Vietiniai anestetikai

Vietiniai anestetikai yra selektyvūs vaistai, kurie specialiai užtikrina grįžtamą skausmo impulsų nutraukimą periferinės nervų sistemos laidininkuose.

Galimybę selektyviai keisti skausmo jautrumą ir pasiekti vietinę audinių nejautrą pirmą kartą pastebėjo V. K. Anrepas (1878), aprašęs vietinį anestezinį kokaino, kurį beveik prieš 20 metų išskyrė vokiečių chemikas Niemannas (1860 m.) iš kokamedžio (Erythroxylum coca) lapų, poveikį. Netrukus Karlas Kolleris (K. Roller, 1984) sėkmingai panaudojo kokaino tirpalą ragenos manipuliacijoms anestezuoti. Kiti du dešimtmečiai tapo įspūdinga kokaino klinikinio naudojimo įvairių sričių vietinei nejautrai plačių galimybių demonstracija. Tokias perspektyvas nuolat skatino nenuilstamas klinikų susidomėjimas ieškant alternatyvos anksti suvoktiems kaukių anestezijos pavojams.

Prokaino atsiradimas (Einhorn, 1904), o vėliau ir kitų, mažiau toksiškų vaistų, turinčių vietinį anestetinį poveikį (tetrakainas - 1934, lidokainas - 1946, bupivakainas - 1964, ropivakvinas - 1994 ir kt.), sintezė, kartu su įvairių techninių metodų, užtikrinančių skausmo laidininkų blokadą įvairiuose kūno regionuose, kūrimu ir tobulinimu, padarė šį požiūrį į vietinės anestezijos evoliuciją gana pagrįstą šiame anesteziologijos raidos etape.

Šiuo metu vietinė nejautra yra atskira anesteziologijos sritis, apimanti tiek įvairius vietinių anestetikų vartojimo metodus, tiek operacinę patofiziologiją, už kurią atsakingas šių vaistų farmakologinis poveikis, ir naudojama kaip pagrindinis arba specialus anestezijos komponentas. Vietinių anestetikų poveikio taikymo požiūriu įprasta atskirti:

• taikymo anestezija;
• infiltracinė anestezija;
• intraveninė regioninė injekcija po žnyple pagal A. Bir;
• periferinių nervų laidumo blokados;
• nervinių rezginių laidumo blokai;
• epidurinė anestezija;
• subarachnoidinė anestezija.

Dėl labai veiksmingų vietinių anestetikų, tačiau besiskiriančių pagrindinio veikimo spektru, prieinamumo ir prieinamumo vaistų pasirinkimas vietinei anestezijai tapo tikrai nepriklausoma problema. Ši pagrindinio farmakologinio veikimo klinikinių apraiškų įvairovė pagrįstai siejama tiek su nervinių struktūrų histomorfologinėmis ir fiziologinėmis savybėmis, tiek su paties vaisto fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis, kurios lemia kiekvieno vaisto farmakodinamikos ir farmakokinetikos unikalumą bei įvairias vietinės anestezijos galimybes. Todėl vietinio anestetiko pasirinkimas turėtų būti laikomas pirmuoju žingsniu siekiant racionalios ir saugios vietinės anestezijos.

Cheminiai junginiai, turintys vietinį anestetinį poveikį, turi tam tikrų bendrų struktūrinių bruožų. Lufgrenas pirmasis pastebėjo, kad beveik visi vietiniai anestetikai susideda iš hidrofilinio ir hidrofobinio (lipofilinio) komponento, atskirto tarpine grandine. Hidrofilinė grupė paprastai yra antrinis arba tretinis aminas, o hidrofobinė grupė paprastai yra aromatinė liekana. Vietinių anestetikų klasifikacija grindžiama junginio su aromatine grupe struktūros skirtumais. Vietiniai anestetikai, kurių aromatinė liekana ir tarpinė grandinė yra esterio jungtimi, yra žinomi kaip aminoesteriai. Šios grupės vietinių anestetikų pavyzdžiai yra kokainas, prokainas ir tetrakainas. Vietiniai anestetikai, kurių aromatinė grupė ir tarpinė grandinė yra amido jungtimi, yra žinomi kaip aminoamidai ir jiems atstovauja tokie anestetikai kaip lidokainas, trimekainas, bupivakainas ir kiti gerai žinomi vaistai. Junginio su aromatine grupe tipas lemia vietinių anestetikų metabolizmo kelius; esterio junginiai plazmoje lengvai hidrolizuojami pseudocholinesterazės, o amidiniai vietiniai anestetikai kepenų fermentų metabolizuojami lėčiau.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vietiniai anestetikai: jų vieta terapijoje

Vietinių anestetikų gebėjimas sukelti visišką laidumo blokadą ir regioninę anesteziją arba selektyviai išjungti simpatinę ar sensorinę inervaciją šiandien plačiai taikomas anesteziologijos praktikoje tiek atliekant įvairias chirurgines intervencijas, tiek gydymo ir diagnostikos tikslais. Šiuo atveju laidumo blokada įgyvendinama kaip pagrindinė arba kaip speciali anestezijos sudedamoji dalis.

