Skydliaukės hormonų sintezė, sekrecija ir metabolizmas

_{T4 ir} T3 pirmtakas _yra aminorūgštis L-tirozinas. Jodo prisijungimas prie tirozino fenolinio žiedo užtikrina mono- arba dijodtirozinų susidarymą. Jei prie tirozino per eterinį ryšį prisijungia antras fenolinis žiedas, susidaro tironinas. Prie kiekvieno iš dviejų arba abiejų tironino fenolinių žiedų meta padėtyje aminorūgšties liekanos atžvilgiu gali būti prijungtas vienas arba du jodo atomai. T4 yra 3,5,3',5'-tetrajodtironinas, o T3 _yra 3,5,3'-trijodtironinas, t. y. „išoriniame“ (be aminorūgščių grupės) žiede yra vienu jodo atomu mažiau. Kai iš „vidinio“ žiedo pašalinamas jodo atomas, T4 _paverčiamas 3,3',5'-trijodtironinu arba atvirkštiniu T3 ₍ pT3 ₎. Dijodtironinas gali egzistuoti trijų formų (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _arba 3,3'-T2 ₎. Kai amino grupė yra atskeliama nuo T4 _arba T3 _, susidaro atitinkamai tetrajod- ir trijodtiroacto rūgštys. Didelis skydliaukės hormono molekulės erdvinės struktūros lankstumas, kurį lemia abiejų tironino žiedų sukimasis alanino dalies atžvilgiu, vaidina svarbų vaidmenį šių hormonų sąveikoje su kraujo plazmos jungiamaisiais baltymais ir ląstelių receptoriais.

Pagrindinis natūralus jodo šaltinis yra jūros gėrybės. Minimalus jodo (jodido) paros poreikis žmogui yra apie 80 mcg, tačiau kai kuriose vietovėse, kur profilaktiniais tikslais naudojama joduota druska, jodido suvartojimas gali siekti 500 mcg per parą. Jodido kiekį lemia ne tik kiekis, patenkantis iš virškinamojo trakto, bet ir „nutekėjimas“ iš skydliaukės (paprastai apie 100 mcg per parą), taip pat periferinė jodtironinų dejodacija.

Skydliaukė geba koncentruoti jodidą iš kraujo plazmos. Panašų gebėjimą turi ir kiti audiniai, pavyzdžiui, skrandžio gleivinė ir seilių liaukos. Jodido pernešimo į folikulinį epitelį procesas priklauso nuo energijos, yra prisotinamas ir vyksta kartu su natrio atvirkštiniu pernešimu membraninės natrio-kalio-adenozino trifosfatazės (ATPazės) pagalba. Jodido pernašos sistema nėra griežtai specifinė ir sukelia daugelio kitų anijonų (perchlorato, pertechnetato ir tiocianato) patekimą į ląstelę, kurie yra konkurenciniai jodido kaupimosi skydliaukėje inhibitoriai.

Kaip jau minėta, be jodo, skydliaukės hormonų sudėtyje yra tironinas, kuris susidaro baltymo molekulės – tireoglobulino – gelmėse. Jo sintezė vyksta tirocituose. Tireoglobulinas sudaro 75 % visų skydliaukėje esančių baltymų ir 50 % bet kuriuo metu joje sintezuojamų baltymų.

Į ląstelę patekęs jodidas oksiduojamas ir kovalentiškai prisijungia prie tirozino liekanų tireoglobulino molekulėje. Tiek tirozilo liekanų oksidaciją, tiek jodavimą katalizuoja ląstelėje esanti peroksidazė. Nors aktyvioji jodo forma, kuri joduoja baltymą, nėra tiksliai žinoma, prieš tokį jodavimą (t. y. jodo organizavimo procesą) turi susidaryti vandenilio peroksidas. Labai tikėtina, kad jį gamina NADH-citochromas B arba NADP-H-citochromas C reduktazė. Tiek tirozilo, tiek monojodtirozilo liekanos tireoglobulino molekulėje yra joduojamos. Šiam procesui įtakos turi gretimų aminorūgščių pobūdis, taip pat tretinė tireoglobulino konformacija. Peroksidazė yra prie membranos prisijungęs fermentų kompleksas, kurio protezinę grupę sudaro hemas. Hematino grupė yra absoliučiai būtina, kad fermentas pasižymėtų aktyvumu.

Aminorūgščių jodinimas vyksta prieš jų kondensaciją, t. y. prieš susidarant tironino struktūroms. Pastarajai reakcijai reikalingas deguonis ir ji gali vykti susidarant tarpiniam aktyvaus jodotirozino metabolito, pvz., piruvinės rūgšties, kuris vėliau prisijungia prie jodotirozilo liekanos tiroglobuline. Nepriklausomai nuo tikslaus kondensacijos mechanizmo, šią reakciją taip pat katalizuoja skydliaukės peroksidazė.

