Vaistiniai preparatai, kurie padidina ląstelių energetinį potencialą

Supaprastinta forma ląstelių (audinių) energetinę būklę galima apibūdinti kaip ATP sistemos veiksmingų masių - ATP / ADP santykį. Iš esmės, tai atspindi dabartinę pusiausvyrą energijos suvartojimo išlaikyti gyvybingumą ir ląstelių funkciją ir ATP gamybą substrato (glikolitinės) ir oksidacinio fosforilinimo. Paskutinis žaisti, žinoma, lemiamas vaidmuo ir visiškai priklauso nuo normalaus funkcinės struktūros mitochondrijas (joninio laidumo išorinių ir vidinių membranų, jų įkrovimo užsakymo išdėstymo ir veikimo kvėpavimo grandinės fermentų ir ADP fosforilinimo ir tt) deguonies, kurio suma viršija ribą išsaugojimo, naudojant mitochondrijos, nuo oksidacijos substratų pasiūlos ir daugelio kitų priežasčių, kurias biochemikai labai atidžiai apsvarsto. Energijos gamybos mechanizmo sutrikimai "šoko kameroje" yra dviprasmiški, taip pat yra priežasčių, dėl kurių jos kyla. Be abejo, pagrindinį vaidmenį vaidina sudėtingo pobūdžio hipoksija dėl kvėpavimo sutrikimas, kraujotakos plaučiuose, kraujo deguonies, sisteminių sutrikimų, regioninės apyvartą ir mikrocirkuliaciją, endotoksemijos. Todėl, kontrolė hipoksija dirbdamas įvairių lygių deguonies atkūrimo etape per infuzijos terapijos įvairių širdies ir kraujagyslių bei antitromboziniais narkotikų išlieka pagrindinis būdas jos prevencijai ir gydymui. Antroji svarbiausia bioenergetikos sutrikimų, daugiausia antrinių dėl hipoksijos priežastis, - membraninių struktūrų, ypač mitochondrijų, sugadinimas.

Ląstelių energetinės homeostazės pažeidimas ir jo membranų struktūros pažeidimas nustato farmakologų užduotį sukurti priemones, kuriomis apsaugo ląstelę nuo šoko ir normalizuoja energijos medžiagų apykaitą. "Gaivinimas ląstelių lygyje" traumos ir šoko atveju yra vienas iš būdų išspręsti negrįžtamų sąlygų prevencijos problemą. Kuriant šią kryptį, siejama su naujų idėjų ir vilčių įgyvendinimu, siekiant patenkinti organizmo farmakologinės apsaugos traumos ir šoko problemos sprendimą. Plėtros antihypoxants, vaistai, kurie gali sumažinti arba pašalinti deguonies stoką sukeliantis poveikis gali būti viena iš tokių perspektyvių metodų ir atlieka pagrindinį vaidmenį medžiagų apykaitos "reanimacijos ląstelių" šokas.

Pagerino ląstelių energijos statusas gali būti pasiektas mažinant ATP išlaidas atlikti specialią operaciją (pvz, didelėmis dozėmis barbitūratų cerebralinės išemijos, beta-adrenolytics arba kalcio antagonistai miokardo išemijos) arba optimizuoti ribotų deguonies mitochondrijų panaudojimą ir ląstelėms kaip visuma, o sustiprinti ATP gamybą glikolizės metu, ir galiausiai, dėl papildyti ląstelėje ATP fondą administruoja išorės su didelės energijos junginių. Vaistai, kurie didina ar kitu būdu energijos potencialą ląstelių galima suskirstyti atsižvelgiant į prevenciją ir gydymą šoko į keturias grupes:

1. "guatistano" grupės antihipaktozės (jas vienija apsauginių savybių bendrasis, nustatytas arba postuliuotas veikimo mechanizmas);
2. egzogeniški didelės energijos junginiai;
3. oksidacijos substratai, kvėpavimo grandinės fermentai ir kofermentai;
4. kitų farmakologinių grupių preparatai.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Ozavimo sluoksniai, kvėpavimo grandinės fermentai ir kofermentai

