Nutukimo priežastys ir patogenezė

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, vienas iš pagrindinių patogenezės mechanizmų, lemiančių ligos vystymąsi, yra energijos disbalansas, pasireiškiantis neatitikimu tarp kalorijų kiekio, gaunamo su maistu, ir organizmo energijos sąnaudų. Dažniausiai tai įvyksta dėl mitybos sutrikimų: per didelio energijos suvartojimo su maistu, palyginti su energijos sąnaudomis, kokybinių maistinių medžiagų santykio nukrypimų nuo priimtų racionalios mitybos normų (per didelis riebaus maisto vartojimas) arba mitybos pažeidimo – pagrindinės dienos kalorijų kiekio maisto dalyje perkėlimo į vakaro valandas. Riebalinis audinys yra pagrindinis energijos atsargų sandėlis. Perteklinė energija, gaunama iš maisto trigliceridų pavidalu, nusėda riebalų ląstelėse – adipocituose, todėl padidėja jų dydis ir kūno svoris.

Ne tik per didelė ar netinkama mityba gali lemti nutukimo vystymąsi, dažnai per didelis kūno svoris yra energijos sąnaudų sutrikimų organizme pasekmė, kurią sukelia įvairūs fermentiniai, metaboliniai defektai, oksidacinių procesų sutrikimai ir simpatinės inervacijos būsena. Pavyzdžiui, sveikiems asmenims, kurių kūno svoris normalus, persivalgant, išsivysto adaptyvus medžiagų apykaitos padidėjimas, ypač pastebimas reikšmingas bazinio metabolizmo padidėjimas, kuris, matyt, yra savotiškas buferis, palaikantis energijos balansą ir padedantis išlaikyti kūno svorio stabilumą, kai keičiasi suvartojamo maisto kiekis. Pacientams, sergantiems progresuojančiu nutukimu, tokia adaptacija nevyksta.

Eksperimentinių gyvūnų maitinimosi elgsenos tyrimas taip pat parodė, kad permaitinimas ne visada lemia nutukimo vystymąsi, o gyvūnams, turintiems genetiškai nulemtą nutukimą, kūno svorio padidėjimas yra ne tik hiperfagijos ir persivalgymo rezultatas. Adipocitų adrenerginės inervacijos ypatybės, ypač ląstelių membranų beta ₃ ir alfa adrenerginių receptorių būklė, gali turėti įtakos lipolizės ir lipogenezės greičiui ir galiausiai tam tikru mastu nulemti nusėdusių trigliceridų kiekį adipocituose. Adipocitų lipoproteinų lipazės aktyvumo svarba nutukimo vystymosi mechanizmuose yra neabejotina.

Rudasis riebalinis audinys, taip pavadintas dėl rudos spalvos, kurią lemia didelis citochromo ir kitų oksidacinių pigmentų kiekis mitochondrijomis turtinguose adipocituose, gali būti svarbus tiek genetinio, tiek maistinio nutukimo patogenezėje, remiantis daugiausia eksperimentiniais tyrimais. Tai viena iš pagrindinių adaptyvinės ir mitybos sukeltos termogenezės vietų. Naujagimiams rudasis riebalinis audinys atlieka svarbų vaidmenį palaikant kūno temperatūrą ir tinkamą reakciją į šaltį. Pasak N. V. Rothwello ir kt., esant per dideliam maitinimuisi, rudasis riebalinis audinys hipertrofuojasi, paversdamas maisto perteklinę energiją šiluma ir taip užkirsdamas kelią jos kaupimuisi riebalų saugyklose.

Kaip rodo daugelio autorių stebėjimai, nutukusiems asmenims sutrinka specifinis maisto dinaminis veikimas, tikriausiai dėl termogenezės procesų sumažėjimo rudajame riebaliniame audinyje. Mažas fizinis aktyvumas arba nepakankamas fizinis krūvis, dėl kurių organizme atsiranda energijos perteklius, taip pat prisideda prie svorio augimo. Paveldimos-konstitucinės polinkio vaidmuo neabejotinas: statistiniai duomenys rodo, kad lieknų tėvų vaikams nutukimas išsivysto maždaug 14 % atvejų, palyginti su 80 %, kai abu tėvai turi antsvorio. Be to, nutukimas nebūtinai atsiranda vaikystėje; jo išsivystymo tikimybė išlieka visą gyvenimą.

