Zelboraf

Vaistas „Zelboraf“ yra maža molekulė, skirta vartoti viduje, be to, ji yra kinazės inhibitorius.

Indikacijos Zelboraf

Vaistas skirtas metastazavusių arba neoperuojamų melanomos formų gydymui, tokiu atveju jos ląstelėse turi būti rasta BRAF V600 mutacija.

Atleiskite formą

Tiekiamos 240 mg tabletės. Vienoje lizdinėje plokštelėje yra 8 tabletės. Pakuotėje yra 7 tokios lizdinės plokštelės.

Farmakodinamika

Vemurafenibas yra mažos molekulės inhibitorius, skirtas vartoti viduje. Jis slopina aktyviąją fermento BRAF kinazių formą. Įvairios BRAF geno mutacijos sukelia konstitucinį BRAF tipo baltymo aktyvavimą, dėl kurio gali pasireikšti per didelis signalizacijos perdavimas kartu su ląstelių proliferacija, nesant tipiškų augimą skatinančių stimulų. Kaip stiprus, selektyvus BRAF tipo onkogeno inhibitorius, vemurafenibas sulėtina signalizaciją MAPK susijusiame signalo perdavimo kelyje. Tarp originalių BRAF medžiagų metiletilketonas laikomas labiausiai ištirtu.

Šios medžiagos fosforilinimas veikiant BRAF sukuria aktyvią pMEK formą, kuri vėliau fosforilina tarpląstelinę komandomis kontroliuojamą ERK tipo kinazę. Gautas pERK patenka į branduolį, įskaitant transkripcijos stimuliatorius, kurie stimuliuoja ląstelių proliferaciją ir jų išgyvenimą. Ikiklinikiniai in vitro tyrimai parodė, kad medžiaga vemurafenibas yra stiprus MEK formų fosforilinimo ir aktyvacijos kartu su ERK inhibitorius. Tai leidžia vaistui sulėtinti naviko ląstelių, kurios ekspresuoja baltymus dėl BRAF V600 mutacijos, proliferaciją.

Farmakokinetika

Vemurafenibo farmakokinetika nustatyta naudojant neskirstomąją analizę – buvo tirtos I ir III veikimo fazės (20 pacientų, kurie vartojo vaistą po 960 mg du kartus per parą 15 dienų, ir 204 pacientai, kurie vartojo vaistą 22 dienas ir per šį laikotarpį pasiekė pusiausvyrinę koncentraciją). Vidutinė didžiausia koncentracija ir AUCo-hh buvo atitinkamai 60 μg/ml ir 600 μg h/ml.

Vartojant vemurafenibą po 960 mg du kartus per parą (2 tabletes po 240 mg), didžiausia koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama maždaug po 4 valandų. Pakartotinai vartojant vaistą šia doze, medžiaga kaupiasi, o tai pasižymi dideliu individualiu kintamumu. II fazės tyrimai parodė, kad vidutinės koncentracijos vertės praėjus 4 valandoms po vaisto vartojimo padidėjo nuo 3,6 μg/ml (1 dieną) iki 49 μg/ml (15 dieną). Taigi, intervalas buvo 5,4–118 μg/ml.

Maistas, kuriame yra daug riebalų, padidina santykinį vienkartinės medžiagos dozės (960 mg) biologinį prieinamumą. Skirtumas tarp didžiausios koncentracijos ir AUC verčių valgant pilną ir tuščią skrandį buvo atitinkamai 2,6 ir 4,7. Didžiausios koncentracijos rodiklis padidėjo nuo 4 iki 8 valandų, kai vienkartinė vaisto dozė buvo vartojama valgio metu.

Esant pusiausvyrinei koncentracijai (kuri maždaug 80 % pacientų pasiekiama iki 15 dienos), vidutinė vemurafenibo koncentracija plazmoje išlieka stabili (prieš rytą ir praėjus 2–4 valandoms po mirties), ką rodo vidutinis santykis 1,13. Taip pat pastebėtas didelis vaisto koncentracijos plazmoje kintamumas esant pusiausvyrinei koncentracijai, nepriklausomai nuo dozės mažinimo.

Vaisto absorbcijos greitis pacientams, sergantiems metastazine melanoma, yra 0,19 h⁻¹ (individualus kintamumas lygus 101 %).

Veikliosios medžiagos pasiskirstymo tūris pacientams, sergantiems metastazine melanoma, yra 91 l (individualus kintamumas – 64,8 %). Vaistas in vitro gerai jungiasi su plazmos baltymais (rodiklis didesnis nei 99 %).