Subrendusio tireoglobulino molekulinė masė yra 660 000 daltonų (sedimentacijos koeficientas - 19). Matyt, jis turi unikalią tretinę struktūrą, kuri palengvina jodtirozilo liekanų kondensaciją. Iš tiesų, šio baltymo tirozino kiekis mažai skiriasi nuo kitų baltymų, o tirozilo liekanų jodinimas gali vykti bet kuriame iš jų. Tačiau kondensacijos reakcija pakankamai efektyviai vykdoma tikriausiai tik tireoglobuline.

Jodo aminorūgščių kiekis natūraliame tireoglobuline priklauso nuo jodo prieinamumo. Paprastai tireoglobuline yra 0,5 % jodo 6-monojodtirozino (MIT), 4-dijodtirozino (DIT), 2-T4 ir 0,2-T3 liekanų pavidalu _vienoje baltymo molekulėje. Atvirkštinio T3 _ir dijodtironinų yra labai mažais kiekiais. Tačiau jodo trūkumo sąlygomis šie santykiai sutrinka: padidėja MIT/DIT ir T3 _/ T4 _santykiai, o tai laikoma aktyvia skydliaukės hormonų gamybos adaptacija prie jodo trūkumo, nes T3 _pasižymi didesniu metaboliniu aktyvumu, palyginti su _T4.

Visas tireoglobulino sintezės procesas skydliaukės folikulinėje ląstelėje vyksta viena kryptimi: nuo pamatinės membranos iki viršūninės membranos, o tada į koloidinę erdvę. Laisvųjų skydliaukės hormonų susidarymas ir jų patekimas į kraują suponuoja atvirkštinį procesą. Pastarasis susideda iš kelių etapų. Iš pradžių koloido sudėtyje esantis tireoglobulinas yra užfiksuojamas viršūninės membranos mikrogaurelių ataugų, sudarant pinocitozės pūsleles. Jos juda į folikulinės ląstelės citoplazmą, kur vadinamos koloidiniais lašeliais. Savo ruožtu jos susilieja su mikrosomomis, sudarydamos fagolizosomas, ir kaip jų dalis migruoja į pamatinių ląstelių membraną. Šio proceso metu vyksta tireoglobulino proteolizė, kurios metu susidaro T4 ir T3 _. Pastarieji difunduoja iš folikulinės ląstelės į kraują. Pačioje ląstelėje taip pat vyksta dalinė T4 dejodacija, _susidarantT3. _Į kraują taip pat patenka dalis jodotirozinų, jodo ir nedidelis kiekis tireoglobulino. Pastaroji aplinkybė yra labai svarbi norint suprasti skydliaukės autoimuninių ligų, kurioms būdingas antikūnų prieš tireoglobuliną buvimas kraujyje, patogenezę. Priešingai nei ankstesnės idėjos, pagal kurias tokių autoantikūnų susidarymas buvo susijęs su skydliaukės audinio pažeidimu ir tireoglobulino patekimu į kraują, dabar įrodyta, kad tireoglobulinas ten patenka normaliai.

Vykstant tireoglobulino tarpląstelinei proteolizei, į folikulinės ląstelės citoplazmą prasiskverbia ne tik jodtironinai, bet ir dideli baltyme esantys jodtirozinai. Tačiau, skirtingai nei T4 _ir T3 _, juos greitai dejoduoja mikrosominėje frakcijoje esantis fermentas, sudarydami jodidą. Didžioji pastarojo dalis pakartotinai panaudojama skydliaukėje, tačiau dalis vis tiek pašalinama iš ląstelės į kraują. Jodtirozinų dejodavimas suteikia 2–3 kartus daugiau jodido naujai skydliaukės hormonų sintezei nei šio anijono transportavimas iš kraujo plazmos į skydliaukę, todėl atlieka svarbų vaidmenį palaikant jodtironinų sintezę.

_Skydliaukė per parą pagamina maždaug 80–100 μg T4. Šio junginio pusinės eliminacijos laikas kraujyje yra 6–7 dienos. Apie 10 % išskiriamo T4 per parą organizme suskaidoma _. Jo skaidymosi greitis, kaip ir T3 _, priklauso nuo jų prisijungimo prie serumo ir audinių baltymų. Normaliomis sąlygomis daugiau nei 99,95 % T4 ir daugiau nei 99,5 % T3, esančių kraujyje, _yra susijungę su plazmos baltymais. Pastarieji veikia kaip buferis laisvųjų skydliaukės hormonų lygiui ir tuo pačiu metu yra jų saugojimo vieta. T4 _ir T3 pasiskirstymą _tarp įvairių jungiamųjų baltymų veikia plazmos pH ir joninė sudėtis. Plazmoje maždaug 80 % T4 _yra susijungę su tiroksiną surišančiu globulinu (TBG), 15 % – su tiroksiną surišančiu prealbuminu (TBPA), o likusi dalis – su serumo albuminu. TSH jungiasi su 90 % T3 _, o TSPA – su 5 % šio hormono. Visuotinai pripažįstama, kad tik ta labai maža skydliaukės hormonų dalis, kuri nėra prisijungusi prie baltymų ir gali difunduoti per ląstelės membraną, yra metaboliškai aktyvi. Absoliučiais skaičiais laisvo T4 kiekis _serume yra apie 2 ng%, o T3 _– 0,2 ng%. Tačiau pastaruoju metu gauta daug duomenų apie galimą tos skydliaukės hormonų dalies, kuri yra susijusi su TSPA, metabolinį aktyvumą. Gali būti, kad TSPA yra būtinas tarpininkas perduodant hormoninį signalą iš kraujo į ląsteles.

