Vaistiniai preparatai, apsaugantys biologines membranas nuo žalos

Patogeziniai veiksniai, kurie sukelia ląstelių žalą šokui ir išemijai, yra daug. Ląstelės įvairių organų ir audinių nėra vienodai jautriai reaguoja į šiuos veiksnius ir tuo pačiu audinių (organų) žalos dažnai židinio pobūdžio, atsižvelgiant į geografinį pasiskirstymą vietos mikrocirkuliacijos sutrikimai ir poveikis tsitoagressivnyh medžiagos keitimasis informacija ir ATP sintezės sutrikimai Atsiėmimo "šlakas" ir pH pamainomis, kitais sudėtingais pokyčiais. Dėl sudėtingų struktūrinių ir funkcinių sutrikimų (pradžioje - grįžtamasis) susidaro būklė, vadinama "šoko ląsteliu".

Tarp daugelio tarpusavyje veiksnių patogenezės "šoko ląstelių" yra metodologiškai naudinga skirti tam tikru mastu dirbtinių tie, kurie daro patys, priimdama teigiamą farmakologinį poveikį ir leidžia mums suformuluoti papildomus metodus farmakoterapija šoko skaičių. Šie metodai buvo plačiai tiriami eksperimentiniu būdu, tačiau tik iš dalies suprato klinikinėje praktikoje. Už papildomus metodus, nes perėjimo ląstelių prevencijai "šoko" esminis poreikis priklauso priemones ir priemones, pataisos sistemos sutrikimų ir regioninį kraujotaką, kvėpavimą ir kraujo deguonies, kraujo krešėjimo, rūgščių-šarmų ir kitų terapinių intervencijų sistemos lygiu. Atsižvelgiant į šią padėtį yra nurodytas žinomas ir ateityje kryptis daugiausia ląstelių lygiu farmakologinio prevencijos ir terapijai sutrikimų šoko:

Vaistų, apsaugančių biologines membranas nuo pažeidimų, kūrimas ir tyrimas:

1. antioksidantai (natūralūs ir sintetiniai);
2. proteolitinių fermentų inhibitoriai;
3. gliukokortikoidai ir kitų farmakologinių grupių preparatai.

Ląstelių energijos potencialą didinančių vaistų kūrimas ir tyrimas :

1. antihipaktoniniai vaistai (antihipaktoziniai vaistai);
2. oksidacijos substratai ir makrogericiniai junginiai.

Skiriasi struktūra ir funkcinės reikšmės ląstelės membrana (plazma, citoplazmiškai, mitochondrijų, mikrosominio, lizosominių vientisas su arba tvirtai adsorbuoti į baltymų juos) sudaro daugiau kaip 80%, skaičiuojant pagal sausos ląstelių masės. Jie sukurti struktūrinį pagrindą nuosekliam poveikiui ir optimalus proceso fermentų kvėpavimo grandinės elektronų transporto ir oksidacinio fosforilinimo, pritaikoma ir atkuriamuoju sintezės įvairių funkcijų baltymų, ir nukleotidų, fermentų (skiriasi ATP-ase), vykdančių lakiųjų transportavimo elektrolitų (Na jonai, Ca, K , Cl, vandeninis ir hidroksilas, fosfatas ir kiti jonai) ir daug metabolitų. Skirtingų tipų ląstelių specifinė funkcinė veikla glaudžiai susijusi su ląstelių membranomis.