Patartina atskirti periferinės ir centrinės, arba segmentinės, anestezijos variantus. Terminas „anestezija“ reiškia visų tipų jautrumo blokavimą, o analgezija apibūdina daugiausia sensorinio jautrumo išjungimą. Bloko sąvoka taip pat turi panašią terminologinę apkrovą, o terminas „blokada“ turėtų būti vartojamas kai kurių, ypač laidumo, vietinės anestezijos variantų technikai žymėti. Vietinėje literatūroje terminas „regioninė anestezija“ apima tik laidumo blokadų techniką. Tačiau, kaip pabrėžiama visuose šiuolaikiniuose vadovuose, tai pasakytina apie visus vietinės anestezijos variantus. Terminas „ilgalaikė laidumo anestezija“ reiškia paraneuralinių struktūrų kateterizacijos technikos naudojimą siekiant palaikyti blokadą pakartotinai injekuojant ar infuzuojant vietinius anestezijos tirpalus tiek intra-, tiek pooperaciniu laikotarpiu:

• Taikomoji anestezija pasiekiama užpurškiant (purškiant) labai veiksmingus vietinius anestetikus (pvz., 2–10 % lidokaino tirpalą) ant odos arba gleivinių (pvz., „Bonica“ intratrachealinė anestezija). Šio tipo anestezija apima vietinio anestetiko įvedimą į ertmes, padengtas serozine membrana, kurioje gausu receptorių aparato (pvz., tarppleurinė anestezija);
• Infiltracinė anestezija apima nuoseklų vietinio anestetiko tirpalo įvedimą į minkštuosius audinius siūlomos operacijos srityje. Veiksmingiausia tokios anestezijos versija laikoma anestezija, naudojant šliaužiančios infiltracijos metodą pagal A. V. Višnevskį;
• Periferinių nervų laidumo anestezija apima tikslų anatominių struktūrų patikrinimą, siekiant tiksliai sukurti kompaktišką vietinio anestetiko saugyklą. Didžiausią praktinę reikšmę turi galūnių didelių nervų kamienų blokados;
• Regioninė nejautra pagal Biru metodą taikoma iki 100 min. trukmės viršutinės ir apatinės galūnės operacijoms žemiau periferinio turniketo. Vietiniai anestetikai (0,5 % lidokaino arba prilokaino tirpalai be epinefrino) suleidžiami į periferinę veną, uždėjus dvigubo liumeno pneumatinį turniketą, kurių tūris yra iki 50 ml viršutinei galūnei arba iki 100 ml apatinei galūnei. Ši anestezija tinkamesnė operacijoms su minkštaisiais audiniais. Kaulų ir nervų operacijos tokiomis sąlygomis gali būti skausmingos. Į veną atliekama regioninė nejautra yra intraosezinė nejautra 0,5 % lidokaino tirpalu, kurio dozė yra iki 6 mg/kg, kai vietiniai anestetikai suleidžiami į vamzdinius kaulus tose vietose, kur yra plonas žievės sluoksnis;
• Nervų rezginių laidumo blokada pagrįsta kompaktiško vietinio anestetiko sandėlio sukūrimu anatominiame korpuse, kuriame yra nervų kamienai. Atsižvelgiant į įvairių nervinių rezginių struktūros anatomines ypatybes, efektyviam blokadui pasiekti išskiriami keli lygiai (pavyzdžiui, pažastinis, poraktinis, supraklavikuliarinis ir tarpskaleninis priėjimas prie peties rezginio);
• epidurinė anestezija pasiekiama įvedant anestezijos tirpalus į epidurinę erdvę, sukeldami stuburo šaknų arba per ją einančių stuburo nervų blokadą;
• stuburo (subarachnoidinė) anestezija atsiranda dėl vietinio anestetiko tirpalo įvedimo į stuburo subarachnoidinės erdvės smegenų skystį;
• Kombinuota spinalinė-epidurinė anestezija yra spinalinės ir epidurinės blokados derinys, kai adata epidurinei ertmei pradurti (Tuohy tipo adata) tarnauja kaip vadovas įvedant ploną (26G) adatą, skirtą subarachnoidiniam vietinio anestetiko suleidimui ir vėlesnei epidurinės ertmės kateterizacijai.

Esminiai konkretaus vietinio anestetiko vartojimo indikacijų skirtumai, atsižvelgiant į specifinę jo vartojimo techniką, yra vaisto farmakologinių savybių atitikimas chirurginės intervencijos pobūdžiui. Trumpoms operacijoms, dažnai atliekamoms ambulatoriškai, reikalingi trumpo veikimo vietiniai anestetikai, tokie kaip novokainas ir lidokainas. Toks vaisto pasirinkimas užtikrina trumpą paciento atsigavimo laikotarpį ir sutrumpina jo buvimo medicinos įstaigoje trukmę. Priešingai, operacijoms, trunkančioms ilgiau nei 2 valandas, nurodomas bupivakaino ir ropivakaino vartojimas. Klinikinės situacijos skubumas verčia rinktis ne tik trumpo latentinio periodo vietinius anestetikus, bet ir techniką, turinčią tokį pranašumą, pavyzdžiui, subarachnoidinę anesteziją su 0,5% bupivakainu arba 0,5% tetrakainu skubaus cezario pjūvio metu.

Be to, akušerijos praktikos ypatumai verčia anesteziologą pasirinkti vietinį anestetiką, pasižymintį minimaliu sisteminiu toksiškumu. Pastaruoju metu tokiu vaistu tapo ropivakainas, skirtas skausmui malšinti tiek vaginalinio gimdymo, tiek cezario pjūvio metu.

Specialių regioninių blokadų efektų (regioninės simpatinės blokados, pooperacinio skausmo malšinimo, lėtinio skausmo gydymo) pasiekimas užtikrinamas naudojant mažos koncentracijos vietinius anestezijos tirpalus. Populiariausi vaistai šiems tikslams yra 0,125–0,25 % bupivakaino tirpalai ir 0,2 % ropivakaino tirpalas.

