Vero-fludarabinas

Vero-fludarabinas yra priešvėžinis vaistas, kuris yra struktūrinis purino analogas. Vaisto sudėtyje yra fludarabino fosfato. Tai fluorintas antivirusinės medžiagos vidarabino (elemento 9-β-D-ara-A) nukleotidų analogas, pasižymintis santykiniu atsparumu ADA komponento dezamininimui.

Žmogaus organizme aktyvus vaisto elementas dideliu greičiu defosforilinamas ir susidaro 2-fluoro-ara-A, kurį absorbuoja ląstelės. Tada ląstelės viduje jį fosforilina deoksicitidino kinazė, palyginti su aktyviu 3-fosfatu (elementu 2-fluoro-ara-ATP).

Indikacijos Vero-fludarabinas

Jis vartojamas lėtinei B ląstelių limfocitinei leukemijai, taip pat žemo laipsnio NHL.

Atleiskite formą

Komponentas išleidžiamas injekcinių miltelių pavidalu, skirtų intraveninėms injekcijoms. Liofilizatas yra 50 mg veikliosios medžiagos ir parduodamas stikliniuose buteliukuose.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamika

Šis metabolinis komponentas sulėtina DNR polimerazę su ribonukleotidų reduktaze, o papildomai α-, δ- su ε-DNR primaze, taip pat DNR ligazę, dėl ko sulėtėja DNR prisijungimas. Kartu su tuo iš dalies sulėtėja RNR polimerazė 2 ir dėl to sumažėja prisijungimas prie baltymų.

Nėra patvirtintos informacijos apie aiškų ryšį tarp 2-fluoro-ara-A farmakokinetikos parametrų ir onkologinio gydymo veiksmingumo. Tačiau hematokrito verčių pokyčiai ir neutropenijos atsiradimas patvirtina nuo dozės priklausomą hematopoezės slopinimą dėl citotoksinių fludarabino fosfato savybių.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Fludarabinas yra vandenyje tirpus provaistas (2-fluoro-ara-A), kuris žmogaus organizme greitai defosforilinamas ir sudaro nukleozidą (2-fluoro-ara-A). Prie plazmos baltymų prisijungia silpnai.

Vieną kartą per pusvalandį infuzavus 25 mg/m2 dozės 2-fluoro-ara-AMP elemento ^asmenims, sergantiems CLL, 2F-ara-A Cmax plazmoje infuzijos procedūros pabaigoje yra 3,5–3,7 μm. Atitinkamos 2-fluoro-ara-A vertės po 5-osios dozės šiek tiek kaupiasi; vidutinės Cmax vertės infuzijos pabaigoje yra 4,4–4,8 μm. Gydant pagal 5 dienų režimą, mažos 2-fluoro-ara-A vertės plazmoje padidėja maždaug dvigubai. Po kelių gydymo kursų 2F-ara-A nesikaupia.

Pomaksimalios vertės mažėja per 3 farmakokinetikos fazes, o pradinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 5 minutės. Tarpinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1–2 valandos, o galutinis pusinės eliminacijos laikas – maždaug 20 valandų.

2-fluoro-ara-A išsiskiria daugiausia per inkstus. 40–60 % į veną suleistos dozės išsiskiria su šlapimu.

Žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, sisteminis klirensas sumažėja, todėl vaisto dozę reikia mažinti.

2-fluoro-ara-A komponentas aktyviai patenka į leukemines ląsteles, ten refosforilindamas į monofosfatą, o vėliau į 2- ir 3-fosfatą. Pastarasis yra pagrindinis tarpląstelinis metabolinis elementas (jis vienintelis turi citotoksinį poveikį).

2-fluoro-ara-ATP Cmax vertės CLL sergančių žmonių pakitusių limfocitų viduje vidutiniškai pastebimos po 4 valandų ir pasižymi dideliu individualiu kintamumu. 2-fluoro-ara-ATP vertės leukemijos ląstelėse nuolat reikšmingai viršija 2-fluoro-ara-A komponento Cmax vertę plazmoje, iš ko galima daryti išvadą apie kaupimosi specifiškumą.

2-fluoro-ara-ATP išsiskyrimas iš tikslinių ląstelių pasiekiamas per vidutinį 15 ir 23 valandų pusinės eliminacijos laiką.

[ 7 ], [ 8 ]

Dozavimas ir vartojimas

Vaistas į veną lašinamas per pusvalandį. Terapija atliekama prižiūrint patyrusiam ir kvalifikuotam gydytojui, anksčiau atlikusiam priešvėžinį gydymą.

Vaisto reikia vartoti po 25 mg/m² ^{kūno paviršiaus} – kasdien 5 dienas iš eilės; tokie kursai turėtų būti atliekami kas 28 dienas. Buteliukų liofilizatas skiedžiamas injekciniu vandeniu (2 ml). Kiekviename 1 ml gauto skysčio yra 25 mg fludarabino fosfato komponento.

Reikiama dozė (apskaičiuojama pagal žmogaus kūno paviršiaus plotą) įtraukiama į švirkštą. Boliusinėms injekcijoms ši vaistinė dozė ištirpinama 0,9 % NaCl tirpale (10 ml). Norint atlikti infuziją, į švirkštą įtrauktą dozę reikia praskiesti 0,1 l minėto tirpalo.

Terapinio ciklo trukmė priklauso nuo gydymo veiksmingumo ir tolerancijos Vero-Fludarabinui išsivystymo.

Sergantiems CLL vaistą reikia vartoti tol, kol bus pasiektas maksimalus atsakas (dalinė arba visiška remisija stebima po 6 kursų). Po to vaisto vartojimas nutraukiamas.

