Zelborafas

Zelborafas yra maža vidaus vartojimo molekulė, be to, ji yra kinazės inhibitorius.

Indikacijos Zelborafas

Vaistas skiriamas metastazavusių ar neveikiančių melanomos formų pašalinimui, o jo ląstelėse turi būti nustatyta BRAF V600 tipo mutacija.

Atleiskite formą

Jis gaminamas 240 mg talpos tabletėmis. Vienoje lizdinėje plokštelėje yra 8 tabletės. Pakuotėje yra 7 tokių lizdinių plokštelių.

Farmakodinamika

Vemurafenibas yra mažai molekulinės masės slopinantis vidinis naudojimas. Jis slopina aktyvią fermento BRAF-kinazių formą. Pasitaikančiam BRAF genų mutacijų išprovokuoti kitokio steigiamasis aktyvavimą BRAF baltymų veiklos rūšis, todėl pernelyg augimo signalų kartu su ląstelių dauginimasis gali atsirasti nepaisant to, kad nėra bendros patogenai, kad išprovokuoti augimą. Yra stiprus selektyviai slopina onkogeno-tipo BRAF, vemurafenib medžiagos mažina signalizavimas kelią, susijusiu su MAPK. Iš BRAF pradinių medžiagų labiausiai ištirtas metilo etilo ketonas.

Šios medžiagos fosforilinimas, veikiant BRAF, sukuria aktyvią pMEC formą ir toliau fosforilina eksklementinės kinazės varomą kinazės tipą ERK. Šio proceso metu susidaręs pERK patenka į branduolį, įskaitant transkripcinius patogenus, kurie skatina ląstelių dauginimąsi ir jų išlikimą. Ikiklinikiniai in vitro tyrimai parodė, kad vemurafenibo medžiaga yra stiprus fosforilinimo inhibitorius, taip pat aktyvus MEK formos kartu su ERK. Tai leidžia vaistui sulėtinti naviko ląstelių dauginimą, kuris dėl BRAF V600 mutacijos ekspresuoja baltymus.

Farmakokinetika

Farmakokinetika medžiaga vemurafenib nustatoma naudojant nekompartmentnogo analizę - buvo tiriamas I ir III fazė (20 pacientų, kurie naudojami vaistus esant 960 mg dozę du kartus per dieną 15 dienų, ir 204 pacientams, kurie vartoja vaistus 22 dienų, ir pasiekė pusiausvyrą ... Nurodykite šį laikotarpį). Vidutinė maksimali koncentracija ir AUCo-hh yra atitinkamai 60 μg / ml ir atitinkamai 600 μg / ml.

Kai vemurafenibas skiriamas 960 mg 2 kartus per parą. (2 tabletės su 240 mg doze) didžiausia koncentracija kraujo plazmoje pasiekia maždaug 4 valandas. Jei vartojamos šios dozės daugkartiniam vartojimui, kaupiasi cheminė medžiaga, kurios būdingas pastebimas individualus kintamumas. II fazės tyrimai parodė, kad vidutinė koncentracija po 4 valandų po vaistų vartojimo padidėjo nuo 3,6 μg / ml (1 diena) iki 49 μg / ml (15 diena). Taigi, diapazonas buvo 5,4-118 μg / ml.

Maistas, kuriame yra daug riebalų, didina santykinę biologinę vienos medžiagos dozės biologinį prieinamumą (960 mg). Visiško skrandžio ir pasninko koncentracijos ir AUC skirtumas buvo atitinkamai 2,6 ir 4,7. Didžiausia koncentracija buvo padidinta nuo 4 iki 8 valandų, kai su maistu buvo vartojama viena vaisto dozė.

Ne pusiausvyra būklė (kuri pasireiškia 15-ąją dieną maždaug 80% pacientų) vemurafenib vidurinės lygio kraujo plazmoje išlieka stabili (koncentracijos lygis naudoti ryto dozavimą ir po 2-4 h) - yra vertinti, atsižvelgiant į vidutiniškai, įvertinimą, kuris normą - 1.13. Nepaisant dozės sumažėjimo pastebimas pastebimas individualus kintamumas atsižvelgiant į vaisto kiekį kraujo plazmoje pusiausvyros būsenoje.

Absorbcijos greitis po narkotikų vartojimo pacientams, sergantiems metastazine melanomos forma, yra 0,19 h-1 (atskiro pokytis yra 101%).

Veikliosios medžiagos pasiskirstymo tūris pacientams, sergantiems metastazine melanomos forma, yra 91 litras (individualus kintamumas 64,8%). In vitro vaistas gerai prisijungia prie plazmos baltymų (daugiau nei 99%).