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Vietinių anestetikų objektas yra periferinė nervų sistema. Ji apima galvinių ir stuburo nervų šaknis, šakas ir kamienus, taip pat autonominės nervų sistemos komponentus. Periferinę ir centrinę nervų sistemas galima suskirstyti į bendruosius anatominius ir histologinius komponentus pagal du vietinės anestezijos vystymosi etapus. Bendroji nervo darinio anatominė struktūra lemia latentinį vaisto, taikomo tam tikroje vietoje, blokavimo laikotarpį. Priešingai, histologinė struktūra, be lydinčių neurofiziologinių veiksnių (skausmo, uždegimo), turinčių įtakos vaisto veikimui, lemia vaisto prasiskverbimo gebėjimą per nervinių skaidulų apvalkalus, kol jo funkcija nutrūksta.

Nervinė skaidula yra periferinio nervo funkcinis vienetas. Šis terminas reiškia išimtinai aksoną, prasidedantį iš centre esančio neurono, tačiau dažnai vartojamas platesniu apibrėžimu, be to, jis reiškia ir neuroną, ir jį supantį Švano ląstelių apvalkalą. Šis apvalkalas atlieka struktūrines ir palaikančias funkcijas, tačiau svarbiausia jo funkcija yra dalyvauti impulsų perdavime.

Yra du nervinių skaidulų išsidėstymo tipai. Pirmojo tipo atveju vienos Švano ląstelės išsikišimas supa keletą aksonų, kurie apibūdinami kaip nemielinuoti. Jungtyse Švano ląstelės, kurių maksimalus ilgis yra 500 mikronų, tiesiog iš dalies persidengia su kiekviena paskesne. Kito tipo išsidėstymą sudaro kiekvienos Švano ląstelės išsikišimas, kuris pakartotinai apvynioja vieną aksoną. Tokį aksoną supa „vamzdelis“, sudarytas iš kelių dvigubų fosfolipidinės ląstelės membranos sluoksnių – mielino apvalkalo. Kiekviena Švano ląstelė išsikiša 1 mm ar daugiau, o jungtyse (Ranvier mazguose) mielino nėra. Tuo pačiu metu reikšmingi tarpai tarp atskirų ląstelių ataugų yra persidengiantys išsikišimais, todėl aksonų membranos turi papildomą apvalkalą. Aksoplazmoje yra įprastos organelės, tokios kaip mitochondrijos ir pūslelės, kurios yra būtinos normaliam ląstelių metabolizmui. Yra tikimybė, kad kai kurie cheminiai „transmiteriai“ patenka į aksoplazmą.

Nervą sudarančių skaidulų histomorfologinės struktūros skirtumai leidžia pasiekti diferencijuotą skaidulų, turinčių specifinį funkcinį krūvį, blokadą. Tai tampa įmanoma, kai nervas yra veikiamas skirtingų koncentracijų vietinių anestetikų, o tai dažnai būtina regioninių blokadų klinikinėje praktikoje.

Svarbiausia nervinių impulsų perdavimo struktūra yra aksonų membrana. Jos pagrindinė struktūra yra dvigubas fosfolipidų sluoksnis, orientuotas taip, kad polinės hidrofilinės fosfatų grupės liestųsi su intersticiniu ir viduląsteliniu skysčiu. Hidrofobinės lipidų grupės, priešingai, nukreiptos į membranos centrą. Membranoje yra didelių baltymų molekulių. Kai kurios iš jų atlieka struktūrinę funkciją, kitos yra aktyvios ir veikia kaip fermentai, hormonų ir vaistų receptoriai arba kaip kanalai jonų judėjimui į ląstelę ir iš jos.

Svarbiausi vietinių anestetikų poveikiui yra šie baltymų jonų kanalai. Kiekvienas iš jų turi porą, per kurią juda jonai. Yra keletas skirtingų tipų filtrų, kurie kanalą padaro specifinį konkrečiam jonui. Šis specifiškumas gali būti pagrįstas poros skersmeniu arba kanalo elektrostatinėmis savybėmis, arba abiem. Daugelis kanalų taip pat turi vartus, kurie reguliuoja jonų judėjimą per juos. Taip yra dėl sensorinio mechanizmo, kuris sukelia baltymo struktūrinius pokyčius, kurie atveria arba uždaro vartus. Vietiniai anestetikai sumažina ląstelės membranos pralaidumą natrio jonams, todėl, nors ramybės ir slenksčio potencialai išlieka, membranos depoliarizacijos greitis žymiai sumažėja, todėl jo nepakanka slenksčio potencialui pasiekti. Todėl veikimo potencialas neskleidžiamas ir išsivysto laidumo blokada.

Nustatyta, kad natrio pralaidumo padidėjimas yra susijęs su ląstelės membranos depoliarizacija ir yra užtikrinamas atsidarius joje esantiems vartams arba poroms (natrio kanalams). Natrio išėjimą iš ląstelės per poras trukdo kalcio jonų perteklius. Natrio kanalo atsidarymas aiškinamas kalcio judėjimu į tarpląstelinį skystį depoliarizacijos metu. Ramybės būsenoje kalcio jonai prisideda prie to, kad kanalas liktų uždarytas. Šios idėjos yra hipotezės, kad vietiniai anestetikai konkuruoja su kalcio jonais dėl vietos natrio kanale, t. y. jie konkuruoja su kalciu dėl receptoriaus, kuris kontroliuoja membranos pralaidumą natrio jonams, pagrindas.