Žmonėms, sergantiems lengvo laipsnio NHL, gydymą reikia tęsti, kol pasiekiamas maksimalus atsakas (dalinė arba visiška remisija). Pasiekus norimą efektą, svarstoma galimybė atlikti dar 2 konsoliduoto gydymo kursus. Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo žmonės, sergantys minėta patologija, daugumai buvo atlikti ne daugiau kaip 8 gydymo kursai.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia koreguoti vaisto dozę. Kai kreatinino klirensas yra 30–70 ml per minutę, dozė sumažinama iki 50%. Norint įvertinti toksiškumo rodiklius, reikia atidžiai stebėti hematologinius rodiklius.

Vero-Fludarabine negalima skirti, jei kreatinino klirensas yra mažesnis nei 30 ml per minutę.

[ 11 ], [ 12 ]

Naudokite Vero-fludarabinas nėštumo metu

Vaistas nėra skiriamas nėštumo ar žindymo laikotarpiu.

Kontraindikacijos

Pagrindinės kontraindikacijos:

• stiprus asmeninis jautrumas vaistui ir jo komponentams;
• inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml per minutę);
• hemolizinė anemija dekompensuotoje fazėje.

[ 9 ]

Šalutiniai poveikiai Vero-fludarabinas

Tarp pagrindinių šalutinių poveikių:

• kraujodaros organų pažeidimas: trombocito- arba neutropenija, taip pat anemija. Neutrofilų skaičius maksimaliai sumažėja vidutiniškai 13 dieną (per 3–25 dienas) nuo gydymo pradžios, o trombocitų – 16 dieną (per 2–32 dienas). Šiuo atveju mielosupresija gali būti didelio intensyvumo ir kaupiamoji. T limfocitų skaičiaus sumažėjimas, pastebėtas ilgai vartojant fludarabiną, gali padidinti oportunistinių infekcijų, įskaitant latentinius virusinius pažeidimus, atsiradusius dėl reaktyvacijos (pvz., daugiažidininė leukoencefalopatijos forma, kuri yra progresuojanti), tikimybę;
• medžiagų apykaitos sutrikimai: dėl naviko lizės gali pasireikšti hiperfosfatemija, β-kalemija arba β-urikemija, taip pat hipokalcemija, metabolinė acidozė, uratų kristalurija, hematurija ir inkstų funkcijos sutrikimas. Pirmasis naviko lizės simptomas yra hematurija ir ūminio skausmo atsiradimas;
• PNS ir CNS funkcijos pažeidimas: polineuropatija. Retai pasitaiko sujaudinimas ar koma, taip pat sumišimas ir epileptiforminiai traukuliai;
• problemų, susijusių su jutimo organų funkcionavimu: regos nervą paveikiančio neurito atsiradimas, regėjimo sutrikimas ar neuropatija, taip pat aklumas;
• kvėpavimo sistemos infekcijos: išsivysto pneumonija. Retai pasitaiko pneumonitas, plaučių infiltracija arba plaučių fibrozė, sukelianti kosulį ir dusulį;
• virškinimo sutrikimai: anoreksija, stomatitas, pykinimas, viduriavimas ar vėmimas. Kartais trombocitopenija gali sukelti kraujavimą virškinimo trakte, padidėja kasos ir kepenų fermentų aktyvumas;
• širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos sutrikimai: kartais stebima aritmija arba širdies ir kraujagyslių sistemos nepakankamumas;
• problemos, susijusios su urogenitalinio trakto veikimu: retkarčiais pasitaiko hemoraginis cistitas;
• poodinių audinių pažeidimai su epidermiu: bėrimai. Kartais atsiranda TEN arba SSD;
• autoimuninės apraiškos: neatsižvelgiant į autoimuninių procesų buvimą ar nebuvimą anamnezėje, ir be Kumbso testo duomenų, gydymo fludarabinu metu arba po jo pabaigos yra pranešimų apie grėsmę gyvybei, o kai kuriais atvejais – apie gyvybei pavojingų autoimuninių apraiškų (autoimuninių trombocitopenijos tipų arba hemolizinės anemijos, pemfigus, trombocitopeninės purpuros ir Evanso sindromo) atsiradimą;
• kiti simptomai: šaltkrėtis, bendras negalavimas, karščiavimas ir didelis nuovargis, infekcijos, silpnumas, taip pat periferinė edema (būdingi požymiai).

[ 10 ]

Perdozavimas

Per didelėmis Vero-Fludarabine dozėmis vartojamas vaistas sukelia nepagydomą centrinės nervų sistemos pažeidimą, dėl kurio ištinka aklumas ir koma. Taip pat stebima sunki trombocitopenija ir neutropenija.

Priešnuodžio nėra. Būtina nutraukti vaisto vartojimą ir atlikti simptomines procedūras.

Sąveika su kitais vaistais

Fludarabino vartojimas kartu su medžiaga pentostatinu gydant refrakterinę CLL dažnai sukelia mirtį (nes šis derinys pasižymi dideliu toksiškumu plaučiams). Dėl šios priežasties šių vaistų skirti kartu draudžiama.

Vartojant dipiridamolį ar kitus adenozino reabsorbcijos inhibitorius, fludarabino veiksmingumą gali sumažėti.

Vero-Fludarabine intraveninio skysčio negalima maišyti su kitais vaistais.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Laikymo sąlygos

Vero-Fludarabine reikia laikyti tamsioje, vaikams nepasiekiamoje ir drėgmės apsaugotoje vietoje. Temperatūra neviršija 25 °C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Tinkamumo laikas

Vero-Fludarabine leidžiama vartoti 2 metus nuo vaisto pagaminimo datos.

[ 23 ], [ 24 ]

Paraiška vaikams

Fludarabino saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo tirtas.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogai

Vaisto analogai yra Darbines, Flutothera, Flidarin su Fludarabel, Flugarda ir Fludarabine su Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]