95 % (vidutiniškai) vaisto dozės iš organizmo išsiskiria per 18 dienų. Apie 94 % išsiskiria su išmatomis, o mažiau nei 1 % vaisto išsiskiria su šlapimu. Kadangi CYP3A4 yra pagrindinis fermentas, atsakingas už veikliosios medžiagos metabolizmo procesą in vitro, pacientams taip pat stebimi konjugacijos skilimo produktai (gliukuronidacija su glikozilinimu). Tačiau vaistas kraujo plazmoje išlieka beveik nepakitęs (95 %). Nors metaboliniai procesai neprisideda prie reikiamo skilimo produktų kiekio susidarymo plazmoje, negalima atmesti metabolizmo svarbos išsiskyrimo procesui.

Vemurafenibo klirenso greitis pacientams, sergantiems metastazine melanoma, yra 29,3 l/parą (individualus kintamumas – 31,9 %). Vemurafenibo pusinės eliminacijos laikas tarp individų yra 56,9 val. (nuo 5 iki 95 %: 29,8–119,5 val.).

Dozavimas ir vartojimas

Rekomenduojama gerti po 960 mg (4 tabletes po 240 mg) 2 kartus per dieną, taigi paros dozė yra 1920 mg. Vaistą reikia vartoti ryte ir vakare - intervalas tarp dozių turi būti maždaug 12 valandų. Kiekvieną dozę galima gerti nevalgius arba valgio metu. Tabletę reikia nuryti visą, jos nekramtant ir netraiškant. Užgeriant vandeniu.

Zelboraf vartojimą reikia tęsti tol, kol atsiranda ligos progresavimo simptomų arba nepriimtinas vaisto toksinis poveikis.

Praleidus dozę, ją galima išgerti šiek tiek vėliau, kad būtų išlaikytas gydymo režimas (2 kartus per dieną), tačiau intervalas tarp praleistos ir naujos dozės turi būti ne trumpesnis kaip 4 valandos. Negalima vartoti 2 dozių vienu metu. Taip pat nerekomenduojama mažinti vaisto dozės iki mažiau nei 480 mg 2 kartus per dieną.

[ 2 ]

Naudokite Zelboraf nėštumo metu

Atsižvelgiant į vaisto veikimo mechanizmą, gali būti pažeistas embrionas. Tačiau vaistas nebuvo tirtas su nėščiomis moterimis. Ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis metu Zelboraf teratogeninio poveikio požymių nenustatyta.

Todėl Zelboraf rekomenduojama vartoti tik tada, kai jo vartojimo rizika vaisiui yra mažesnė už naudą moteriai. Reprodukcinio amžiaus vyrai ir moterys privalo naudoti patikimą kontracepciją viso gydymo kurso metu, taip pat mažiausiai šešis mėnesius po jo pabaigos.

Kontraindikacijos

Tarp pagrindinių kontraindikacijų:

• individualus vemurafenibo netoleravimas, taip pat kiti vaisto elementai anamnezėje;
• sunkus kepenų ar inkstų nepakankamumas;
• netinkamo vandens ir elektrolitų balanso (įskaitant magnį) trūkumas, kurio negalima ištaisyti;
• SUIQT;
• prieš pradedant vartoti vaistą, pakoreguotas QT intervalas yra >500 ms;
• vaistų, kurie pailgina QT intervalą, vartojimas;
• laktacijos laikotarpis;
• vaikai ir paaugliai iki 18 metų (vaisto saugumas ir veiksmingumas nebuvo patvirtintas).

Šalutiniai poveikiai Zelboraf

Dažniausi šalutiniai poveikiai: didelis nuovargis, odos bėrimai, artralgija, taip pat jautrumas šviesai, viduriavimas, plikimas, pykinimas, odos niežėjimas su papilomomis. Dažnai pasitaikydavo plokščialąstelinės karcinomos atvejų, kuri dažniausiai būdavo pašalinama chirurginiu būdu.

Navikai (gerybiniai, piktybiniai ar nenurodyto tipo), įskaitant polipus su cistomis: dažniausiai tai seborėjinė keratozės forma; taip pat dažnai pasitaiko naujai susiformavusios pirminio tipo melanomos ir bazalioma; kartais stebima plokščialąstelinė karcinoma, esanti ne odoje.

Metabolizmas: Dažniausiai tai svorio kritimas ir apetito praradimas.