Tikslus vietinių anestetikų veikimo mechanizmas vis dar diskutuojamas. Aptariami trys pagrindiniai šių vaistų sukeltos nervų laidumo blokados mechanizmai:

• receptorių teorija, pagal kurią vietiniai anestetikai sąveikauja su nervinės membranos natrio kanalų receptoriais, blokuodami laidumą išilgai nervo;
• Membranos išsiplėtimo teorija teigia, kad vietiniai anestetikai sukelia nervinės membranos išsiplėtimą, suspausdami natrio kanalus ir taip blokuodami nervo laidumą;
• Paviršinio krūvio teorija pagrįsta tuo, kad vietinio anestetiko lipofilinė dalis jungiasi prie nervo membranos galo hidrofilinės jungties. Tai užtikrina, kad teigiamas krūvis būtų viršytas, todėl padidėtų transmembraninis potencialas. Artėjantis impulsas gali sumažinti potencialą iki slenkstinio lygio, ir įvyksta laidumo blokada.

Daugelis biotoksinų (pvz., tetrodotoksinas, saksitoksinas), fenotiazinai, beta adrenoblokatoriai ir kai kurie opioidai, esant jų taikymo in vitro sąlygoms, gali blokuoti natrio kanalus. Tačiau klinikinėje praktikoje nervų laidumo blokadai naudojami tik vietiniai anestetikai, nes jie gali prasiskverbti pro nervo apvalkalą ir yra santykinai be vietinio ir sisteminio toksiškumo. Šių vaistų veikimo mechanizmo pagrindas yra jų cheminė elgsena tirpale. Visi kliniškai naudojami vietiniai anestetikai turi bendrų struktūrinių elementų: aromatinį žiedą ir amino grupę, sujungtas tarpine grandine. Be skausmo impulsų laidumo blokavimo, vietiniai anestetikai turi kliniškai reikšmingą poveikį centrinei nervų sistemai, širdies ir kraujagyslių sistemai bei neuromuskulinei transmisijai.

Poveikis centrinei nervų sistemai

Vietiniai anestetikai lengvai prasiskverbia pro smegenų barjerą (KBS), sukeldami CNS stimuliaciją, o per didelės dozės – jos slopinimą. CNS atsako poveikio sunkumas koreliuoja su vaisto koncentracija kraujyje. Esant vadinamosioms terapinėms anestetiko koncentracijoms plazmoje, poveikis yra minimalus. Nedideli toksiškumo simptomai pasireiškia liežuvio ir odos aplink burną tirpimu, kurį gali lydėti spengimas ausyse, nistagmas ir galvos svaigimas. Nuolatinis anestetiko koncentracijos plazmoje augimas sukelia CNS sužadinimą nerimo ir tremoro forma. Šie simptomai rodo, kad vaisto koncentracija yra artima toksiniam lygiui, kuris pasireiškia traukuliais, koma ir kraujotakos bei kvėpavimo sustojimu.

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Vietiniai anestetikai sukelia periferinių arteriolių išsiplėtimą ir miokardo slopinimą. Lidokaino koncentracija plazmoje nuo 2 iki 5 μg/ml beveik nesukelia periferinių kraujagyslių išsiplėtimo ir beveik nepakeičia susitraukimo gebėjimo, diastolinio tūrio ar CO₂. Lidokaino koncentracija nuo 5 iki 10 μg/ml palaipsniui blogina miokardo susitraukimo gebėjimą, didina diastolinį tūrį ir mažina CO₂. Koncentracijos, viršijančios 10 μg/ml, sukelia bendro periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimą ir žymų miokardo susitraukimo gebėjimo sumažėjimą, dėl ko atsiranda didelė hipotenzija. Vietinių anestetikų poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, vartojant daugumą regioninių anestetikų, paprastai nėra pastebimas, nebent įvyktų netyčinė intravaskulinė injekcija, dėl kurios kraujyje susidaro didelė koncentracija. Tokia situacija dažnai pasitaiko ir vartojant epidurinius anestetikus dėl absoliutaus ar santykinio perdozavimo.

Kai kurie vietiniai anestetikai turi antiaritminį poveikį širdžiai. Prokainas pailgina refrakterinį periodą, padidina jaudrumo slenkstį ir pailgina laidumo laiką. Nors prokainas nėra vartojamas kaip antiaritminis vaistas, prokainamidas išlieka populiarus gydant širdies aritmijas.

Poveikis neuromuskuliniam laidumui

Vietiniai anestetikai gali paveikti neuromuskulinį laidumą ir tam tikrais atvejais sustiprinti depoliarizuojančių ir nedepoliarizuojančių raumenis atpalaiduojančių vaistų poveikį. Be to, yra pavienių pranešimų, kuriuose bupivakaino vartojimas siejamas su piktybinės hipertermijos išsivystymu.

