Vaistai, didinantys ląstelių energetinį potencialą

Supaprastinta forma ląstelių (audinių) energetinę būseną galima apibūdinti kaip ATP sistemos aktyviųjų masių - ATP/ADP - santykį. Iš esmės tai atspindi esamą pusiausvyrą tarp energijos sąnaudų ląstelės gyvybingumui ir funkcijoms palaikyti bei ATP gamybos substrato (glikolitinio) ir oksidacinio fosforilinimo metu. Pastarasis, žinoma, vaidina lemiamą vaidmenį ir visiškai priklauso nuo normalios mitochondrijų funkcinės struktūros išsaugojimo (išorinės ir vidinės membranų joninio pralaidumo, jų krūvio, kvėpavimo grandinės fermentų išsidėstymo ir veikimo tvarkingumo ir kt.), deguonies tiekimo, viršijančio mitochondrijų panaudojimo slenkstį, oksidacinių substratų tiekimo ir daugelio kitų priežasčių, kurias biochemikai labai išsamiai nagrinėja. Energijos gamybos mechanizmo sutrikimai „šoko ląstelėje“ yra dviprasmiški, kaip ir juos sukeliančios priežastys. Be jokios abejonės, pagrindinį vaidmenį atlieka hipoksija, kuri yra sudėtingo pobūdžio ir atsiranda dėl išorinio kvėpavimo, plaučių kraujotakos, kraujo deguonies pernašos funkcijos sutrikimų, sisteminės, regioninės kraujotakos ir mikrocirkuliacijos sutrikimų, endotoksemijos. Todėl kova su hipoksija skirtingais deguonies kaskados atkūrimo lygiais, naudojant infuzinę terapiją, įvairius širdies ir kraujagyslių bei antitrombozinius vaistus, išlieka pagrindiniu jos prevencijos ir gydymo būdu. Antra pagal svarbą bioenergetinių sutrikimų priežastis, daugiausia antrinė dėl hipoksijos, – membraninių struktūrų, ypač mitochondrijų, pažeidimas, buvo aptarta aukščiau.

Ląstelės energetinės homeostazės pažeidimas ir jos membraninių struktūrų pažeidimas kelia problemą, kaip sukurti farmakologams priemones, skirtas apsaugoti ląstelę šoko metu ir normalizuoti jos energijos apykaitą. „Gaivinimas ląstelių lygmeniu“ traumos ir šoko atveju yra vienas iš būdų išspręsti negrįžtamų būklių prevencijos problemą. Šios krypties plėtra siejama su naujų idėjų įgyvendinimu ir viltimis dėl patenkinamo organizmo farmakologinės apsaugos traumos ir šoko metu problemos sprendimo. Antihipoksantų, vaistų, galinčių sumažinti arba pašalinti deguonies bado poveikį, kūrimas gali tapti vienu iš tokių perspektyvių metodų ir atlikti pagrindinį vaidmenį metabolinėje „ląstelės reanimacijoje“ šoko atveju.

Ląstelės energetinę būklę galima pagerinti arba sumažinant ATP sąnaudas specifiniam darbui (pavyzdžiui, didelėmis barbitūratų dozėmis esant smegenų išemijai, beta adrenolitikais ar kalcio antagonistais esant miokardo išemijai), arba optimizuojant mitochondrijų ir visos ląstelės deguonies trūkumo panaudojimą bei didinant ATP gamybą glikolizės metu, ir galiausiai papildant ląstelės ATP rezervą iš išorės gaunamais didelės energijos junginiais. Vaistai, kurie vienaip ar kitaip padidina ląstelės energetinį potencialą, šoko prevencijos ir gydymo požiūriu gali būti suskirstyti į keturias grupes:

1. gutimino grupės antihipoksantai (juos vienija bendros apsauginės savybės, nustatyti arba postuluojami veikimo mechanizmai);
2. egzogeniniai didelės energijos junginiai;
3. kvėpavimo grandinės oksidacijos substratai, fermentai ir koenzimai;
4. kitų farmakologinių grupių vaistai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kvėpavimo grandinės oksidacijos substratai, fermentai ir kofermentai