Natūralu, kad įvairių šoko ir hipoksijos membranų vientisumo ir funkcinio pajėgumo pažeidimai gali smarkiai sutrikdyti ląstelių aktyvumą ir gyvybingumą, ypač:

• tolesnis ląstelių energetinės būklės pablogėjimas dėl kvėpavimo ir fosforilinimo atskyrimo ir ATP produkcijos sumažinimo vienam suvartojimui 02;
• Plėtros elektrolitų pusiausvyros sutrikimas dėl disfunkcijos membranos ATP-Ase (įvairių jonų siurbliai) ir dėl jonų poslinkio yra prarandama per pusiau pralaidžią membraną pagal joninio gradientui (perkrovos Citoplazmos jonų Na, Ca, K jonų išeikvoti, ir kitų subtilesnių poslinkiai mikroelementinėmis sudėties);
• biosintezės aparato veikimo sutrikimai ir ląstelių atstatymo pajėgumo sumažėjimas po šoko;
• padidėjo pralaidumą lizosomų membranų su prieiga prie citoplazmoje, organoidus uždengtas proteolitinis ir kitų hidrolizinių fermentų žinomų grįžtamai jungiasi prie autolizės procesų pažeistų ląstelių ir pereinamojo laikotarpio neatitaisomą žalą.

Tai, toli gražu ne iki pilno pažeidimų sąrašo, pakankamai ryškiai parodo biologinių membranų farmakologinės apsaugos nuo šoko problemą. Tačiau tikslinga problemos raida buvo pradėta palyginti neseniai, ir iki šiol praktinė sėkmė buvo įmanoma vertinti kaip labai kuklią.

Skirtingos yra skirtos membranos pažeidimo patologijai, esant išemijai ir šokui, kurių formavimas ir veikimas gali būti nukreiptas į farmakologines medžiagas. Atitinkamai, vaistai, turintys apsauginį efektą, gali būti sąlygiškai suskirstyti į kelias grupes.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidantai

Lipidų peroksidacijos (LPO) įvairūs membranos neseniai didelę svarbą negrįžtamo ląstelių pažeidimą nekrozuojančios pasienio zonose sumažėjęs kraujo pritekėjimas ir audinių reperfuzijos metu mechanizmą. LPO atliekamas ne fermentais, visų geležies kompleksus, susijusius su deguonies ir chemiškai agresyvias laisvuosius radikalus, kurie gali būti sudaryta per medžiagų apykaitos sutrikimu. Sveikoms audinių egzistuoja pakankamai galingas antioksidantas sistema, sudaryta iš fermentų numerį (superoksiddismutazės, Katalazė, peroksidazės) bei redokssistem aukštos sumažinti veiklą perimančiajai laisvuosius radikalus (glutationas, tokoferolis, ir kt.) Gana sudėtingoje endogeninės antioksidantinės apsaugos kofaktoriuje yra selenas. Tarp LPO faktorių komplekso ir kūno antioksidantų sistemos yra dinaminis balansas.

Egzogeninės farmakologiniai antioksidantai gali veikti sintetinė medžiaga (BHT, dariniai 3-hidroksipiridino, natrio Selin ir kt.) Ir natūralūs antioksidantai (tokoferolių, augalinis katechinai grupė vitamino F, redukuoto glutationo tt). Vaistai iš antrosios grupės turi mažesnę toksiškumo, gebėjimo būti įtrauktos į endogeninių antioksidantų sistemos reakcijas ir, matyt, net tada, kai gana ilgai vartojant nesumažino antioksidantų fermentų aktyvumą. Sintetiniai antioksidantai yra ne tik labiau toksiškas, bet taip pat palaipsniui slopina audinių antioksidantinių fermentų aktyvumą, ribojant fiziologinio apsaugos galimybes. Todėl juos galima taikyti tik trumpam kursui LPO aktyvacijos aukštyje.

