Vaistai, apsaugantys biologines membranas nuo pažeidimų

Patogenetiniai veiksniai, sukeliantys ląstelių pažeidimus šoko ir išemijos metu, yra daugybė. Skirtingų organų ir audinių ląstelės yra nevienodai jautrios šiems veiksniams, o tame pačiame audinyje (organe) pažeidimas dažniausiai yra židininis, atspindintis vietinių mikrocirkuliacijos sutrikimų erdvinį pasiskirstymą ir citoagresyvių medžiagų poveikį, medžiagų apykaitos sutrikimus ir ATP sintezę, „šlakų“ šalinimą ir pH pokyčius bei kitus pokyčius, kuriuos sunku paaiškinti. Dėl struktūrinių ir funkcinių sutrikimų komplekso (iš pradžių grįžtamo) susidaro būklė, vadinama „šoko ląstele“.

Tarp daugelio tarpusavyje susijusių „šoko ląstelės“ patogenezės veiksnių metodologiškai atrodo naudinga tam tikru mastu dirbtinai išskirti tuos, kurie yra linkę į teigiamą farmakologinį poveikį ir leidžia suformuluoti keletą papildomų šoko farmakoterapijos metodų. Šie metodai buvo gana nuodugniai ištirti eksperimentiškai, tačiau klinikinėje praktikoje įgyvendinti tik iš dalies. Papildomų metodų poreikis paaiškinamas tuo, kad lemiamas vaidmuo užkertant kelią ląstelės perėjimui į „šoko būseną“ tenka priemonėms ir priemonėms, kurios koreguoja sisteminės ir regioninės kraujotakos, kvėpavimo ir deguonies transportavimo funkcijos, hemokoaguliacijos, rūgščių ir šarmų pusiausvyros sutrikimus ir kitas terapines intervencijas sisteminiu lygmeniu. Atsižvelgiant į tai, galima nustatyti šias žinomas ir perspektyvias, daugiausia ląstelių lygmeniu, farmakologinės šoko sutrikimų prevencijos ir gydymo kryptis:

Vaistų, apsaugančių biologines membranas nuo pažeidimų, kūrimas ir tyrimas:

1. antioksidantai (natūralūs ir sintetiniai);
2. proteolitinių fermentų inhibitoriai;
3. gliukokortikoidai ir kitų farmakologinių grupių vaistai.

Vaistų, didinančių ląstelių energijos potencialą, kūrimas ir tyrimas:

1. antihipoksantai (antihipoksiniai vaistai);
2. oksidacijos substratai ir didelės energijos junginiai.

Įvairių struktūrų ir funkcinės reikšmės ląstelių membranos (plazminės, endoplazminės, mitochondrinės, mikrosominės, lizosominės kartu su jose įterptais arba tvirtai adsorbuotais baltymais) sudaro daugiau kaip 80 % sausosios ląstelės masės. Jos sukuria struktūrinį pagrindą tvarkingam elektronų pernašos kvėpavimo grandinėje ir oksidacinio fosforilinimo fermentų išsidėstymui ir optimaliam veikimui, įvairios paskirties baltymų ir nukleotidų adaptyviai ir reparacinei sintezei, fermentams (įvairioms ATPazėms), atliekantiems energijos priklausomą elektrolitų (Na, Ca, K, Cl jonų, vandens ir hidroksilo, fosfato ir kitų jonų) bei daugelio metabolitų pernašą. Specifinis skirtingų tipų ląstelių funkcinis aktyvumas yra glaudžiai susijęs su ląstelių membranomis.