Masinis katecholaminų išsiskyrimas šoko metu yra susijęs su sumažėjusiu gliukozės tolerancija, kurią sukelia ne tik glikogenolizė, bet ir, ypač pradinėje šoko fazėje, sumažėjęs insulino kiekis dėl kasos B ląstelių alfa receptorių stimuliacijos. Todėl farmakologinis ląstelių metabolizmo reguliavimas šoko ir išemijos metu turėtų užtikrinti geresnį gliukozės tiekimą į ląstelę ir jos įtraukimą į energijos apykaitą. Tokio terapinio požiūrio pavyzdys yra tikslinis „repoliarizuojančio tirpalo“ (gliukozė + insulinas + kalis) poveikis miokardo metabolizmui, perjungiant miokardo metabolizmą nuo riebalų rūgščių oksidacijos į energetiškai palankesnę gliukozę. Toks derinys sėkmingai naudojamas šokui gydyti miokardo infarkto metu ir esant kitų etiologijų širdies ir kraujagyslių nepakankamumui. „Repoliarizuojančio tirpalo“ naudojimas miokardo infarkto metu stimuliuoja gliukozės absorbciją širdyje, slopina NEFA oksidaciją, skatina kalio prasiskverbimą į miokardocitus, stimuliuoja oksidacinį fosforilinimą ir ATP sintezę. Gutiminas turi panašų poveikį esant insulinui, bet ne gliukozei.

Anaerobinėmis sąlygomis, be glikolizės, ATP sintezė yra įmanoma atvirkštine reakcija trikarboksirūgšties ciklo dikarboksilo dalyje, kad galutinis produktas būtų sukcinatas. Šiuo atveju, redukuojant fumaratą iki sukcinato, be ATP, susidaro oksiduotas NAD, tačiau acidozė, sukcinato kaupimasis ir heksozių trūkumas riboja šią reakciją. Bandymai klinikoje naudoti fosforilintas Cori esterio tipo heksozes (gliukozės-1-fosfatą, fruktozės-1,6-difosfatą) pasirodė esą mažai praktinės sėkmės.

Viena iš substrato bado šoko metu priežasčių yra savotiškas piruvato patekimo į trikarboksirūgščių ciklą blokavimas. Todėl vienas iš būdų padidinti ląstelės energetinį potencialą gali būti trikarboksirūgščių ciklo substratų, pirmiausia sukcinato ir fumarato, naudojimas. Sukcinato naudojimą įvairiose deguonies bado formose teoriškai gerai pagrindė M. N. Kondrašova ir kt. (1973). Deguonies bado metu ląstelė daugiausia naudoja gintaro rūgštį, nes jos oksidacija nesusijusi su NAD+. Tai neabejotinas sukcinato pranašumas, palyginti su NAD priklausomais substratais (pavyzdžiui, alfa-ketoglutaratu). Sukcinato oksidacijos reakcija ląstelėje į fumaratą yra savotiškas „šoninis įėjimas“ į kvėpavimo grandinę ir nepriklauso nuo konkurencijos su kitais substratais dėl NAD+. Sukcinato susidarymas taip pat galimas Robertsono cikle, kurio tarpiniai metabolitai yra GABA, GHB ir gintaro semialdehidas. Antihipoksinis natrio oksibutirato poveikis taip pat susijęs su sukcinato susidarymo stimuliavimu. Sukcinato ir fumarato įtraukimas į anti-šoko plazmą pakeičiančių tirpalų formules leidžia žymiai padidinti jų hemodinaminį poveikį ir terapinį poveikį hemoraginio ir nudegimo šoko atveju.

Elektronų pernašos kvėpavimo grandinėje sutrikimas šoko metu skubiai diktuoja poreikį naudoti agentus, kurie selektyviai veikia oksidacijos-redukcijos procesus ląstelėje. Galima daryti prielaidą, kad antihipoksantų, turinčių elektronų akceptorių savybių, tokių kaip natūralus elektronų nešiklis citochromas C arba sintetiniai nešėjai, naudojimas tam tikru mastu kompensuos galutinio elektronų akceptoriaus – deguonies – trūkumą ir iš dalies atkurs oksidacinį fosforilinimą. Šiuo atveju siekiama tam tikrų tikslų: elektronų „pašalinimo“ iš tarpinių kvėpavimo grandinės grandžių ir piridino nukleotidų oksidacijos citozolyje; didelių laktato koncentracijų kaupimosi prevencijos ir glikolizės slopinimo, sąlygų papildomoms, be glikolizės, substrato fosforilinimo reakcijoms, kurios tiekia ATP, sudarymas.

Preparatai, galintys sudaryti dirbtines redokso sistemas, turi atitikti šiuos reikalavimus:

1. turi optimalų redokso potencialą;
2. turėti konformacinį prieinamumą sąveikai su kvėpavimo fermentais;
3. turi galimybę atlikti tiek vieno, tiek dviejų elektronų perdavimą.

Tokios savybės būdingos kai kuriems ortobenzochinonams ir 1,4-naftochinonams.