Yra daug publikacijos, eksperimentiniu būdu patvirtinantį slopinant lipidų peroksidacijos modeliuojant ūmaus miokardo išemijai po reperfuzijos, į sepsinis, endotoksinio, hemoraginis ir trauminio šoko tinkamumą. Nuo natūralių antioksidantų naudojimo (be redukuoto glutationo) ūminio situacijose, tai techniškai neįmanoma, nes jų neišsprendžiamumą vandenyje, skirtingų autorių dažniausiai naudojami sintetiniai vaistai, taip pat didesnę antioksidacinį potencialą eksperimentams. Šių gana daug eksperimentų galima įvertinti teigiamai rezultatai: pastebėjo į nekrozės srityje miokardo išemijos dydžio sumažėjimas dėl išsaugojimo pasienio zonose, sumažinti sunkių aritmijų ir šoko - pratęsti gyvenimą laboratoriniams gyvūnams, ir į terminuotą išlikimo padidėjimą. Taigi, šis kryptis farmakologinio apsaugos, biologinių membranų nuo žalos, kurią šoko ir miokardo infarkto (abi galimas priežastys kardiogeninio šoko) turėtų pripažinti perspektyvi. Nepaisant geros teorinės pagrindimas antioksidantų naudoti kaip hidroksilo radikalas spąstus, jų klinikinės taikymo patirtis per maža, o rezultatai iš esmės yra prieštaringi.

[6], [7], [8], [9], [10]

Proteolitinių fermentų inhibitoriai

Iš narkotikų vartojimo reikšmė šioje grupėje (trasilol, contrycal, Halidorum ir kt.), Susideda slopinimui vidurinį žalingą autolytic veiksmą lizosomų proteoliziniams fermentų, kurie yra išleistas dėl padidėjusio pralaidumui lizosomas kraujo ląstelių ir audinių elementų kiekis, susidarantis hipoksijos, acidozės membranos, pažeidžiant jų vientisumą ir daugelio lokaliai suformuotų biologiškai aktyvių medžiagų (autakoidų) įtaka. Išėjimai proteolizinių fermentų, savo ruožtu, pradeda sunaikinti baltymų ir membranų kompleksus taip pat palengvinti vertimą "šoko ląstelės" į negrįžtamą žalą valstybei.

Daugelis autorių įvairiuose eksperimentuose parodė teigiamą proteolitinių fermentų inhibitorių poveikį skirtingo genezės, miokardo infarkto šoko eigai. Tai sudarė praktinį proteolizės inhibitorių taikymą šoko ir miokardo infarktui, kai buvo patenkinti rezultatai. Žinoma, neišsprendus visos problemos, šios priemonės yra naudingos papildomos šoko terapijos veiksniai.

Gliukokortikoidai ir kitų farmakologinių grupių preparatai

Gliukokortikoidai daryti universalus poveikį organizmui ir jų veiksmingumas septinių ir anafilaksinį šoką sukelia neabejoju šiandien. Kaip ir šokas taikymas makrodoz gliukokortikoidų (metilprednizolono, deksametazonu, tt) miokardo infarkto ir smegenų išemijos, pirmasis pernelyg optimistiškai Klinikiniai įvertinimai buvo pakeisti ir sumažėjus santykis net Paneigiančiojo komunalinių paslaugų preparatus. Nuo universalus veikimo gliukokortikoidų organizme šiame skyriuje, patartina izoliuoti apsauginį poveikį biologinių membranų. Šis poveikis daugiausia (arba vienas) dėl to, kad gliukokortikoidų gebėjimą per genetinės aparato ląstelių suaktyvinti baltymų sintezę konkrečių - lipokortinov slopinimui lizosominių fosfolipazės veiksmų. Kiti galimi membraną stabilizuojančio gliukokortikoidų veikimo mechanizmai dar nėra pakankamai pagrįsti.

Fosfolipazės (A ir B) lizosominių puola pagrindiniai komponentai biologinių membranų (plazmos membrana ir Organelle) - fosfolipidų, sukelia jų sunaikinimą, struktūrinių ir funkcinių dezintegracijos skirtingus membranas. Slopinimas fosfolipazės A taip pat slopina arachidono rūgšties nuo membranos ir jos dalyvavimo metabolinio kaskados išsiskyrimą formuoti leukotrienų, prostaglandinai ir jų antrinių produktų (tromboksanai, prostaciklino). Taigi tuo pačiu metu slopinama šių cheminių tarpininkų funkcija alerginių, uždegiminių ir trombozinių procesų metu.