Natūralu, kad membranų vientisumo ir funkcinio pajėgumo sutrikimai šoko ir įvairaus pobūdžio hipoksijos metu sukelia didelius ląstelių aktyvumo ir gyvybingumo sutrikimus, ypač:

• tolesnis ląstelės energetinės būklės pablogėjimas dėl kvėpavimo ir fosforilinimo atsiejimo ir ATP gamybos sumažėjimo vienam suvartoto O2 vienetui;
• elektrolitų disbalanso išsivystymas dėl membraninių ATPazių (įvairių jonų siurblių) funkcijos sutrikimo ir jonų judėjimo per membraną, prarandančią pusiau pralaidumą pagal jonų gradientą (citoplazmos perkrova Na, Ca jonais, K jonų išeikvojimas ir kiti subtilesni mikroelementų sudėties pokyčiai);
• biosintezės aparato veikimo sutrikimai ir ląstelės reparacinio pajėgumo sumažėjimas po šoko laikotarpio;
• Yra žinoma, kad padidėjęs lizosomų membranų pralaidumas, išsiskiriant proteolitiniams ir kitiems hidrolizės fermentams, esantiems organelėse, į citoplazmą, jungia autolizės procesus grįžtamai pažeistose ląstelėse ir pažeidimų perėjimą prie negrįžtamų.

Šis toli gražu ne visas pažeidimų sąrašas gana ryškiai iliustruoja biologinių membranų farmakologinės apsaugos šoko metu problemos svarbą. Tačiau kryptingas šios problemos vystymas prasidėjo palyginti neseniai, o praktinę sėkmę galima vertinti kaip labai kuklią.

Membranos pažeidimo patogenezės veiksniai išemijos ir šoko metu, kurių susidarymą ir veikimą gali paveikti farmakologiniai agentai, yra skirtingi. Atitinkamai vaistus, turinčius apsauginį poveikį, galima sąlygiškai suskirstyti į kelias grupes.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidantai

Pastaruoju metu įvairių membranų lipidų peroksidacija (LPO) įgijo didelę reikšmę negrįžtamo ląstelių pažeidimo mechanizme sumažėjusio kraujo tiekimo srityse, besiribojančiose su nekroze, ir audinių reperfuzijos metu. LPO atliekama nefermentiškai, daugiausia geležies kompleksų, dalyvaujant deguoniui ir chemiškai agresyviems laisviesiems radikalams, kurie gali susidaryti sutrikus medžiagų apykaitai. Nepažeisti audiniai turi gana galingą antioksidacinę sistemą, įskaitant daugybę fermentų (superoksido dismutazės, katalazės, peroksidazės) ir redokso sistemų, pasižyminčių dideliu atstatomuoju aktyvumu, kurios sulaiko laisvuosius radikalus (glutationą, tokoferolį ir kt.). Selenas veikia kaip kofaktorius gana sudėtingoje endogeninės antioksidacinės apsaugos sistemoje. Yra dinamiška pusiausvyra tarp LPO faktorių komplekso ir organizmo antioksidacinės sistemos.

Sintetinės medžiagos (dibunolis, 3-oksipiridino dariniai, natrio selinitas ir kt.) ir natūralūs antioksidantai (tokoferolis, vitamino P grupės augaliniai katechinai, redukuotas glutationas ir kt.) gali veikti kaip egzogeniniai farmakologiniai antioksidantai. Antrosios grupės vaistai yra mažiau toksiški, turi savybę būti įtrauktiems į endogeninę antioksidacinių reakcijų sistemą ir, matyt, net ir vartojant santykinai ilgai nesumažina antioksidacinių fermentų aktyvumo. Sintetiniai antioksidantai yra ne tik toksiškesni, bet ir palaipsniui slopina audinių antioksidacinių fermentų aktyvumą, ribodami fiziologinės apsaugos galimybę. Todėl juos galima vartoti tik trumpą kursą, LPO aktyvacijos įkarštyje.