Farmakokinetika

Fizikinės ir cheminės savybės

Struktūriniai molekulės pokyčiai reikšmingai veikia vaisto fizikochemines savybes, kurios kontroliuoja vietinio anestetiko stiprumą ir toksiškumą. Riebalų tirpumas yra svarbus anestetiko stiprumo veiksnys. Vietinio anestetiko aromatinės arba amino dalies pokyčiai gali pakeisti lipidų tirpumą ir dėl to anestetiko stiprumą. Be to, pailginus tarpinę grandį, anestetiko stiprumas padidėja, kol ji pasiekia kritinį ilgį, po kurio stiprumas paprastai sumažėja. Padidinus jungimosi su baltymais laipsnį, pailgėja vietinio anestetiko veikimo trukmė. Taigi, pridėjus butilo grupę prie eterio vietinio anestetiko prokaino aromatinės liekanos, padidėja lipidų tirpumas ir jungimosi su baltymais pajėgumas. Tokiu būdu buvo gautas tetrakainas, kuris yra labai aktyvus ir ilgai veikia.

Taigi, vietinių anestetikų pagrindinio farmakologinio poveikio sunkumas priklauso nuo jų tirpumo lipiduose, gebėjimo prisijungti prie plazmos baltymų ir pKa.

Riebalų tirpumas

Labai gerai lipiduose tirpūs vaistai lengvai prasiskverbia pro ląstelės membraną. Apskritai, labiausiai lipiduose tirpūs vietiniai anestetikai yra stipresni ir veikia ilgiau.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Baltymais jungiantis

Padidėjusi anestetiko veikimo trukmė koreliuoja su didele gebėjimu išlikti plazmoje. Nors prisijungimas prie baltymų sumažina laisvo vaisto, galinčio difunduoti, kiekį, jis užtikrina vaisto nusėdimą, kad būtų palaikoma vietinė anestezija. Be to, didesnės masės aktyvaus vaisto prisijungimas prie plazmos baltymų sumažina vietinio anestetiko sisteminio toksiškumo tikimybę.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Disociacijos konstanta

Jonizacijos laipsnis vaidina svarbų vaidmenį vaisto pasiskirstyme ir daugiausia lemia jo pagrindinio farmakologinio poveikio sunkumą, nes tik nejonizuotos formos lengvai prasiskverbia pro ląstelių membranas. Medžiagos jonizacijos laipsnis priklauso nuo medžiagos pobūdžio (rūgštis ar bazė), pKa ir aplinkos, kurioje ji yra, pH. Vaisto pKa yra pH vertė, kuriai esant 50 % vaisto yra jonizuotoje formoje. Silpna bazė labiau jonizuojasi rūgštiniame tirpale, todėl pH sumažinimas padidins bazės jonizaciją. Vietiniai anestetikai yra silpnos bazės, kurių pKa vertės yra nuo 7,6 iki 8,9. Vietiniai anestetikai, kurių pKa vertė artima fiziologiniam pH (7,4), tirpale pasižymi didesne nejonizuotos molekulių formos koncentracija (kuri lengviau difunduoja per nervų apvalkalus ir membranas į savo veikimo vietą) nei vietiniai anestetikai, kurių pKa vertė yra didesnė. Vaistai, kurių pKa vertė yra didelė, labiau disocijuojasi esant fiziologiniam pH, todėl mažiau nejonizuoto vaisto gali prasiskverbti pro nervo apvalkalą ir membraną. Štai kodėl vietiniai anestetikai, kurių pKa vertė yra artima fiziologiniam pH, paprastai pradeda veikti greičiau (lidokainas – 7,8; mepivakainas – 7,7).

Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, tampa aiškesnės amino esterių – prokaino ir tetrakaino – mažo efektyvumo priežastys. Kaip matyti 6.2 lentelėje, prokainui būdingas mažas tirpumas lipiduose, silpnas gebėjimas prisijungti prie baltymų ir labai didelė pKa vertė. Kita vertus, tetrakainas, iš pirmo žvilgsnio, bent dviem aspektais, artėja prie idealaus vietinio anestetiko. Tai patvirtina gydytojams gerai žinomas faktas – didelis jo stiprumas. Galima būtų susitaikyti su ilgu tetrakaino latentiniu periodu, kurį lemia didelė pKa vertė, tačiau nepakankamai didelis vaisto prisijungimas prie baltymų lemia didelę veikliosios medžiagos koncentraciją kraujyje. Jei prokainui būdingas tiesiog silpnas vietinis anestezinis poveikis, tai tetrakainą reikėtų laikyti itin toksišku vietiniu anestetiku. Dėl to šiandien tetrakaino vartojimas leidžiamas tik aplikacijai ir subarachnoidinei anestezijai.

Priešingai, šiuolaikiniai vietiniai anestetikai, šiandien prieinami aminoamidai (lidokainas, ultrakainas ir bupivakainas), savo fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis palankiai skiriasi nuo prokaino ir tetrakaino, o tai lemia jų didelį efektyvumą ir pakankamą saugumą. Racionalus fizikinių ir cheminių savybių derinys, būdingas kiekvienam iš šių vaistų, lemia plačias klinikines galimybes juos vartojant.

Atsiradus labai veiksmingiems vietiniams anestetikams (artikainui ir ropivakainui), išplečiamos vietinio anestetiko pasirinkimo galimybės įvairiems laidumo blokadams. Artikainas yra naujas vietinis anestetikas, pasižymintis neįprastomis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis: pKa = 8,1; tirpumas lipiduose – 17; jungimasis su baltymais – 94 %. Tai paaiškina minimalų jo toksiškumą ir klinikinės farmakologijos ypatybes – trumpą latentinį periodą ir santykinai ilgą veikimo trukmę.