Taigi, ortobenzchinonų atstovas, anilometil-ortobenzchinonas, gali sąveikauti tiek su mitochondrijų piridino nukleotidų fondu, tiek su egzogeniniais NAD ir NADH. Įrodyta, kad šis vaistas turi gebėjimą perkelti elektronus iš kofermento Q arba metadono reduktazės ne tik į citochromą C, bet ir tiesiai į deguonį. Benzochinonų gebėjimas atlikti glikolipidų metu susidariusio NADH ekstramitochondrinę oksidaciją neleidžia kauptis didelėms laktato koncentracijoms ir slopinti glikolizės. Teigiamos dirbtinių elektronų nešiklių savybės apima jų gebėjimą slopinti laktato gamybą, kuri yra ryškesnė nei gutimino grupės vaistuose, ir padidinti ląstelės pH. Kartu su tuo ortobenzchinonų dariniai gali įgyvendinti funkcinius ryšius tarp kvėpavimo grandinės kompleksų, įskaitant konjugacijos taškus, atlikdami „pernešimo funkcijas“, panašiai kaip ubichinonas.

Ubichinonas arba kofermentas Q yra riebaluose tirpus chinonas, struktūriškai susijęs su vidine mitochondrijų membrana, atliekantis kolektoriaus funkciją ląstelėje, surenkantis redukuotus ekvivalentus ne tik iš NADH dehidrogenazės, bet ir iš daugelio kitų nuo flavino priklausomų dehidrogenazių. Endogeninio ubichinono panaudojimas eksperimente su ūmine miokardo išemija sumažino miokardo infarkto zonos dydį, sumažino laktato kiekį kraujyje ir kreatinkinazės bei laktatdehidrogenazės aktyvumą serume. Ubichinonas „sušvelnino“ KFK ir LDH atsargų išeikvojimą miokardo išeminėje zonoje ir fosfokretino kiekį miokarde. Pastebėtas teigiamas ubichinono poveikis kepenų išemijos atveju.

Gutimin grupės antihipoksantai

Šios grupės vaistų antihipoksinio veikimo mechanizmas yra polivalentinis ir molekuliniu lygmeniu nėra išaiškintas. Daugelyje eksperimentinių ir mažesniame skaičiuje klinikinių tyrimų gana didelis vaistų veiksmingumas yra fenomenologinis. Šioje grupėje geriau nei kitose ištirtas gutimino ir amtizolo apsauginis poveikis šoko, miokardo ir smegenų išemijos, inkstų, kepenų ir vaisiaus intrauterininės hipoksijos atvejais. Gutiminas ir jo analogai sumažina audinių deguonies poreikį, ir šis sumažėjimas yra lengvai grįžtamas ir pasiekiamas dėl ekonomiško deguonies naudojimo, o ne dėl organų funkcinio aktyvumo sumažėjimo.

Šoko metu, kaip žinoma, glikolizės produktų (daugiausia laktato) kaupimasis kartu su oksidacijos substratų trūkumu ir piridino nukleotidų redukcijos padidėjimu riboja glikolizės intensyvumą, slopindamas laktatdehidrogenazės aktyvumą. Tokiomis sąlygomis galima perkelti glikolizę į alatato kelią, mobilizuojant gliukoneogenezę arba perjungiant Krebso ciklą į piruvato oksidaciją vietoj riebalų rūgščių. Gutimino ir jo analogų vartojimas leidžia įgyvendinti daugiausia pirmąjį farmakologinį metodą. Šios grupės vaistai padidina gliukozės transportavimą į ląsteles hipoksijos metu, aktyvina glikolizę smegenyse, širdyje, kepenyse ir plonojoje žarnoje. Tuo pačiu metu jie sumažina laktato kaupimąsi organuose ir metabolinės acidozės gylį. Esant pakankamam deguonies tiekimui į kepenis ir inkstus, gutimino grupės vaistai stimuliuoja gliukoneogenezę, slopina katecholaminų ir AKTH sukeltą lipolizę.

Gutiminas ir jo analogai stabilizuoja biologines membranas, išlaikydami jų elektrinį potencialą ir osmosinį pasipriešinimą, mažina daugelio fermentų (LDH, CPK, transferazių, fosfatazių, katepsino) išsiskyrimą iš ląstelių. Viena reikšmingiausių gutimino grupės antihipoksantų apsauginio poveikio membranų struktūroms apraiškų yra mitochondrijų struktūrinio vientisumo ir funkcinio aktyvumo išsaugojimas deguonies bado metu. Gutiminas apsaugo nuo mitochondrijų membranų kalcio pernašos funkcijos sutrikimo, taip skatindamas konjugacijos ir fosforilinimo palaikymą.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Egzogeniniai didelės energijos junginiai

Daugybė bandymų buvo panaudoti parenteralinį ATP vartojimą ląstelių medžiagų apykaitos procesams reguliuoti šoko ir išemijos metu. Tikėtis reikšmingo egzogeninio ATP indėlio į ląstelių energiją yra nerealu, nes vaistas greitai hidrolizuojamas, kai jis suleidžiamas į kraujagyslių sistemą. ATP įtraukimas į liposomas leido pailginti vaisto veikimą ir padidinti jo antihipoksinį aktyvumą.