Nustatyta, kad amžius, lytis, profesiniai veiksniai ir kai kurios fiziologinės organizmo būsenos – nėštumas, žindymas ir menopauzė – yra veiksniai, prisidedantys prie nutukimo vystymosi. Nutukimas dažniausiai išsivysto po 40 metų, daugiausia moterims.

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, visos nutukimo formos yra susijusios su centrinių reguliavimo mechanizmų sutrikimais, kurie keičia elgesio reakcijas, ypač valgymo elgseną, ir sukelia neurohormoninius pokyčius organizme. Hipotalamu, daugiausia paraventrikulinių branduolių ir šoninio periforninio ploto srityje, vyksta daugelio impulsų, ateinančių iš smegenų žievės, požievinių darinių, per simpatinę ir parasimpatinę nervų sistemą, hormoninę ir metabolinę, integracija. Bet kurios šio reguliavimo mechanizmo grandies sutrikimas gali lemti maisto vartojimo, riebalų kaupimosi ir mobilizacijos pokyčius, o galiausiai – nutukimo vystymąsi.

Didelę reikšmę valgymo elgsenos formavimuisi turi virškinamojo trakto peptidai (cholecistokininas, medžiaga P, opioidai, somatostatinas, gliukagonas), kurie yra periferiniai sotumo mediatoriai, taip pat centrinės nervų sistemos neuropeptidai ir monoaminai. Pastarieji turi įtakos suvartojamo maisto kiekiui, valgymo trukmei ir lemia valgymo polinkius. Vieni (opioidiniai peptidai, neuropeptidas Y, augimo hormono atpalaidavimo faktorius, norepinefrinas, γ-aminosviesto rūgštis ir kt.) didina, kiti (cholecistokininas, kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius, dopaminas, serotoninas) mažina maisto vartojimą. Tačiau galutinis jų poveikio valgymo elgsenai rezultatas priklauso nuo jų koncentracijos, sąveikos ir abipusės įtakos tam tikrose centrinės nervų sistemos srityse.

Svarbus nutukimo ir jo komplikacijų patogenezės mechanizmų komponentas yra pats riebalinis audinys. Kaip parodyta pastaraisiais metais, jis atlieka endo-, auto- ir parakrinines funkcijas. Riebalinio audinio išskiriamos medžiagos (leptinas, naviko nekrozės faktorius A, angiotenzinogenas, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius 1 ir kt.) turi įvairų biologinį poveikį ir gali tiesiogiai arba netiesiogiai per neuroendokrininę sistemą paveikti medžiagų apykaitos procesų aktyvumą audiniuose ir įvairiose organizmo sistemose, sąveikaudamos su hipofizės hormonais, katecholaminais, insulinu. Ypač svarbus mitybos elgesio reguliavimui, organizmo energijos sąnaudoms ir neuroendokrininės sistemos reguliavimui yra riebalinio audinio-statinio hormono leptino, ovogeno produkto, vaidmuo. Manoma, kad pagrindinis leptino poveikis yra skirtas riebalų atsargų išsaugojimui. Nutukimui būdinga hiperleptinemija, kuri, kaip manoma, yra atsparumo jo veikimui pasekmė.

Endokrininė sistema vaidina svarbų vaidmenį nutukimo ir jo komplikacijų vystymesi.

