Lėtinė limfoleukemija (lėtinė limfocitinė leukemija)

Dažniausias leukemijos tipas Vakaruose – lėtinė limfocitinė leukemija, kuriai būdingi subrendę, nenormalūs neoplastiniai limfocitai, kurių gyvenimo trukmė neįprastai ilga. Leukeminė infiltracija stebima kaulų čiulpuose, blužnyje ir limfmazgiuose.

Simptomų gali nebūti arba jie gali pasireikšti limfadenopatija, splenomegalija, hepatomegalija ir nespecifiniais simptomais dėl anemijos (nuovargiu, negalavimu). Diagnozė nustatoma remiantis periferinio kraujo tepinėlio ir kaulų čiulpų aspirato tyrimais. Gydymas pradedamas tik atsiradus simptomams ir yra skirtas pailginti išgyvenamumą bei sumažinti simptomus. Terapija apima chlorambucilą arba fludarabiną, prednizoloną, ciklofosfamidą ir (arba) doksorubiciną. Vis dažniau naudojami monokloniniai antikūnai, tokie kaip alemtuzumabas ir rituksimabas. Paliatyvioji spindulinė terapija taikoma pacientams, kurių limfadenopatija ar splenomegalija sutrikdo kitų organų funkciją.

Lėtinės limfocitinės leukemijos dažnis didėja su amžiumi; 75 % visų atvejų diagnozuojama vyresniems nei 60 metų pacientams. Liga dvigubai dažnesnė vyrams. Nors ligos priežastis nežinoma, kai kuriais atvejais liga pasitaiko ir šeimos anamnezėje. Lėtinė limfocitinė leukemija reta Japonijoje ir Kinijoje, o tarp emigrantų Jungtinėse Valstijose sergamumas, regis, nepadidėja, o tai rodo genetinį veiksnį. Lėtinė limfocitinė leukemija dažna tarp žydų iš Rytų Europos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lėtinės limfocitinės leukemijos patofiziologija

Maždaug 98 % atvejų įvyksta piktybinė CD4 ⁺ B ląstelių transformacija, kai iš pradžių limfocitai kaupiasi kaulų čiulpuose, o vėliau išplinta į limfmazgius ir kitus limfoidinius audinius, galiausiai sukeldami splenomegaliją ir hepatomegaliją. Ligai progresuojant, sutrikusi kraujodaros veikla sukelia anemiją, neutropeniją, trombocitopeniją ir sumažėja imunoglobulinų sintezė. Daugeliui pacientų išsivysto hipogamaglobulinemija ir sutrinka antikūnų susidarymas, galbūt dėl padidėjusio T-supresorių aktyvumo. Pacientams yra padidėjęs polinkis sirgti autoimuninėmis ligomis, tokiomis kaip autoimuninė hemolizinė anemija (dažniausiai teigiama Kumbso reakcija) arba trombocitopenija, ir šiek tiek padidėja rizika susirgti kitomis onkologinėmis ligomis.

2–3 % atvejų išsivysto T ląstelių tipo kloninė ekspansija, ir net šioje grupėje išskiriami keli potipiai (pavyzdžiui, dideli granuliuoti limfocitai su citopenija). Be to, lėtinė limfocitinė leukemija apima ir kitas lėtines leukemoidines patologijas: prolimfocitinę leukemiją, odos T ląstelių limfomos leukeminę fazę (Sezary sindromas), plaukuotųjų ląstelių leukemiją ir limfomatozę leukemiją (leukeminiai pokyčiai išplitusioje piktybinėje limfomoje). Šių potipių diferencijavimas nuo tipinės lėtinės limfocitinės leukemijos paprastai nėra sudėtingas.

Lėtinės limfocitinės leukemijos simptomai

Ligos pradžia paprastai yra besimptomė; lėtinė limfocitinė leukemija dažnai diagnozuojama atsitiktinai atliekant įprastinius kraujo tyrimus arba tiriant besimptomę limfadenopatiją. Specifinių simptomų paprastai nebūna, pacientai skundžiasi silpnumu, apetito praradimu, svorio kritimu, dusuliu fizinio krūvio metu, pilnumo jausmu skrandyje (su padidėjusia blužnimi). Apžiūros metu paprastai nustatoma generalizuota limfadenopatija, lengva ar vidutinio sunkumo hepatomegalija ir splenomegalija. Ligai progresuojant, dėl išsivystančios anemijos atsiranda blyškumas. Odos infiltracija, makulopapulinė arba difuzinė, dažniausiai stebima sergant T ląstelių lėtine limfocitine leukemija. Hipogamaglobulinemija ir granulocitopenija vėlyvose lėtinės limfocitinės leukemijos stadijose gali predisponuoti bakterinių, virusinių ar grybelinių infekcijų, ypač plaučių uždegimo, vystymąsi. Dažnai išsivysto juostinė pūslelinė, kurios pasiskirstymas paprastai yra dermatominis.