95% (vidutinė) vaisto dozė išsiskiria iš organizmo 18 dienų. Apie 94% išsiskiria kartu su išmatomis ir net mažiau nei 1% vaisto išsiskiria su šlapimu. Nes CYP3A4 - yra pagrindinis fermentas, atsakingas už in vitro metabolizmo veikliosios medžiagos proceso, kai irimo produktai konjugacijos (konjugacijos su gliukurono rūgštimi su glikozilinimo) yra taip pat pastebėtas pacientams. Tačiau kraujo plazmoje vaistas iš esmės nepakito (95%). Nors medžiagų apykaitos procesai nepadeda formuoti reikiamo skilimo produktų kiekio kraujo plazmoje, negalima atmesti metabolizmo svarbos išsiskyrimo procesui.

Vemurafenibo gryninimo koeficientas žmonėms, sergantiems metastazine melanomos forma, yra 29,3 l per parą. (individualus kintamumas yra 31,9%). Vidutinio vemurafenibo pusinės eliminacijos periodai yra 56,9 valandos (skirtumas tarp 5-95% yra 29,8-119,5 val.).

Dozavimas ir vartojimas

Rekomenduojama vartoti 960 mg (4 tabletės, kurių tūris yra 240 mg) 2 kartus per parą, todėl paros dozė yra 1920 mg. Rugsėjį ir vakarą reikia vartoti vaistą - intervalas tarp dozių turėtų būti maždaug 12 valandų. Kiekvieną dozę galima naudoti tuščiam skrandžiui arba su maistu. Tabletę pilnai nurykite, nesulvirkite ar nekramtykite. Nuplaukite vandeniu.

Zelboraf vartojimas turėtų būti tęsiamas tol, kol atsiras ligos progresavimo simptomų ar nepageidaujamo toksinio poveikio.

Kai praleidžiant kitą priėmimą leidžiama pasinaudoti šia dozę šiek tiek vėliau, remti režimas (2 psl. / D), bet tarp naujųjų ir praleistų dozių spraga turėtų būti 4 valandas minimalus. Nevartokite 2 dozių per vieną kartą. Taip pat nerekomenduojama mažinti vaisto dozę iki mažesnės kaip 480 mg 2 kartus per parą.

[2]

Naudokite Zelborafas nėštumo metu

Jei atsižvelgsite į vaistų veikimo mechanizmą, gali pasireikšti žala embrionui. Tačiau nebuvo nėščių moterų testų. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms Zelboraf teratogeniškumo požymių nebuvo.

Todėl Zelboraf rekomenduojama vartoti tik tada, kai nuo jo vartojimo pavojus vaisiui yra mažesnis už motinos naudą. Reprodukcinio amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti patikimus kontracepcijos metodus visą gydymo kursą, taip pat mažiausiai šešis mėnesius nuo jo nutraukimo.

Kontraindikacijos

Tarp pagrindinių kontraindikacijų:

• individualus nepakantumas vemurafenibui, taip pat kiti anamnezės vaistai;
• sunki kepenų ar inkstų nepakankamumo forma;
• tinkamo vandens ir elektrolitų mainų (įskaitant magnio) trūkumas, kurio negalima ištaisyti;
• SuiqT;
• prieš pradedant vartoti narkotikus, QT intervalas yra> 500 ms;
• narkotikų vartojimas, kuris provokuoja QT intervalo verčių pailgėjimą;
• žindymo laikotarpis;
• vaikai su paaugliais iki 18 metų (vaisto saugumas ir veiksmingumas nebuvo patvirtintas).

Šalutiniai poveikiai Zelborafas

Dažniausiai šalutinis poveikis yra toks: stiprus nuovargis, odos išbėrimas, sąnarių skausmas ir jautrumas šviesai, viduriavimas, alopecija, pykinimas, odos niežėjimas su karpos. Dažnai pasitaikė plaučių ląstelių karcinomos atvejų, kurios paprastai buvo pašalintos chirurginiu būdu.

Augliai (gerybiniai arba piktybiniai arba nepatikslinti), įskaitant polipus su cistomis: dažniausiai seborėjinė keratozės forma; dažnai atsiranda naujos pirminio tipo ir bazinės ląstelės melanomos; skrepliokstelinės karcinomos atsiranda retkarčiais, o ne ant odos.

Metabolizmas: dažniausiai svorio ir apetito.

Nacionalinės asamblėjos organai: iš esmės - problemų su skonio suvokimu, galvos skausmais ir polineuropatija; taip pat yra galvos svaigimas ir varpos paralyžius.