Daug tyrimų skirta ATP-M5C12 komplekso naudojimui esant įvairioms ūminėms ląstelių „energijos krizėms“: hemoraginiam šokui ir sunkiems nudegimams, sepsiui ir peritonitui, endotoksininiam šokui ir išeminiam kepenų pažeidimui. Įtikinamai įrodyta, kad esant įvairių organų (širdies, kepenų, inkstų) šokui ir išemijai, ATP-M5C12 normalizuoja energijos homeostazę ir ląstelių funkcijas, koreguodamas medžiagų apykaitos sutrikimus ir stimuliuodamas endogeninius ATP sintezės procesus, tačiau informacijos apie jo klinikinį pritaikymą nėra. ATP-M5C12 veikimo mechanizmas ląstelių lygmenyje nėra iki galo aiškus. Yra žinoma, kad citoplazmoje, kuriai būdingas didelis Mg2+ jonų kiekis, ATP ir ADP daugiausia yra kompleksų su magniu pavidalu – M5-ATP2~ ir MgADP~. Daugelyje fermentinių reakcijų, kuriose ATP dalyvauja kaip fosfato grupės donoras, aktyvi ATP forma yra būtent jo kompleksas su magniu – M5ATP2~. Todėl galima manyti, kad egzogeninis ATP-M5C12 kompleksas gali pasiekti ląstelę.

Kitas didelės energijos fosfatų atstovas – fosfokreatinas (neotonas) – sėkmingai naudojamas terapiniais tikslais miokardo išemijos atveju. Apsauginis fosfokreatino poveikis miokardo išemijos atveju atsiranda dėl jo kaupimosi miokarde, adenino nukleotidų telkinio išsaugojimo ir ląstelių membranų stabilizavimo. Manoma, kad mažesnis kardiomiocitų sarkolemos pažeidimas ir mažesnė adenino nukleotidų hidrolizė išeminiame miokarde po fosfokreatino įvedimo yra susiję su 5-nukleotidazės ir fosfatazės aktyvumo slopinimu. Fosfokreatinas taip pat sukelia panašų poveikį miokardo išemijos atveju.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kitų farmakologinių grupių vaistai

Į šią vaistų grupę reikėtų įtraukti natrio ousibutiratą ir piracetamą.

Natrio oksibutiratas (gama-hidroksisviesto rūgštis, GHB) pasižymi ryškiu antihipoksiniu aktyvumu ir padidina organizmo, įskaitant smegenų, širdies ir tinklainės audinius, atsparumą deguonies badui, taip pat turi antišoko poveikį esant sunkiems sužalojimams ir kraujo netekimui. Jo poveikio ląstelių metabolizmui spektras yra labai platus.

Reguliacinis GHB poveikis ląstelių metabolizmui pasiekiamas aktyvuojant kontroliuojamą mitochondrijų kvėpavimą ir didinant fosforilinimo greitį. Vaistas gali aktyvuoti citochromo oksidazę, apsaugoti ekstramitochondrijų ATP telkinį nuo hidrolizės ATPazės pagalba ir slopinti laktato kaupimąsi audiniuose. GHB antihipoksinio poveikio mechanizmas neapsiriboja oksidacinio metabolizmo stimuliavimu. GHB ir jo redukcijos produktas – gintaro semialdehidas – neleidžia vystytis hipoksijai būdingiems azoto metabolizmo sutrikimams, neleisdamas kauptis amoniakui ir alaninui smegenų ir širdies audiniuose bei didindamas glutamato koncentraciją.

Piracetamas (nootropilis) yra ciklinė GABA forma, tačiau jos farmakologinės savybės nėra susijusios su poveikiu GABA receptoriams. Vaistas stimuliuoja oksidacijos-redukcijos procesus smegenyse ir padidina jų atsparumą hipoksijai. Vaisto vartojimo eksperimentuose ir klinikiniuose tyrimuose, skirtuose smegenų išemijai gydyti, patirtis rodo, kad geriausias poveikis pastebimas jį vartojant anksti kartu su proteazės inhibitoriais (trasiloliu arba godoksu).