau žinomas dėl savo hemodinaminio poveikio.

Nusėdusios mezangialinės ir intersticinės matricos rezorbcija ir panaudojimas vyksta veikiant išskiriamiems proteolitiniams fermentams. Normaliuose glomeruluose yra matricą ardančių fermentų, tokių kaip serino proteazės (plazminogeno aktyvatoriai, elastazė) ir matricos metaloproteinazės (intersticinė kolagenazė, želatinazė, stromlizinas). Kiekvienas iš šių fermentų turi natūralių inhibitorių, tarp kurių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius 1 tipas atlieka svarbų reguliacinį vaidmenį inkstuose. Padidėjusi fibrinolitinio fermento sekrecija arba sumažėjęs inhibitoriaus aktyvumas gali skatinti anksčiau nusėdusių tarpląstelinės matricos baltymų rezorbciją. Taigi, tarpląstelinės matricos kaupimasis atsiranda tiek dėl daugelio jos komponentų sintezės padidėjimo, tiek dėl jų skaidymo sumažėjimo.

Idėja apie fibrogenezės reguliavimo sutrikimų pagrindinį vaidmenį inkstų ligų progresavime iš esmės paaiškina hipotezę apie hemodinaminių veiksnių ir glomerulų hipertrofijos svarbą. Nors AN geriau žinomas kaip veiksnys, turintis įtakos kraujagyslių tonusui, dabar nustatyta, kad jis yra svarbus veiksnys, lemiantis kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių ir susijusių inkstų glomerulų mezanginių ląstelių proliferaciją, jų TGF-beta, trombocitų augimo faktoriaus, sintezės indukciją ir TGF-beta aktyvaciją iš latentinės formos.

Angiotenzino II, kaip potencialiai žalingo augimo faktoriaus, vaidmuo gali iš dalies paaiškinti pastebėjimą, kad AKF inhibitorių vartojimas apsaugojo nuo ligos progresavimo, kai nebuvo jokių glomerulų hemodinamikos pokyčių ar glomerulų kapiliarų slėgio padidėjimo, t. y. prisitaikymo prie inkstų masės mažėjimo mechanizmai gali skatinti gamybą ir veikti kartu su fibrozę skatinančiais veiksniais.

Nuolatinis proteinurinių nefrito formų bruožas yra glomerulų ir kanalėlių intersticinio uždegimo buvimas. Pastaraisiais metais nustatyta, kad sunki ir užsitęsusi proteinurija veikia intersticį kaip vidinis toksinas, nes filtruotų baltymų reabsorbcija aktyvina proksimalinių kanalėlių epitelį.

Vamzdinių ląstelių aktyvacija reaguojant į baltymų perteklių sukelia uždegimines ir kraujagysles skatinančių medžiagų – uždegimą skatinančių citokinų, MCP-1 ir endotelinų – koduojančių genų stimuliaciją. Šios medžiagos, sintetinamos dideliais kiekiais, išskiriamos per bazolateralines vamzdinių ląstelių dalis ir, pritraukdamos kitas uždegimines ląsteles, prisideda prie uždegiminės intersticinės reakcijos, kuri daugumoje glomerulonefrito formų dažnai būna prieš nefrosklerozės išsivystymą.

TGF-beta yra svarbiausias fibrogeninis citokinas, nes jis skatina sintezę ir slopina matricos degradaciją, būdamas stiprus chemoatraktantas monocitams ir fibroblastams. Pagrindinis TGF-beta gamybos šaltinis intersticinio uždegimo metu, matyt, yra intersticinės ir kanalėlių ląstelės. Trombocitų augimo faktorius taip pat turi fibrogeninį poveikį ir, kaip ir TGF-beta, gali transformuoti intersticinius fibroblastus į miofibroblastus. AN taip pat gamina kanalėlių ląstelės; jis stimuliuoja TGF-beta gamybą inkstų kanalėlių ląstelėse ir indukuoja TGF-beta ekspresiją fibroblastuose. Galiausiai, kitas fibrogeninis tarpininkas yra endotelio-1, kurį, be kitų rezidentinių ląstelių, ekspresuoja proksimalinės ir distalinės kanalėlių ląstelės. Jis gali stimuliuoti inkstų fibroblastų proliferaciją ir sustiprinti kolageno sintezę jose.