Klinikinė lėtinės limfocitinės leukemijos stadija

Klasifikacija ir etapas

Aprašymas

Rai

0 etapas	Absoliuti limfocitozė kraujyje > 10 000/μl ir 30 % kaulų čiulpuose (būtina I–IV stadijoms)
I etapas	Plius padidėję limfmazgiai
II etapas	Kartu su hepatomegalija arba splenomegalija
III etapas	Plius anemija, kai hemoglobinas < 110 g/l
IV etapas	Plius trombocitopenija, kai trombocitų skaičius <100 000/µl

Binetas

A etapas	Absoliuti limfocitozė kraujyje > 10 000/μl ir 30 % kaulų čiulpuose; hemoglobinas 100 g/l, trombocitai > 100 000/μl, < 2 pažeisti pažeidimai
B etapas	Kaip ir A stadijoje, bet yra 3–5 pažeidimai
C etapas	Kaip ir A arba B stadijos atveju, bet trombocitų skaičius < 100 000/µl

Pažeistos vietos: kaklas, pažastys, kirkšnis, kepenys, blužnis, limfmazgiai.

Lėtinės limfocitinės leukemijos diagnozė

Lėtinė limfocitinė leukemija patvirtinama ištyrus periferinį kraują ir kaulų čiulpų tepinėlius; diagnostiniai kriterijai yra užsitęsusi absoliuti periferinio kraujo limfocitozė (> 5000/μl) ir padidėjęs limfocitų skaičius kaulų čiulpuose (> 30%). Diferencinė diagnozė atliekama naudojant imunofenotipavimą. Kiti diagnostiniai požymiai yra hipogamaglobulinemija (< 15% atvejų), rečiau – padidėjęs laktatdehidrogenazės kiekis. 10% atvejų stebima vidutinio sunkumo anemija (dažniausiai imunohemolizinė) ir (arba) trombocitopenija. 2–4% atvejų monokloninio serumo imunoglobulino gali būti leukeminių ląstelių paviršiuje.

Klinikinis stadijų nustatymas naudojamas prognozei ir gydymui. Dažniausiai naudojamos Rai ir Binet stadijų nustatymo sistemos, kurios daugiausia pagrįstos hematologiniais pokyčiais ir pažeidimo dydžiu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Lėtinės limfocitinės leukemijos gydymas

Specifinė terapija apima chemoterapiją, gliukokortikoidus, monokloninius antikūnus ir spindulinę terapiją. Šie vaistai gali palengvinti simptomus, tačiau neįrodyta, kad jie pagerintų išgyvenamumą. Per didelis gydymas yra pavojingesnis nei per mažas.

Chemoterapija

Chemoterapija skiriama reaguojant į ligos simptomų atsiradimą, įskaitant sisteminius simptomus (karščiavimą, naktinį prakaitavimą, stiprų silpnumą, svorio kritimą), didelę hepatomegaliją, splenomegaliją ir (arba) limfadenopatiją; limfocitozę, didesnę nei 100 000/μl; infekcijas, susijusias su anemija, neutropenija ir (arba) trombocitopenija. Alkilinantys vaistai, ypač chlorambucilas, vartojamas vienas arba kartu su gliukokortikoidais, ilgą laiką buvo pagrindinis B ląstelių lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo metodas, tačiau fludarabinas yra veiksmingesnis. Jis užtikrina ilgesnius remisijos laikotarpius nei kiti vaistai, nors išgyvenamumo padidėjimas nebuvo įrodytas. Interferonas a, deoksikoformicas ir 2-chlorodeoksiadenozinas pasirodė esą labai veiksmingi gydant plaukuotųjų ląstelių leukemiją. Pacientams, sergantiems prolimfocitine leukemija ir limfomatozine leukemija, paprastai reikalingi kombinuoti chemoterapijos režimai ir dažnai jie tik iš dalies reaguoja į gydymą.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gliukokortikoidų terapija