Masyvi atpalaidavimo katecholaminų šoko lydimą gliukozės tolerancijos organizmo, kurią sukelia ne tik glikogenolizę sumažėjimo, bet taip pat, ypač pradiniame etape šoko, sumažėjo insulino turinį dėl stimuliacijos alfa receptorius kasos B ląstelių. Todėl, farmakologiniu reguliavimas metabolizmo ląstelėje šoko ir išemijos metu turi būti pateikti patobulintą pristatymą gliokozės ląstelių ir įmontuoti į energijos metabolizmo. Kaip šio terapinį metodą pavyzdys yra virzošu dėl miokardo "repolyarizuyuschego tirpalo" metabolizmas (gliukozės + insulino + kalio), perjungimo miokardo metabolizmą riebalų rūgščių oksidacijos į gliukozę energetiškai daugiau palankios. Šis derinys sėkmingai naudojamas šokui gydyti esant miokardo infarktui ir kitos etiologijos širdies ir kraujagyslių sistemos nepakankamumui. Iš "repolyarizuyuschego tirpalo" naudojimas miokardo infarkto širdis stimuliuojama gliukozės įsisavinimu, NEFA slopina oksidacijos prisideda kalio priniknoveniyu į myocardiocytes, stimuliuoja oksidacinis fosforilinimas ir ATP sintezę. Panašus poveikis esant insulinui, bet ne gliukozei, yra susijęs su gvajimu.

Anaerobinėmis sąlygomis, be to, glikolizės, ATP sintezė yra įmanoma, kai kėlimo reakcijų dikarboksilinę dalies, kurią trikarboksirūgščių ciklą, kad būtų suformuoti sukcinato kaip galutinio produkto. Be to, fumarato sumažinimo iki sukcinato metu, be ATP, susidaro oksiduotas NAD, tačiau šios reakcijos riboja acidozę, sukcinato kaupimąsi ir heksozo trūkumą. Klinikoje bandymai naudoti fosforilintus heksozus, tokius kaip Coryi eteris (gliukozės-1-fosfatas, fruktozė-1,6-difosfatas), pasirodė praktiškai nesėkmingi.

Viena iš priežasčių, kodėl substrato badas yra šokas, yra tam tikro tipo bloko atsiradimas piruvato, patenkančio į trikarboksirūgščių ciklą. Todėl vienas iš būdų, kaip padidinti ląstelės energijos potencialą, gali būti trikarboksirūgščių ciklo substratų naudojimas, pirmiausia sukcinatas ir fumaratas. Sukcinato naudojimas įvairių formų deguonies badavimui teoriškai pagrįstas MN Kondrashova ir jo bendraautoriais. (1973). Deguonies degeneracijoje ląstelėje daugiausia naudojama gintaro rūgštis, nes jos oksidacija nėra susijusi su NAD +. Tai yra neginčijamas sukcinato pranašumas NAD priklausomuose substratuose (pvz., Alfa-ketoglutarato pavidalu). Oksidacijos reakcija sukcinato ląstelėje į fumaratą yra kaip "šoninis įėjimas" į kvėpavimo grandinę ir nepriklauso nuo konkurencijos su kitais NAD + substratais. Sukcinato formavimas taip pat įmanomas Robertsono cikle, kurio tarpiniai metabolitai yra GABA, GHB ir gintaro pusiau aldehidas. Sukcinato susidarymo stimuliavimas taip pat yra susijęs su natrio oksibutiarato antihipoksiciniu poveikiu. Succinato ir fumarato plazmos pakeičiančių tirpalų įtraukimas į preparatus leidžia gerokai padidinti jų hemodinamikos efektus ir gydomąjį poveikį esant hemoraginiam ir burnos šokui.

Elektronų transportavimo šoko išsiplėtimas kvėpavimo grandinėje stipriai reiškė poreikį naudoti vaistus, kurie selektyviai veikia oksidacijos mažinimo procesus ląstelėje. Manoma, kad naudojimo antigipoksantov elektronaktseptornymi savybes su gamtinių tipo elektronų nešiklis citochromo C arba sintetinių laikmenos, galima, tam tikru mastu kompensuoti galutinio elektronų akceptorius stokos - iš dalies atsigauti deguonies ir oksidacinis fosforilinimas. Šiuo konkrečiu tikslu tikslui: elektronų iš kvėpavimo grandinės ir piridino nukleotidų oksidacijos citozolyje tarpinių produktų "pašalinimas"; Warning kaupimu didelės koncentracijos laktato ir slopinimo glikolizės, sudarant sąlygas papildoma be glikolizės, substratas fosforilinimo reakcijos tiekti ATP.

Preparatai, galintys sudaryti dirbtines redokso sistemas, turi atitikti šiuos reikalavimus:

1. turėti optimalų redokso potencialą;
2. turi konformacinį prieinamumą bendravimui su kvėpavimo fermentais;
3. turėti galimybę atlikti vieno ir dvigubo elektronų perdavimą.

Tokios savybės yra kai kuriuose ortobenzokinonuose ir 1,4-naftochinonuose.