Vis dėlto reikėtų pabrėžti, kad energetinio trūkumo sąlygomis gali būti sunku labai energiją vartojanti lipokortinų sintezė, o fosfolipazių slopinimo mechanizmas gali būti nepatikimas. Tai paskatino tyrėjus ieškoti paprastų sintetinių medžiagų, kurios gali selektyviai slopinti hidrolizuojantį fosfolipazių poveikį. Pirmieji pasiekimai šioje srityje leidžia mums optimistiškai įvertinti tokio požiūrio į "šoko ląstelių" apsaugą nuo autolytic žalos membranos struktūroms perspektyvas.

Kitą membranos kenkia šoko ir miokardo infarkto faktorius yra neesterifikuotos riebalų rūgšties (NEFA) ilgio (C12-C22) anglies grandinė, kuri turėti biologinių membranų ploviklis poveikio. Šios patologijos metu atsirandantys stresai yra gana palankios sąlygos - katecholaminų ir AKTH išstūmimas. Šie streso hormonai atlikti (katecholaminai - per beta-AP), aktyvavimo adenilatciklazę į adipocitų perduoti su aktyvia forma lipazių trupinimo riebalų atsargas ir prieigą prie dideliais kiekiais kraujo NNR. Pastaroji ne tik turi žalingą poveikį membranoms, bet ir konkurencingai slopina ląstelių gliukozės panaudojimą. Labiausiai skiriasi slopinantis poveikis dėl NNR išeiga turi stressprotektivnye agentų ir beta-adrenolytics (propranololo arba, propranololio, et al.). Beta-adrenolytics naudojimas apribotas iki pradinio miokardo infarkto fazės, jei jie neturi kontraindikacijų. Šiuo atveju jų indėlis gali būti reikšmingas, tačiau streso apsaugos priemonės yra dažnesnės.

Kitas būdas sumažinti NLC perteklių - padidinti jų panaudojimą ląstelėse visame galutiniame oksidacijos procese mitochondrijose. Vienas iš etapų, ribojančių NEFIC naudojimą, yra jo transportavimas per mitochondrijų vidinę membraną. Procesas atliekamas pernešus ir mažos molekulinės transporto priemonės - karnitino pagalba. Sintezė karnitino yra gana paprasta ir jo naudojimas su eksperimentinių ir klinikinių miokardo išemijos ir šoko sumažina NNR kiekį kraujyje dėl jų daugiau intensyvaus panaudojimo audiniuose ir nekrozės prisideda prie mažinimo dydžio širdies, labiau palankios žinoma šoko.

Membrana stabilizuoti veiksmų ir turi narkotinių medžiagų, kurių antihypoxic savybių, kad padidinti tam tikru būdu energijos potencialą ląstelių grupę. Nes siekiant išlaikyti pusiau-pralaidumą biologinių membranų ir įvairių transporto ATP-Ase (jonų siurblys) reikalauja pastovaus srauto ATP energijos taupymo funkcinį membranos struktūrą, įkrauti savo paviršių, membraninio receptorių gebėjimas reaguoti į neurotransmiterių ir hormonų, ir mitochondrijų - atlikti oksidacinis fosforilinimas yra tiesiogiai susijęs su su ląstelės energijos potencialu. Todėl, specifinis antihypoxic poveikis narkotikų šios grupės, taip pat aukštos egzogeninė junginiai jau iš esmės prisideda prie membranos stabilizavimo pagal papildomų bet šoko tipas hipoksijos sąlygomis. Be to, kai kurie vaistai antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol tt.) Būdingos antihypoxic veiklos ženkliai pranašesnis tokoferolis - standartinių antioksidantų natūra. Skirtingai antihypoxic agentų (antigipoksantov), dėl kurių antioksidacinėmis savybėmis yra pasirinktinai ir yra naudinga, be jų pirminės veiklos, tipiniai antioksidantai (BHT, oksimetatsin, tokoferolio, ir tt), visiškai neturi poveikio antihypoxic.