Kasa. Vienas iš pagrindinių nutukimo ir jo komplikacijų patogenezės grandžių yra insulino sekrecijos pokyčiai. Būdinga hiperinsulinemija, kuri derinama su normaliu arba didesniu nei normalus gliukozės kiekis kraujyje. Net ir esant I stadijos nutukimui, gliukozės tolerancijos testas atskleidžia insulino hiperreakciją į gliukozės vartojimą. Didėjant nutukimo laipsniui, daugumai pacientų jo bazinis lygis tampa didelis, o esant III-IV stadijos nutukimui gali žymiai viršyti sveikų žmonių lygį, o gliukozės ar kitų insulinotropinių stimuliatorių (arginino, leucino) įvedimas padeda atskleisti nepakankamą kasos beta ląstelių reakciją, pasireiškiančią tiek per dideliu insulino sekrecijos padidėjimu, tiek sumažėjimu reaguojant į stimuliaciją, palyginti su norma. Pacientams, sergantiems ilgalaikiu masiniu nutukimu, padidėja cukrinio diabeto dažnis. Kartu su dideliu insulino kiekiu kraujyje, glikemijos indeksai ne tik nesumažėja, bet yra normalūs arba dažnai padidėja, o tai rodo endogeninio insulino veiksmingumo sumažėjimą.

Tiesioginės padidėjusios insulino sekrecijos ir atsparumo jo veikimui priežastys pacientams, turintiems antsvorio, dar nėra pakankamai išaiškintos. Hiperinsulinemijos, pasireiškiančios nutukimo atveju, atsiradimui svarbią reikšmę turi atsparumas insulinui, pagumburio reguliacijos sutrikimai, atsirandantys per simpatinę ir parasimpatinę nervų sistemas, opioidiniai peptidai, virškinimo trakto hormonai, ypač skrandžio slopinamasis polipeptidas, ir mitybos ypatybės.

Atsparumas insulinui pagrįstas jautrumo insulinui sumažėjimu visuose tirtuose metaboliniuose keliuose, pradedant nuo jo prisijungimo prie receptorių. Daroma prielaida, kad nutukimas sumažina insulino receptorių skaičių efektorinių ląstelių paviršiuje, todėl sumažėja prisijungimas ir dėl to sumažėja specifinis šio hormono poveikis.

Pasak daugelio autorių, insulino veikimo postreceptorinis defektas išsivysto esant ilgalaikiam nutukimui. Atsparumas insulinui prisideda prie kompensacinės hiperinsulinemijos vystymosi, dėl kurio dar labiau sumažėja periferinių audinių jautrumas insulino veikimui.

Gliukagonas minėtų nukrypimų patogenezėje reikšmingo vaidmens neturi. Literatūros duomenimis, jo sekrecija nesutrinka pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio ir trukmės nutukimu.

Nutukimo atveju svarbų vaidmenį atlieka hipofizės somatotropinė funkcija. Jos sutrikimas neabejotinai svarbus per didelio kūno svorio atsiradimo, vystymosi ir palaikymo patogenezėje. Įrodyta, kad esant I-II laipsnio nutukimui, bazinė somatotropino sekrecija nekinta, sumažėja atsakas į insuliną ir hipoglikemiją. Didėjant kūno svoriui, sumažėja bazinė sekrecija, o somatotropino kiekis naktį nedidėja, atsakas į L-dopos ir augimo hormono atpalaiduojančiojo faktoriaus įvedimą yra žymiai mažesnis už normą. Manoma, kad nustatytų somatotropino susidarymo sutrikimų genezėje dalyvauja padidėjusi somatostatino sekrecija ir dopaminerginės reguliacijos sutrikimai.

Hipotalaminė-hipofizė-reprodukcinė sistema. Yra žinoma, kad esant nutukimui, gana dažnai pasitaiko menstruacijų ir reprodukcinės funkcijos sutrikimai moterims ir lytinės funkcijos sutrikimai vyrams.