Žinios apie vietinio anestetiko farmakokinetikos dėsnius, lemiančius jo elgesį organizme, yra gyvybiškai svarbios taikant vietinę anesteziją (6.3 lentelė), nes šių vaistų sisteminis toksiškumas ir terapinio poveikio sunkumas priklauso nuo jų absorbcijos ir sisteminio pasiskirstymo procesų pusiausvyros. Iš injekcijos vietos vietinis anestetikas prasiskverbia į kraują per kraujagyslių sieneles ir patenka į sisteminę kraujotaką. Aktyvus kraujo tiekimas į centrinę nervų sistemą ir širdies bei kraujagyslių sistemą, taip pat didelis vietinių anestetikų tirpumas lipiduose lemia greitą pasiskirstymą ir koncentracijų augimą iki potencialiai toksiškų lygių šiose sistemose. Tam trukdo jonizacijos (katijonai nepraeina pro membraną), prisijungimo prie baltymų (sujungti vaistai taip pat negali prasiskverbti pro membraną), biotransformacijos ir išsiskyrimo per inkstus procesai. Tolesnis vaistų persiskirstymas į kitus organus ir audinius vyksta priklausomai nuo regioninių kraujotakų, koncentracijos gradientų ir tirpumo koeficientų.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorbcija

Vietinių anestetikų farmakokinetiką galima suskirstyti į du pagrindinius procesus – absorbcijos kinetiką ir sisteminio pasiskirstymo bei eliminacijos kinetiką.

Daugumoje vietinių anestetikų farmakokinetikos tyrimų su žmonėmis buvo matuojama jų koncentracija kraujyje įvairiais laiko momentais po vaisto vartojimo. Vaisto koncentracija plazmoje priklauso nuo absorbcijos iš injekcijos vietos, intersticinio pasiskirstymo ir eliminacijos (metabolizmo ir ekskrecijos). Sisteminės absorbcijos mastą lemiantys veiksniai yra vietinio anestetiko fizikinės ir cheminės savybės, dozė, vartojimo būdas, vazokonstriktoriaus pridėjimas prie tirpalo, vietinio anestetiko vazoaktyviosios savybės ir patofiziologiniai pokyčiai, kuriuos sukelia pagrindinės ligos.

Taigi, sisteminė absorbcija po epidurinės injekcijos gali būti pavaizduota kaip dviejų fazių procesas – vietinio anestetiko depo susidarymas ir pati absorbcija. Pavyzdžiui, ilgai veikiančio, gerai riebaluose tirpaus anestetiko, turinčio didelį gebėjimą jungtis prie baltymų, absorbcija iš epidurinės erdvės įvyks lėčiau. Tai tikriausiai paaiškinama didesniu vaisto uždelsimu riebaluose ir kituose epidurinės erdvės audiniuose. Akivaizdu, kad kraujagysles sutraukiantis epinefrino poveikis turės nereikšmingą įtaką ilgai veikiančio vaisto absorbcijai ir veikimo trukmei. Tuo pačiu metu lėta ilgai veikiančio vaisto absorbcija sukelia mažesnį sisteminį toksiškumą.

Injekcijos vieta taip pat turi įtakos sisteminei vaisto absorbcijai, nes kraujotaka ir audinių baltymų, galinčių jungtis prie vietinių anestetikų, buvimas yra svarbūs elementai, lemiantys vaisto absorbcijos aktyvumą iš injekcijos vietos. Didžiausia koncentracija kraujyje nustatyta po tarpšonkaulinės blokados, ir ji mažėjo tokia tvarka: uodegos blokada, epidurinė blokada, peties rezginio blokada, šlaunikaulio ir sėdimojo nervo blokada bei vietinio anestetiko tirpalo infiltracija po oda.

[ 17 ], [ 18 ]

Pasiskirstymas ir išsiskyrimas

Vietiniams anestetikams absorbavus iš injekcijos vietos ir patekus į sisteminę kraujotaką, jie pirmiausia pernešami iš kraujo į intersticinį ir viduląstelinį skystį, o po to pašalinami daugiausia metabolizmo būdu ir nedideliais kiekiais per inkstus.

Vaisto pasiskirstymą įtakoja jo fizikocheminės savybės, tokios kaip tirpumas lipiduose, prisijungimas prie plazmos baltymų ir jonizacijos laipsnis, taip pat fiziologinės sąlygos (regioninė kraujotaka). Ilgai veikiantys amidų grupės vietiniai anestetikai labiau jungiasi su plazmos baltymais nei trumpai veikiantys amidų ir esterių grupės vietiniai anestetikai. Be to, šie vietiniai anestetikai taip pat jungiasi su eritrocitais, o jų koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykis yra atvirkščiai proporcingas prisijungimui prie plazmos. Pagrindinis daugumos amidų grupės vietinių anestetikų prisijungimo baltymas yra α-glikoproteino rūgštis, o mepivakaino prisijungimo sumažėjimas naujagimiams paaiškinamas, visų pirma, mažu α1-glikoproteino rūgšties kiekiu juose.

Amidų tipo anestetikai metabolizuojami daugiausia kepenyse, todėl jų klirensas sumažėja esant tokioms ligoms kaip širdies nepakankamumas, kepenų cirozė ir sumažėjusi kepenų kraujotaka.