Imunohemolizinė anemija ir trombocitopenija yra gliukokortikoidų terapijos indikacijos. Pacientams, sergantiems išplitusia lėtine limfocitine leukemija, vartojamas 1 mg/kg prednizolono per burną vieną kartą per parą, kartais sukelia labai greitą pagerėjimą, nors poveikis dažnai trunka trumpai. Ilgai vartojant prednizoloną, reikia imtis atsargumo priemonių dėl medžiagų apykaitos komplikacijų ir infekcijų dažnio bei sunkumo padidėjimo. Prednizolonas kartu su fludarabinu padidina Pneumocystis jiroveci (anksčiau P. carinii) ir Listeria sukeltų infekcijų riziką.

Monokloninių antikūnų terapija

Rituksimabas yra pirmasis monokloninis antikūnas, sėkmingai panaudotas limfoidinių piktybinių navikų gydymui. Dalinio atsako dažnis, vartojant standartines dozes, pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija, yra 10–15 %. Anksčiau negydytiems pacientams atsako dažnis yra 75 %, o visiška remisija – 20 %. Atsako dažnis vartojant alemtuzumabą anksčiau gydytiems pacientams, kurie atsparūs fludarabinui, yra 75 %, o anksčiau negydytiems pacientams – 75–80 %. Su imunosupresija susijusios problemos dažniau pasireiškia vartojant alemtuzumabą nei rituksimabą. Rituksimabas vartojamas kartu su fludarabinu arba su fludarabinu ir ciklofosfamidu; šie deriniai žymiai padidina visiškos remisijos dažnį tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams. Šiuo metu alemtuzumabas kartu su rituksimabu ir chemoterapija vartojamas minimaliam likusiam ligos progresavimui gydyti, o tai leidžia veiksmingai pašalinti leukemijos ląstelių infiltraciją į kaulų čiulpus. Vartojant alemtuzumabą, pasireiškia citomegaloviruso ir kitų oportunistinių infekcijų reaktyvacija.

Radiacinė terapija

Trumpalaikiam ligos simptomų palengvinimui gali būti taikoma vietinė spindulinė terapija limfadenopatijos sritims, kepenims ir blužniai gydyti. Kartais veiksminga mažų dozių viso kūno apšvitinimas.

Lėtinės limfocitinės leukemijos prognozė

Vidutinė pacientų, sergančių lėtine B ląstelių limfocitine leukemija ar jos komplikacijomis, išgyvenamumo trukmė yra maždaug 7–10 metų. Negydomų pacientų, kuriems diagnozės metu nustatyta 0 ir II stadija, išgyvenamumas svyruoja nuo 5 iki 20 metų. Pacientai, sergantys III arba IV stadija, miršta per 3–4 metus nuo diagnozės nustatymo. Ligai progresuojant iki kaulų čiulpų nepakankamumo, paprastai gyvenimo trukmė trumpa. Pacientams, sergantiems lėtine limfocitine leukemija, yra didelė antrinių vėžio rūšių, ypač odos vėžio, išsivystymo rizika.

Nepaisant lėtinės limfocitinės leukemijos progresavimo, kai kuriems pacientams simptomų nejaučiama kelerius metus; gydymas neskiriamas, kol liga neprogresuoja arba neatsiranda simptomų. Išgydyti ligos paprastai neįmanoma, o gydymo tikslas – palengvinti simptomus ir pailginti išgyvenamumą. Palaikomoji priežiūra apima eritrocitų arba eritropoetino perpylimą esant anemijai; trombocitų perpylimą esant kraujavimui dėl trombocitopenijos; ir antimikrobinius vaistus nuo bakterinių, grybelinių ar virusinių infekcijų. Kadangi neutropenija ir agamaglobulinemija mažina šeimininko apsaugą nuo bakterijų, antibiotikų terapija turi būti baktericidinė. Pacientams, sergantiems hipogamaglobulinemija ir pasikartojančiomis ar refrakterinėmis infekcijomis, arba profilaktiškai, kai per 6 mėnesius išsivysto daugiau nei dvi sunkios infekcijos, reikėtų apsvarstyti terapines imunoglobulinų infuzijas.