Nervos: Dažniausiai pasireiškia skonio sutrikimai, galvos skausmai ir polineuropatija; taip pat dažnai pasitaiko galvos svaigimas ir Bello paralyžius.

Regos organai: daugiausia uveitas; kartais – tinklainės venų užsikimšimas.

Kraujagyslių sistema: kartais stebimas vaskulitas.

Kvėpavimo sistema: dažnai stebimas kosulys.

Virškinimo organai: vėmimas ar vidurių užkietėjimas yra labai dažni simptomai.

Poodiniai ir odos audiniai: dažniausiai pasireiškia papuliniai ir makulopapuliniai bėrimai, aktininė keratozė, sausa oda, hiperkeratozė, nudegimai saulėje, eritema, delnų ir padų sindromas; folikulitas, pilarinė keratozė ir panikulitas (įskaitant mazginę eritemą) taip pat yra gana dažni reiškiniai; kai kuriais atvejais Lyello sindromas ir piktybinė eksudacinė eritema.

Skeleto ir raumenų sistema: dažniausiai stebimas galūnių, sąnarių, raumenų, nugaros skausmas, be to, raumenų ir kaulų skausmas bei artritas.

Alergija: gali pasireikšti netoleravimo reakcijos, tokios kaip eritema, anafilaksinis šokas, generalizuotas bėrimas, sumažėjęs kraujospūdis. Jei pasireiškia sunki netoleravimo reakcija, Zelboraf vartojimą reikia nutraukti.

Kita: Dažnos apraiškos yra karščiavimas, periferinė edema ir asteninis sutrikimas.

[ 1 ]

Perdozavimas

Perdozavimo požymiai yra niežulys ir bėrimas ant odos, taip pat padidėjęs nuovargis.

Tokiu atveju būtina nutraukti vaisto vartojimą ir vietoj to atlikti palaikomąjį gydymą. Atsiradus šalutiniam poveikiui, atliekamas tinkamas simptominis gydymas. Reikėtų pažymėti, kad šiam vaistui nėra specifinio priešnuodžio.

Sąveika su kitais vaistais

Remiantis in vivo vaistų sąveikos tyrimais su metastazine melanoma sergančiais pacientais, nustatyta, kad vemurafenibas yra vidutinio stiprumo CYP1A2 inhibitorius ir CYP3A4 induktorius.

Dėl veikliosios Zelboraf medžiagos derinimo su vaistais, kurių vartojimo intervalas trumpas ir kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP1A2 ir CYP3A4, jų koncentracijos rodikliai gali pasikeisti, todėl jų derinimas nerekomenduojamas. Jei tai neįmanoma, būtina iš anksto numatyti vaisto, kuris yra CYP1A2 substratas, dozės sumažinimą.

Kartu vartojant vemurafenibu, kofeino (CYP1A2 substrato) AUC padidėja 2,6 karto, o midazolamo (CYP3A4 substrato) AUC sumažėja 39 procentais. Kartu vartojant dekstrometorfano (CYP2D6 substrato) ir jo skilimo produkto (dekstrofano), pastarojo AUC padidėja dėl maždaug 47 % poveikio dekstrometorfano farmakokinetikai. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad CYP2D6 slopinimas negali būti tarpininkaujamas.

Dėl kartu vartojimo su vemurafenibu S-varfarino (CYP2C9 substrato) AUC gali padidėti 18%, todėl jį reikia derinti su varfarinu atsargiai, papildomai stebint INR vertes.

In vitro duomenys rodo, kad vemurafenibas yra CYP3A4 substratas ir jo koncentracija gali pakisti kartu vartojant stiprius CYP3A4 induktorius arba inhibitorius. Stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., ketokonazolą su itrakonazolu, taip pat klaritromiciną, iefazadoną ir atazanavirą, taip pat sakvinavirą, ritonavirą, nelifnavirą ir indinavirą, taip pat telitromiciną ir vorikonazolą) ir CYP3A4 induktorius (pvz., fenitoiną su karbamazepinu, rifabutiną su rifampinu ir rifapentiną su fenobarbitaliu) kartu su vemurafenibu reikia vartoti atsargiai.

[ 3 ], [ 4 ]

Laikymo sąlygos

Vaistą reikia laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje, apsaugotoje nuo saulės spindulių ir drėgmės. Temperatūros sąlygos – ne aukštesnėje kaip 30 °C.

Tinkamumo laikas

Zelboraf yra patvirtintas vartoti 2 metus nuo vaisto pagaminimo datos.