Jie pagrįsti tiek centrinių reguliavimo mechanizmų pokyčiais, tiek lytinių steroidų metabolizmo pokyčiais periferijoje, ypač riebaliniame audinyje. Nutukimas turi įtakos tiek menstruacijų laikui, tiek tolesnei menstruacinės funkcijos raidai. Riebalinio audinio masė organizme yra ne maža reikšmė jo atsiradimui ir normaliam kiaušidžių cikliniam aktyvumui. Remiantis Frisch-Rovelle hipoteze, menarchė įvyksta, kai kūno svoris pasiekia vadinamąją kritinę masę, kuri yra 48 kg (riebalinis audinys – 22%). Kadangi antsvorio turinčios merginos auga greičiau ir „kritinę“ masę įgyja anksčiau, jų menstruacijos prasideda daug anksčiau, nors jos dažnai ilgai neįsitvirtina ir ateityje dažnai būna nereguliarios. Nutukimas gali lemti didesnį nevaisingumo dažnį, policistinių kiaušidžių išsivystymo tikimybę ir ankstesnę menopauzės pradžią. Gonadotropinių hormonų sekrecijos tyrimo ciklo metu moterims, sergančioms nutukimu, rezultatai neatskleidžia jokių ypatumų. Yra pranešimų apie tam tikrą FSH sekrecijos sumažėjimą folikulinėje ciklo fazėje ir nedidelį preovuliacinį LH padidėjimą. Bazinė prolaktino sekrecija nutukimo atveju nesiskiria nuo sveikų moterų, tačiau daugumai pacienčių prolaktino reakcija į įvairius farmakologinius stimulus (insulino hipoglikemiją, tireoliberiną, dopamino receptorių blokatorių – sulpiridą) yra sumažėjusi. Nustatyti ryškūs individualūs gonadotropinų reakcijos į stimuliaciją liuteinizuojančiu hormonu skirtumai. Aptikti sutrikimai rodo pagumburio-hipofizės sistemos disfunkciją šioje patologijoje. Periferinis estrogenų ir androgenų metabolizmas bei jų prisijungimas prie plazmos baltymų yra labai svarbūs lytinių sutrikimų vystymuisi nutukimo atveju. Riebaliniame audinyje, tikriausiai jo stromos elementuose, pagreitėja androgenų, ypač testosterono ir androstendiono, aromatizacija atitinkamai į estradiolį ir estroną, todėl atsiranda hiperestrogenizmas, prisidedantis prie gimdos kraujavimo. Kai kurioms pacientėms gali pasireikšti hiperandrogenizmas, kurį sukelia tiek sutrikusi steroidogenezė kiaušidėse, tiek padidėjusi androgenų gamyba antinksčiuose. Tačiau jei padidėjusi pastarųjų gamyba kompensuojama pagreitėjus jų medžiagų apykaitai, hiperandrogenizmo simptomų moterims gali nebūti. Pastebimas androgenų/estrogenų santykio pokytis mažėjimo link. Yra požymių, rodančių ryšį tarp riebalų pasiskirstymo pobūdžio ir šio rodiklio. Daroma prielaida apie regioninį adipocitų jautrumą steroidams, androgenų dominavimas derinamas su adipocitų padidėjimu, daugiausia viršutinėje kūno pusėje. Kai kurioms nutukusioms moterims liuteininėje ciklo fazėje progesterono gamyba yra nepakankama, o tai gali būti jų vaisingumo sumažėjimo priežastis. Be to,Galimas policistinių kiaušidžių sindromo (antrinio sklerocistinių kiaušidžių sindromo) išsivystymas su klinikiniais hiperandrogenizmo požymiais. Šių sutrikimų vystymuisi svarbų vaidmenį atlieka pagumburio-hipofizės disfunkcija ir lytinių steroidų periferinio metabolizmo sutrikimas riebalinio audinio stromos ląstelėse.

Antsvorio turintiems vyrams stebimas mažas testosterono kiekis plazmoje, nes nėra klinikinių hipoandrogenizmo požymių, matyt, dėl padidėjusios laisvosios hormono frakcijos. Padidėja periferinis testosterono virsmas estradioliu, o androstendiono – estronu, o tai dažnai prisideda prie ginekomastijos išsivystymo. Kai kuriais atvejais sumažėja lutropino ir atitinkamai testosterono sekrecija, pasireiškiant vidutinio sunkumo klinikiniams hipogonadotropinio hipogonadizmo simptomams, nes padidėjęs estrogenų kiekis slopina gonadotropino sekrecijos grįžtamojo ryšio mechanizmą.