Tokiu būdu, atstovas orto-benzoquinones anilo-metil-orto-benzochinoną yra pajėgi reaguoti su tiek mitochondrijų piridino nukleotidų fonde ir egzogeninės NAD ir NADH. Nustatyta, kad šis vaistas turi galimybę perkelti elektronus iš kofermento Q arba metadiono reduktazės ne tik į citochromą C, bet ir tiesiogiai į deguonį. Benzoquinones gebėjimas atlikti papildomą mitohondrijų oksidaciją NADH, susidariusį per glikolipą, neleidžia kauptis didelėse laktozės koncentracijose ir slopinti glikolizę. Teigiamos dirbtinių elektroninių laikmenų charakteristikos yra jų sugebėjimas slopinti laktato gamybą, kuris yra ryškesnis nei gatistančios grupės, ir padidina ląstelių pH. Kartu su šiuo, ortobenzohinonov dariniai yra galintys perduoti tarp funkcinių kvėpavimo grandinės kompleksų, įskaitant susieja elementus, kai atliekant šį "pervežimo funkciją", panašiai ubichinonas.

Ubichinonas arba kofermentas Q yra riebaluose tirpių chinonas, struktūriškai panašus į vidinio membranos mitochondrijų, atlieka surinkimo funkcijos ląstelėje, surinkimo ekvivalentai atgauti ne tik iš NADH dehidrogenazės, bet taip pat nuo keleto kitų flavinzavisimyh dehidrogenazės. Endogeninės ubichinoną naudojimas eksperimento metu ūmaus miokardo išemijos sumažintas infarkto dydis miokardo zonoje sumažėjęs kraujo laktatas ir kreatino kinazės aktyvumo serume ir lakgatdegidrogenazy. Ubichinonas "suminkštinti" pasišalinimo zonoje išeminio miokardo akcijų CK ir LDH ir turinio fosfokreltina į miokardo. Teigiamas ubikinono poveikis buvo pastebėtas kepenų išemijos atvejais.

Gatistančios grupės antihipaktazės

Šios grupės preparatų antihipakto veikimo mechanizmas yra polivalentis, o molekuliniame lygmenyje iš tikrųjų neaišku. Daugelyje eksperimentinių ir mažesnių klinikinių tyrimų įrodyta gana didelė narkotikų veiksmingumo fenomenologija. Šioje grupėje apsauginis gatiravimo ir amtizolio poveikis šokui, miokardo ir smegenų išemijos, inkstų, kepenų, gimdos vaisiaus hipoksijai yra geresnis už kitus. Gutiminas ir jo analogai sumažina audinių deguonies paklausą, o šis sumažėjimas yra lengvai grįžtamas ir pasiekiamas dėl ekonomiško deguonies naudojimo, o ne funkcinės organų veiklos sumažėjimo.

Kai šokas yra žinoma, kad kaupti glikolizę produktą (daugiausia laktatų) kartu su oksidacijos substratų deficito ir padidinti mažinimo piridino intensyvumą apriboti glikolizę inhibuojančio laktato dehidrogenazės aktyvumą. Tokiomis sąlygomis yra įmanoma, kad būtų pasiektas glikolizės alaktatny takeliu ar mobilizuoti gliukoneogenezės, Krebso ciklo arba perjungimo pervedimą į piruvato, o ne riebalų rūgščių oksidacijos. Gvateto ir jo analogų naudojimas leidžia iš esmės suprasti pirmąjį farmakologinį požiūrį. Šios grupės preparatai padidina gliukozės transportavimą į ląsteles hipoksikinėmis sąlygomis, aktyvuoja glikolizę smegenyse, širdyje, kepenyse ir plonojoje žarnoje. Tuo pačiu metu jie sumažina laktato kaupimąsi organuose ir metabolinės acidozės gylį. Sąlygomis pakanka deguonies tiekimo ir kepenų inkstų preparatų gutiminovoy grupė stimuliuoja gliukoneogenezę, slopina lipolizę sukeltas ACTH ir katecholaminų.

Gutimine ir jos analogai stabilizuotas biologines membranas išlaikant jų elektros potencialą ir osmosinį atsparumą, sumažinti kai kurių fermentų ląstelių (LDH, KFK, transferazės, fosfatazes, katepsino) išeigą. Vienas iš pagrindinių pasireiškimų apsauginių veiksmų antigipoksantov gutimine grupių membranos struktūros yra išsaugoti struktūrinę vientisumą ir funkcinį aktyvumą mitochondrijų į deguonies bado. "Gutimine" slopina mitochondrijų membranų kalcio transportavimo funkcijos sutrikimą, taip skatinant konjugacijos ir fosforilinimo palaikymą.