Yra daug publikacijų, eksperimentiškai patvirtinančių LPO slopinimo tikslingumą modeliuojant ūminę miokardo išemiją su vėlesne reperfuzija, septinio, endotoksininio, hemoraginio ir trauminio šoko atveju. Kadangi natūralių antioksidantų (išskyrus redukuotą glutationą) naudojimas ūminėse situacijose yra techniškai neįmanomas dėl jų netirpumo vandenyje, skirtingų autorių eksperimentuose dažniausiai buvo naudojami sintetiniai vaistai, kurie taip pat turėjo didesnį antioksidacinį potencialą. Šių gana gausių eksperimentų rezultatus galima vertinti teigiamai: pastebėtas nekrozės židinio dydžio sumažėjimas miokardo išemijos metu dėl ribinių zonų išsaugojimo, sunkių ritmo sutrikimų dažnio sumažėjimas, o šoko atveju – eksperimentinių gyvūnų gyvenimo trukmės pailgėjimas ir išgyvenamumo padidėjimas fiksuotais laikotarpiais. Taigi ši biologinių membranų farmakologinės apsaugos nuo pažeidimų šoko ir miokardo infarkto metu (kaip galimo kardiogeninio šoko priežasties) kryptis turėtų būti pripažinta perspektyvia. Nepaisant gero teorinio antioksidantų, kaip hidroksilo radikalų gaudyklių, naudojimo poreikio pagrindimo, jų klinikinio naudojimo patirtis yra per maža, o rezultatai daugiausia prieštaringi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolitinių fermentų inhibitoriai

Šios grupės vaistų (trasilolio, kontrakalo, halidoro ir kt.) vartojimo tikslas yra slopinti antrinį žalingą lizosomų proteolitinių fermentų autolizinį poveikį, kurie išsiskiria dėl padidėjusio lizosomų membranų pralaidumo kraujo ląstelėms ir audinių elementams dėl hipoksijos, acidozės, kai pažeidžiamas jų vientisumas ir veikiant daugeliui lokaliai susidariusių biologiškai aktyvių medžiagų (autakoidų). Išsiskyrę proteolitiniai fermentai savo ruožtu pradeda ardyti membranų baltymų kompleksus ir taip pat prisideda prie „šoko ląstelių“ perkėlimo į negrįžtamą pažeidimo būseną.

Teigiamą proteolitinių fermentų inhibitorių poveikį įvairios genezės šoko ir miokardo infarkto eigai įrodė daugelis autorių įvairiuose eksperimentuose. Tai suteikė pagrindą praktiniam proteolizės inhibitorių naudojimui šoko ir miokardo infarkto atveju su patenkinamais rezultatais. Žinoma, neišsprendžiant problemos kaip visumos, šie vaistai yra naudingi papildomi veiksniai šoko terapijoje.

Gliukokortikoidai ir kitų farmakologinių grupių vaistai

Gliukokortikoidai turi daugialypį poveikį organizmui, todėl jų veiksmingumas sergant septiniu ir anafilaksiniu šoku šiandien nekelia abejonių. Kalbant apie gliukokortikoidų (metilprednizolono, deksametazono ir kt.) makrodozių vartojimą miokardo infarkto ir smegenų išemijos atveju, pirmuosius pernelyg optimistinius klinikų vertinimus pakeitė santūrus požiūris ir netgi vaistų naudingumo neigimas. Iš daugialypio gliukokortikoidų poveikio organizmui šiame skyriuje patartina išskirti jų apsauginį poveikį biologinėms membranoms. Šis poveikis daugiausia (arba vienareikšmiškai) susijęs su gliukokortikoidų gebėjimu per ląstelių genetinį aparatą aktyvuoti specifinių baltymų – lipokortinų – sintezę, slopinant lizosominių fosfolipazių veikimą. Kiti tariami gliukokortikoidų membranas stabilizuojančio poveikio mechanizmai kol kas neturi pakankamai rimto pagrindimo.

Lizosomų fosfolipazės (A ir B) atakuoja pagrindinius biologinių membranų (plazmos ir organelių membranų) komponentus – fosfolipidus, sukeldamos jų irimą, struktūrinį ir funkcinį įvairių membranų irimą. Fosfolipazės A slopinimas taip pat sulėtina arachidono rūgšties išsiskyrimą iš membranų ir jos dalyvavimą metabolinėje kaskadoje, susidarant leukotrienams, prostaglandinų ir jų antriniams produktams (tromboksanams, prostaciklinui). Taigi, šių cheminių mediatorių funkcija alerginiuose, uždegiminiuose ir tromboziniuose procesuose yra vienu metu slopinama.