Esterio anestetikai skaidomi tiek plazmoje, tiek kepenyse, greitai hidrolizuojami plazmos cholinesterazės. Skirtingų vaistų metabolizmo greitis labai skiriasi. Chloroprokainas pasižymi didžiausiu hidrolizės greičiu (4,7 μmol/ml xh), prokainas – 1,1 μmol/ml xh, o tetrakainas – 0,3 μmol/ml x h. Tai paaiškina jų toksiškumo skirtumą; chloroprokainas yra mažiausiai toksiškas esterių grupės vaistas, o tetrakainas – toksiškiausias anestetikas. Vietiniai anestetikai išsiskiria per inkstus ir kepenis daugiausia metabolitų pavidalu ir mažesniu mastu nepakitusios būsenos.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikacijos

Vietinių anestetikų vartojimo kontraindikacijos yra šios:

• alerginių reakcijų į vietinius anestetikus požymiai;
• infekcijos buvimas numatyto vartojimo srityje.

Santykinės kontraindikacijos apima visas su hipoproteinemija, anemija, metaboline acidoze ir hiperkapnija susijusias būkles.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Alerginės reakcijos

Alergija vietiniams anestetikams yra gana reta ir gali pasireikšti vietine edema, dilgėline, bronchų spazmu ir anafilaksija. Dermatitas gali pasireikšti po tepimo ant odos arba kaip kontaktinis dermatitas odontologijoje. Esterių anestetikų dariniai – para-aminobenzenkarboksirūgšties dariniai – sukelia daugumą padidėjusio jautrumo reakcijų, o padidėjęs jautrumas amidų grupės vietiniams anestetikams yra itin retas, nors aprašyti pavieniai padidėjusio jautrumo lidokainui atvejai.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Vietinis toksiškumas

Vietinio toksiškumo pavyzdys yra „arklio uodegos“ sindromo išsivystymas taikant subarachnoidinę anesteziją, kai naudojamas lidokainas. Pagrindinė šio plačiai vartojamo vaisto žalingo poveikio priežastis yra silpni difuzijos barjerai tarp anestetiko ir subarachnoidinių nervų struktūrų. Naudojant labiau koncentruotus tirpalus nei rekomenduojama kiekvienai technikai, gali išsivystyti neurologinis deficitas, kuris yra vietinių anestetikų vietinio toksiškumo pasireiškimas, palyginti su atitinkamomis vietinės anestezijos galimybėmis.

Sisteminis toksiškumas

Per didelė vietinių anestetikų absorbcija į kraują yra sisteminių toksinių reakcijų priežastis. Dažniausiai tai yra atsitiktinė intravaskulinė injekcija ir (arba) absoliutus ar santykinis, dėl gretutinių patologinių pokyčių, vaisto perdozavimas. Vietinio anestetiko toksiškumo sunkumas glaudžiai koreliuoja su vaisto koncentracija arterinio kraujo plazmoje. Veiksniai, lemiantys vaisto koncentraciją kraujo plazmoje, taigi ir anestetiko toksiškumą, yra injekcijos vieta ir injekcijos greitis, suleisto tirpalo koncentracija ir bendra vaisto dozė, vazokonstriktoriaus naudojimas, persiskirstymo įvairiuose audiniuose greitis, jonizacijos laipsnis, prisijungimo prie plazmos ir audinių baltymų laipsnis, taip pat metabolizmo ir išsiskyrimo greitis.

Toksinių reakcijų klinikinis vaizdas

Vietinių anestetikų toksinis poveikis pasireiškia širdies ir kraujagyslių sistemos (ŠKS) bei centrinės nervų sistemos (CNS) pokyčiais. Yra 4 toksinės reakcijos į vietinį anestetiką pasireiškimo fazės tiek iš CNS, tiek iš ŠKS.

Nėščios moterys yra ypač jautrios toksiniam bupivakaino poveikiui širdies ir kraujagyslių sistemai. Širdies ir kraujagyslių sistema yra atsparesnė vietinių anestetikų toksiniam poveikiui nei centrinė nervų sistema, tačiau stiprūs vietiniai anestetikai, ypač bupivakainas, gali smarkiai sutrikdyti jos funkciją. Aprašyti skilvelių aritmijos atvejai.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Toksinės reakcijos gydymas

Ankstyva ir savalaikė toksinių reakcijų diagnostika bei neatidėliotinas gydymo pradėjimas yra raktas į paciento saugumą regioninės anestezijos metu. Būtina turėti visą įrangą ir vaistus toksinėms reakcijoms gydyti bei būti pasiruošus juos naudoti. Yra dvi pagrindinės taisyklės:

• visada naudokite deguonį ir, jei reikia, dirbtinį kvėpavimą per kaukę;
• Jei traukuliai trunka ilgiau nei 15–20 sekundžių, juos reikia sustabdyti į veną suleidžiant 100–150 mg tiopentalio arba 5–20 mg diazepamo.

Kai kurie ekspertai renkasi skirti 50–100 mg suksametonio, kuris greitai sustabdo traukulius, tačiau reikalauja trachėjos intubacijos ir dirbtinės plaučių ventiliacijos. Toksinės reakcijos apraiškos gali išnykti taip pat greitai, kaip ir atsirado, tačiau šiuo metu reikia priimti sprendimą: arba atidėti operaciją ir pakartoti laidumo blokadą naudojant kitą techniką (pavyzdžiui, spinalinę nejautrą vietoj epidurinės), arba pereiti prie bendrosios nejautros.

Jei atsiranda hipotenzijos ar miokardo slopinimo požymių, būtina vartoti vazopresorių, turintį alfa ir beta adrenerginį aktyvumą, ypač efedriną, kurio dozė yra 15–30 mg į veną. Reikėtų nepamiršti, kad vietinių anestetikų tirpalų, kurių sudėtyje yra epinefrino, vartojimas visiškai neleidžia įkvėpti fluorotano anestezijos metu, nes tai sukelia miokardo jautrumą katecholaminams, o vėliau išsivysto sunki aritmija.