[7], [8], [9]

Išoriniai didelės energijos junginiai

Buvo atlikti daug bandymų naudoti parenteralinį ATP, skirtą reguliuoti medžiagų apykaitos procesus ląstelėje šoko ir išemijos metu. Eksogeninio ATP įtempto energijos kiekio apskaičiavimas į ląstelės energiją yra mažas, nes, kai vaistas įvedamas į kraujagyslę, jis greitai hidrolizuojamas. ATP įtraukimas į liposomas leido pailginti vaisto poveikį ir didinti jo antihipaktinį aktyvumą.

Daug tyrimų, skirtų ATP-M5S12 komplekso naudoti su įvairių formų ūmių "energijos krisiza" ląstelių: IN hemoraginio šoko ir sunkių nudegimų, sepsis, peritonitas, endotoksinio šoko ir išeminio kepenų pažeidimo. Įtikinamai nustatyta, kad, kai šokas ir išemijos įvairių organų (širdies, kepenų, inkstų) ATF-M ^ C ^ normalizuoja energijos homeostazės ir ląstelių funkciją, korrigiruya pažeidimų jo metabolizmą stimuliuoja sintezės endogeninio ATP procesus, tačiau informacija apie jo klinikinės paraiška Nr. ATP-M5C12 veikimo mechanizmas ląstelių lygyje nėra visiškai aiškus. Yra žinoma, kad citoplazmoje, kuris yra būdingas didelio kiekio jonų Mg2 +, ATP ir ADP yra pateikti daugiausia kompleksų su magnio forma - M5-ATF2 MgADF ~ IR ~. Daugelyje fermentinių reakcijų, kurioje ATP dalyvauja kaip fosfato grupės donoro, aktyvus forma ATP yra tiksliai jo kompleksas su magnio - M5ATF2 ~. Todėl galima daryti prielaidą, kad egzogeninis kompleksas ATP-M5C12 gali pasiekti ląstelę.

Kitas didelės energijos fosfatų atstovas - phosphocreatine (Neoton) - buvo sėkmingai naudojama terapiniais tikslais miokardo išemija. Apsauginis poveikis fosfokreatino su miokardo išemijos miokarde, nes jos kaupimo, atkaklumo adeninnukleotidnogo baseinas ir stabilizuoti ląstelių membranas. Manoma, kad silpnesni sugadinti kardiomiocitų ir mažiau ryškus hidrolizės adenino nukleotidų išeminio miokardo po administravimo fosfokreatino privalančioje laikytis sarcolemma, matyt, su slopinimo aktyvumą ir 5-nukleotidazės fosfatazės. Panašus poveikis su miokardo išemija yra fosfokreatinas.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Kitų farmakologinių grupių preparatai

Šiai grupei narkotikų yra natrio oushibutyrate ir piracetamas.

Natrio hidroksibutiratai (GHB, GHB) turi ryškus antihypoxic aktyvumą ir didina atsparumą organizmo, įskaitant smegenų audinių, širdies ir tinklainės hipoksijos, ir suteikia anti-šoko poveikį, kai sunkios traumos ir kraujo netekimas. Jo poveikis ląstelių metabolizmui yra labai plati.

GHB reguliuojantis poveikis ląstelių apykaitai yra atliekamas aktyvuojant kontroliuojamą mitochondrijų kvėpavimą ir didinant fosforilinimo greitį. Tokiu atveju vaistas gali aktyvuoti citochromo oksidazę, apsaugoti ekstra-mitochondrinį ATP nuo ATP-ase hidrolizės, slopinti kaupimąsi laktatų audiniuose. GHB antihipaktozės poveikio mechanizmas neapsiriboja oksidacinio metabolizmo stimuliacija. GHB, ir jos sumažinimas produktas - gintaro semialdehido - užkirsti kelią charakteringų hipoksija azoto apykaitos sutrikimų vystymąsi, užkirsti kelią kauptis smegenų audiniuose širdies ir amoniako, alanino, ir padidinti koncentraciją glutamato.

Pyracetamas (nootropilas) yra cikliška GABA forma, tačiau jo farmakologinės savybės nėra susijusios su poveikiu GABA receptoriams. Šis vaistas stimuliuoja redokso procesus smegenyse ir padidina jo atsparumą hipoksijai. Patirtis, vartojant vaistą eksperimentu ir klinikoje su smegenų išemija, rodo, kad geriausias poveikis pastebimas anksti vartojant jį kartu su proteazių inhibitoriais (trasiloliu ar gadoksu).