TSH molekulinė masė yra 63 000 daltonų ir yra kepenyse sintetinamas glikoproteinas. Jo afinitetas T4 _yra maždaug 10 kartų didesnis nei T3 _. TSH angliavandenių komponentas yra sialo rūgštis, kuri atlieka svarbų vaidmenį hormonų kompleksų formavime. TSH gamybą kepenyse stimuliuoja estrogenai, o slopina androgenai ir didelės gliukokortikoidų dozės. Be to, yra įgimtų šio baltymo gamybos anomalijų, kurios gali turėti įtakos bendrai skydliaukės hormonų koncentracijai kraujo serume.

TSPA molekulinė masė yra 55 000 daltonų. Dabar nustatyta visa šio baltymo pirminė struktūra. Jo erdvinė konfigūracija lemia kanalo, einančio per molekulės centrą, egzistavimą, kuriame yra dvi identiškos prisijungimo vietos. T4 kompleksacija _su viena iš jų smarkiai sumažina antrosios afinitetą hormonui. Kaip ir TSH, TSPA turi daug didesnį afinitetą T4 _nei T3 _. Įdomu tai, kad kitos TSPA vietos gali prisijungti prie mažo baltymo (21 000), kuris specifiškai sąveikauja su vitaminu A. Šio baltymo prisijungimas stabilizuoja TSPA kompleksą su T4 _. Svarbu pažymėti, kad sunkios ne skydliaukės ligos, taip pat badavimas, lydi greitą ir reikšmingą TSPA lygio sumažėjimą serume.

Iš išvardytų baltymų serumo albuminas turi mažiausią afinitetą skydliaukės hormonams. Kadangi albuminas paprastai jungiasi su ne daugiau kaip 5 % viso serume esančių skydliaukės hormonų kiekio, jo lygio pokyčiai turi tik labai silpną įtaką pastarųjų koncentracijai.

Kaip jau minėta, hormonų derinys su serumo baltymais ne tik apsaugo nuo biologinio T3 _ir T4 poveikio _, bet ir žymiai sulėtina jų skaidymo greitį. Iki 80 % T4 _{metabolizuojama} monodejodinimo būdu. Atskilus jodo atomui 5' padėtyje, susidaro T3, kuris pasižymi daug didesniu biologiniu aktyvumu; atskilus jodui 5 padėtyje, susidaro pT3, kurio biologinis aktyvumas _yra labai nereikšmingas. T4 monodejodinimas _vienoje ar kitoje padėtyje nėra atsitiktinis procesas, o jį reguliuoja daug veiksnių. Tačiau paprastai dejodinimas abiejose pozicijose vyksta vienodu greičiu. Nedideli T4 kiekiai _deamininami ir dekarboksilinami, susidarant tetrajodtiroacto rūgštims, taip pat konjuguojami su sieros ir gliukurono rūgštimis (kepenyse), o vėliau konjugatai išsiskiria su tulžimi.

_T4 monodejodinimas už skydliaukės ribų yra pagrindinis T3 šaltinis _organizme. Šis procesas sudaro beveik 80 % per parą susidarančio 20–30 μg T3 _. Taigi, skydliaukės išskiriamas T3 _{sudaro ne daugiau kaip 20 % jos paros poreikio. Ekstratiroidinį T3 susidarymą išT4} katalizuoja T4-5' dejodinazė. Fermentas yra lokalizuotas ląstelių mikrosomose ir jam kaip kofaktorius reikalingos redukuotos sulfhidrilo grupės. Manoma, kad pagrindinė T4 konversija _į T3 vyksta kepenų ir inkstų audiniuose. T3 _mažiau jungiasi su serumo baltymais nei T4 _, todėl skaidosi greičiau. Jo pusinės eliminacijos laikas kraujyje yra apie 30 valandų. Jis daugiausia virsta 3,3'-T2 _ir 3,5- _T2; Taip pat susidaro nedideli kiekiai trijodtiroacto ir trijodtiropropiono rūgščių, taip pat junginių su sieros ir gliukurono rūgštimis. Visi šie junginiai praktiškai neturi biologinio aktyvumo. Įvairūs dijodtironinai vėliau paverčiami monojodtironinais ir galiausiai laisvu tironinu, kuris randamas šlapime.

Įvairių jodtironinų koncentracija sveiko žmogaus serume yra, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodtiroacto rūgštis - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodtiroacto rūgštis - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.