Hipotalamo-hipofizės-antinksčių sistema. Pacientams, sergantiems III-IV laipsnio nutukimu, dažnai sutrinka kortikotropino ir kortizolio sekrecijos cirkadinis ritmas. Paprastai plazmos AKTH ir kortizolio kiekis yra normalus ryte, o vakare – žemas arba didesnis už normą. Kortikotropino ir kortizolio reakcija į insulino hipoglikemiją gali būti normali, padidėjusi arba sumažėjusi. Pacientams, sergantiems vaikų nutukimu, būdingi grįžtamojo ryšio mechanizmų sutrikimai, kurie išryškėja tiriant hipotalamo-hipofizės sistemos jautrumą deksametazonui, vartojamam skirtingu paros metu (ryte ir naktį). Daugeliui pacientų (ypač sergantiems III-IV laipsnio nutukimu) padidėja kortizolio gamybos greitis, pagreitėja metabolizmas ir padidėja 17-hidroksikortikosteroidų išsiskyrimas su šlapimu. Kortizolio kiekis plazmoje išlieka normalus, nes padidėjęs kortizolio metabolinio klirenso greitis sumažina jo kiekį plazmoje ir, per grįžtamojo ryšio mechanizmą, stimuliuoja AKTH sekreciją. Savo ruožtu, padidėjęs AKTH sekrecijos greitis padidina kortizolio gamybą, todėl jo kiekis plazmoje išlieka normaliose ribose. Kortikotropino sekrecijos padidėjimas taip pat sukelia antinksčių androgenų gamybos pagreitėjimą.

Riebaliniame audinyje atlikti kortizolio metabolizmo tyrimai in vitro parodė, kad audinys gali oksiduoti kortizolį į kortizoną. Kadangi pastarasis mažiau slopina kortikotropino sekreciją, jis taip pat gali skatinti kortizolio sekreciją.

Hipotalaminė-hipofizė-skydliaukė. Daugelis autorių savo tyrimus skyrė skydliaukės funkcinės būklės tyrimui dėl to, kad skydliaukės hormonai yra labai svarbūs reguliuojant riebalų apykaitą, ir dėl vis dar diskutuojamo klausimo apie galimybę naudoti skydliaukės hormonus terapiniais tikslais nutukimo atveju. Įrodyta, kad pradinėse ligos stadijose tirotropino sekrecija, bazinė ir stimuliuojama tirotropiną atpalaiduojančio hormono, išlieka normos ribose. Ir tik esant III-IV laipsnio nutukimui, daugeliui pacientų pastebimas tirotropino reakcijos į tirotropiną atpalaiduojantį hormoną sumažėjimas. Kai kuriais atvejais sumažėja ir bazinis skydliaukę stimuliuojančio hormono lygis plazmoje.

Paprastai daugumai pacientų, turinčių antsvorio, bendro ir laisvųjų skydliaukės hormonų frakcijų kiekio pokyčių nebūna. Mitybos pobūdis daugiausia lemia tiroksino (T4) ir trijodtironino (T3) kiekį plazmoje ir jų santykį. Bendras maisto kalorijų kiekis, taip pat angliavandenių, baltymų ir riebalų santykis yra svarbūs parametrai, lemiantys T4 _, T3 _ir RT3 kiekį _kraujyje. Aptikti skydliaukės hormonų kiekio kraujyje pokyčiai, priklausantys nuo suvartoto maisto (ypač angliavandenių) kiekio, yra matyt, kompensaciniai ir skirti palaikyti kūno svorio stabilumą. Pavyzdžiui, persivalgymas pagreitina periferinį T4 virsmą _į T3 _, padidina T3 kiekį kraujyje, o nevalgius – sumažėja T3 ir padidėja T4 kiekis kraujyje.

Kai kurie autoriai atkreipia dėmesį į periferinių audinių jautrumo (atsparumo) skydliaukės hormonams pasikeitimą dėl receptorių vietų sumažėjimo. Taip pat pranešama, kad kai kuriais atvejais _{sutrinka T4 prisijungimas prie tiroksiną surišančio globulino ir kadT4} lengviau suskaidomas, todėl audiniuose sumažėja tiroksino ir atitinkamai trijodtironino kiekis, išsivysto santykinis skydliaukės nepakankamumas ir tokiems pacientams atsiranda klinikinių hipotirozės požymių.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]