Tačiau reikėtų pabrėžti, kad energijos trūkumo sąlygomis labai daug energijos reikalaujanti lipokortinų sintezė gali būti sudėtinga, o tarpininkaujamo fosfolipazių slopinimo mechanizmas gali pasirodyti nepatikimas. Tai privertė tyrėjus ieškoti paprastų sintetinių medžiagų, galinčių selektyviai slopinti fosfolipazių hidrolizinį poveikį. Pirmieji sėkmės šioje srityje leidžia optimistiškai vertinti tokio požiūrio perspektyvas apsaugant „šoko ląsteles“ nuo autolizinio membraninių struktūrų pažeidimo.

Kitas veiksnys, pažeidžiantis membranas šoko ir miokardo infarkto metu, yra neesterifikuotos riebalų rūgštys (NEFA) su ilga (C12-C22) anglies grandine, kurios turi detergentinį poveikį biologinėms membranoms. Streso metu, lydinčio šią patologiją, susidaro gana palankios sąlygos – išsiskiria katecholaminai ir AKTH. Šie streso hormonai (katecholaminai – per beta-AR) aktyvuoja adenilato ciklazę adipocituose, paversdami lipazes aktyvia forma, skaidydami riebalų atsargas ir išleisdami į kraują didelį kiekį NEFA. Pastarieji ne tik žaloja membranas, bet ir konkurenciškai slopina ląstelių gliukozės panaudojimą. Ryškiausią slopinamąjį poveikį NEFA išsiskyrimui daro stresą mažinantys vaistai ir beta adrenolitikai (anaprilinas arba propranololis ir kt.). Beta adrenolitikų vartojimas apsiriboja pradine miokardo infarkto stadija, nebent jiems yra kontraindikacijų. Šiuo atveju jų indėlis gali būti reikšmingas, tačiau stresą mažinantys vaistai yra bendresnės svarbos.

Kitas būdas sumažinti NEFA perteklių yra padidinti jų panaudojimą ląstelėse bendrame galutiniame oksidacijos kelyje mitochondrijose. Vienas iš NEFA panaudojimą ribojančių etapų yra jų pernaša per vidinę mitochondrijų membraną. Procesas atliekamas transferazės ir mažos molekulinės masės pernešėjo – karnitino – pagalba. Karnitino sintezė yra gana paprasta, o jo naudojimas eksperimentuose ir klinikinėje praktikoje miokardo išemijos ir šoko atveju leidžia sumažinti NEFA kiekį kraujyje dėl intensyvesnio jų panaudojimo audiniuose ir padeda sumažinti nekrozinio židinio dydį širdyje, palankesnę šoko eigą.

Vaistinių medžiagų, turinčių antihipoksinių savybių, kurios vienaip ar kitaip padidina ląstelių energetinį potencialą, grupė taip pat turi membraną stabilizuojantį poveikį. Kadangi nuolatinis ATP energijos antplūdis yra būtinas biologinių membranų pusiau pralaidumui ir įvairių transportinių ATPazių (jonų siurblių) veikimui palaikyti, membranų funkcinės struktūros palaikymas, jų paviršiaus krūvis, membranų receptorių gebėjimas reaguoti į mediatorius ir hormonus, o mitochondrijų gebėjimas atlikti oksidacinį fosforilinimą yra tiesiogiai susiję su ląstelės energetiniu potencialu. Todėl specifinis šios grupės vaistų, taip pat egzogeninių didelės energijos junginių, antihipoksinis poveikis jau iš esmės prisideda prie membranų stabilizavimo hipoksijos, lydinčios bet kokio tipo šoką, sąlygomis. Be to, kai kurie antihipoksiniai vaistai (gutiminas, amtizolis, etamerzolis ir kt.) taip pat pasižymi antihipoksiniu aktyvumu, žymiai viršijančiu tokoferolį – savotišką antioksidantų standartą. Skirtingai nuo antihipoksinių vaistų (antihipoksantų), kuriems antioksidacinės savybės nėra būtinos ir yra naudingas papildymas jų pagrindinei veiklai, tipiški antioksidantai (dibunolis, oksimetacinas, tokoferolis ir kt.) visiškai neturi antihipoksinio poveikio.