Širdies sustojimas, kurį sukelia vietinių anestetikų perdozavimas, reikalauja ilgų ir intensyvių gaivinimo priemonių, kurios dažnai būna nesėkmingos. Tai diktuoja būtinybę imtis atsargumo priemonių ir neignoruoti visų priemonių apsinuodijimui išvengti. Intensyvi terapija turėtų būti pradėta ankstyviausiose jos vystymosi stadijose.

Sąveika

Vietinės nejautros, atliekamos su lidokainu, kontekste visada yra absoliutaus ar santykinio vaisto perdozavimo rizika, jei bandoma vartoti lidokainą skilvelių ekstrasistolių gydymui, o tai gali sukelti sisteminį toksiškumą.

Persvarstant poreikį nutraukti beta adrenoblokatorių vartojimą, būtina atsargiai naudoti vietinius anestetikus regioninėms blokadoms dėl grėsmingos bradikardijos rizikos, kurią gali užmaskuoti regioninės simpatinės blokados poveikis. Panašiai bradikardijos ir hipotenzijos rizika yra ir vartojant vaistus, pasižyminčius alfa adrenolitiniu aktyvumu (droperidolį), regioninėms blokadoms.

Kraujagysles sutraukiantys vaistai

Vazopresorių naudojimas regioninėse blokadose turi bent du nepriklausomus aspektus. Visuotinai pripažįstama, kad vazokonstriktoriai gali sustiprinti regioninės blokados poveikį ir padidinti jos saugumą, sulėtindami vietinių anestetikų absorbciją injekcijos zonoje. Tai taikoma tiek centrinėms (segmentinėms), tiek periferinėms nervų blokadoms. Pastaruoju metu didelė reikšmė skiriama tiesioginio adrenomimetinio epinefrino poveikio nugaros smegenų želatininės medžiagos adrenerginei antinociceptinei sistemai mechanizmui. Dėl šio tiesioginio poveikio sustiprėja pagrindinis vietinio anestetiko farmakologinis poveikis. Šis mechanizmas yra svarbesnis spinalinėje nei epidurinėje anestezijoje. Tuo pačiu metu, atsižvelgiant į nugaros smegenų kraujotakos ypatumus, nereikėtų pamiršti apie išeminio pažeidimo pavojų su rimtomis neurologinėmis pasekmėmis dėl vietinio per didelės epinefrino koncentracijos poveikio nugaros smegenų arterijoms. Protingas sprendimas šioje situacijoje atrodo arba naudoti oficialinius tirpalus, kuriuose yra fiksuota epinefrino dozė (5 mcg/ml), arba atsisakyti jo pridėti prie vietinio anestetiko ex tempore. Pastarąją išvadą lemia tai, kad klinikinėje praktikoje dažnai leidžiamas grubus epinefrino dozavimas lašais, kas minima buitiniuose straipsniuose, vadovuose ir kartais vietinio anestetiko anotacijose. Saugi tokio tirpalo ruošimo praktika apima epinefrino praskiedimą iki bent 1:200 000 koncentracijos, o tai atitinka 0,1 ml 0,1% epinefrino tirpalo įpylimą į 20 ml vietinio anestetiko tirpalo. Matyt, tokio derinio naudojimas pateisinamas taikant vieno etapo epidurinės blokados techniką, o taikant ilgalaikę anestetiko infuziją, gana populiarią akušerijoje, neurologinių komplikacijų tikimybė padidėja daug kartų. Atliekant periferines blokadas, leidžiama, ypač odontologijos praktikoje, naudoti epinefriną, praskiestą santykiu 1:100 000.

Vietiniai esterių grupės anestetikai hidrolizuojami, sudarydami para-aminobenzenkarboksirūgštį, kuri yra sulfonamidų farmakologinio poveikio antagonistas. Amino esteriai gali pailginti suksametonio poveikį, nes juos metabolizuoja tas pats fermentas. Anticholinesterazės vaistai padidina įprastų prokaino dozių toksiškumą, slopindami jo hidrolizę. Novokaino metabolizmas taip pat sumažėja pacientams, sergantiems įgimta plazmos cholinesterazės patologija.

Įspėjimai

Daugeliu atvejų toksinių reakcijų galima išvengti laikantis kelių taisyklių:

• Nepradėkite anestezijos neįkvėpę deguonies per kaukę;
• Visada vartokite tik rekomenduojamas dozes;
• Prieš švirkšdami vietinį anestetiką per adatą ar kateterį, visada atlikite aspiracijos testus;
• naudokite bandomąją dozę tirpalo, kuriame yra epinefrino. Jei adata ar kateteris yra venos spindyje, bandomoji dozė sukels greitą širdies susitraukimų dažnio padidėjimą praėjus 30–45 sekundėms po injekcijos. Tachikardija greitai išnyksta, tačiau tokiu atveju būtina nuolat stebėti EKG;
• jei reikia vartoti didelius vaistų kiekius arba juos leisti į veną (pvz., atliekant regioninę nejautrą į veną), reikia vartoti vaistus, kurių toksiškumas yra minimalus, ir užtikrinti lėtą vaisto pasiskirstymą organizme;
• Visada leiskite lėtai (ne greičiau kaip 10 ml/min.) ir palaikykite žodinį kontaktą su pacientu, kuris gali nedelsdamas pranešti apie minimalius toksinės reakcijos požymius.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]