Regėjimo organai: daugiausia uveitas; Kartais - tinklainės venų užkimimas.

Kraujagyslių sistema: kartais pastebėtas vaskulitas.

Kvėpavimo sistemos: dažnai stebimas kosulys.

Virškinimo organai: labai dažni simptomai yra vėmimas ar vidurių užkietėjimas.

Poodinio audinio ir odos: daugiausia stebimas ir mazgelinis makulo-mazgelinis išbėrimas, aktininės keratozės forma, sausa oda, hiperkeratozė, nudegimo nuo saulės, eritema, rankų ir pėdų sindromas; Be to, gana dažnai pasireiškia folikulitas, pilar keratozė ir be panniculito (įskaitant pelėsių eritemą); kai kuriais atvejais - Lyello sindromas ir piktybinė eksudato eritema.

Skeleto-raumenų sistema: dažniausiai yra skausmingi pojūčiai galūnėse, sąnariuose, raumenyse, nugaros dalyje, be to, skeleto-raumenų skausmas ir artritas.

Alergija. Tokios nepakantumo reakcijos kaip eritema, anafilaksinis šokas, apibendrintas bėrimas, kraujospūdžio mažėjimas. Jeigu yra sunki netoleravimo reakcija, Zerbofą reikia nutraukti.

Kita: dažnos pasireiškimo pasekmės yra karščiavimas, periferinis ausys, taip pat asteninis sutrikimas.

[1]

Perdozavimas

Perdozavimo požymiai yra odos niežėjimas ir bėrimas, taip pat padidėjęs nuovargis.

Tokiu atveju būtina panaikinti vaistų vartojimą ir vietoj to teikti pagalbinį gydymą. Šalutinio poveikio atveju atliekamas tinkamas simptominis gydymas. Reikia pažymėti, kad šio vaisto specifinio priešnuodžio nėra.

Sąveika su kitais vaistais

Pasak in vivo bandymų bendrauti su kitais vaistais (pacientams, sergantiems metastazavusiu melanomos) atskleidė, kad vemurafenib - tai vidutinio stiprumo CYP1A2 inhibitorius veikiantys kategorijas, taip pat CYP3A4 induktoriai kategorijas.

Derinant aktyvų ingredientą su Zelborafa agentai terapisKai trumpą intervalą ir metabolizuojamas veikiant CYP1A2 ir CYP3A4, jų koncentracijos rodikliai gali skirtis, tai nėra rekomenduojama juos sujungti. Jei tai neįmanoma, preparatas, kuris yra CYP1A2 substratas, turi būti sumažintas iš anksto.

Derinys su vemurafenib kelia 2,6 karto indikatoriaus AUC kofeino (šio tipo CYP1A2 substratu), bet midazolamo AUC (šio tipo CYP3A4 substratu) su tokio junginio priešingai yra nuleista 39 proc. Kai ji derinama su dekstrometorfanas (CYP2D6 šis substrato tipo), o taip pat jo skilimo produkto (dekstrofano), jo AUC padidėjo maždaug 47% poveikį dekstrometorfano farmakokinetikai. Reikia pažymėti, kad CYP2D6 slopinimas negali būti tarpininkaujamas.

Kaip rezultatas, kartu su priėmimo vemurafenib gali padidinti AUC, S-varfarino (šio tipo CYP2C9 substrato) 18%, tačiau, atsargiai turėtų sujungti ją su varfarino, toliau stebėjimo rodikliai INR.

Gaunamas būdu pagal in vitro tyrimo informacija, parodė, kad vemurafenib - CYP3A4 substrato tipas, taip, kad kartu su stiprių induktoriais arba inhibitoriais CYP3A4, gali pakeisti koncentracijos tipą. Stipriai slopina CYP3A4 tipo (pavyzdžiui, ketokonazolo su itrakonazolo, ir klaritromicino, iefazadon ir atazanaviro ir jų adityvinės sakvinaviras, ritonaviro, nelifnavir ir indinaviras, ir su jais, telitromicino ir vorikonazolo), taip pat induktoriai tipo CYP3A4 (pavyzdžiui, fenitoinas karbamazepinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas su fenobarbitaliu) turėtų būti atsargūs, kad naudoti vienu metu su vemurafenib.

[3], [4]

Laikymo sąlygos

Laikykite vaistą vietoje, kuri yra uždaryta nuo saulės spindulių, vaikams pasiekti, ir drėgmės. Temperatūros sąlygos - ne daugiau kaip 30 ° C.

Tinkamumo laikas

Zelboraf leidžiama vartoti 2 metus nuo vaisto pagaminimo datos.