Zidovudinas

Zidovudinas yra tiesiogiai veikiantis antivirusinis vaistas. Jis priklauso nukleotidų ir nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių grupei.

Indikacijos Zidovudina

Skirta kombinuotam gydymui su kitais antiretrovirusiniais vaistais, vartojamais ŽIV gydymui suaugusiesiems ir vaikams.

Jis taip pat naudojamas esant teigiamam ŽIV testo rezultatui nėščiai moteriai (14+ savaičių) – siekiant užkirsti kelią patologijos perdavimui vaisiui ir užtikrinti pirminę ligos prevenciją naujagimiui.

[ 1 ]

Atleiskite formą

Tiekiamos 100 arba 250 mg kapsulės. Lizdinėje pakuotėje yra 10 kapsulių. Pakuotėje yra 10 juostelių (kapsulės tūris 100 mg) arba 4 juostelės (kapsulės tūris 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamika

Zidovudinas yra selektyvus virusinės DNR replikacijos procesų inhibitorius.

Patekus į ląstelę (užkrėstą arba nepažeistą), dalyvaujant tokiems elementams kaip timidilato kinazė ir timidino kinazė, taip pat nespecifinei kinazei, vyksta fosforilinimo procesas, dėl kurio susidaro mono-, taip pat di- ir trifosfato junginiai.

Medžiaga zidovudino trifosfatas yra virusinės atvirkštinės transkriptazės substratas. Jis netiesiogiai veikia virusinės DNR formavimąsi zidovudino DNR nešiklio matricoje. Medžiaga savo struktūra panaši į timidino trifosfatą, ji konkuruoja su juo dėl sintezės su fermentu. Šis komponentas integruojamas į virusinės DNR proviruso grandinę, taip blokuodamas tolesnį jo augimą. Jis taip pat padidina T4 ląstelių skaičių ir sustiprina organizmo imuninį atsaką į infekcinius procesus.

Zidovudino slopinamosios savybės prieš ŽIV atvirkštinę transkriptazę yra maždaug 100–300 kartų didesnės nei jo slopinamosios savybės prieš žmogaus DNR polimerazę.

In vitro tyrimai parodė, kad trijų vaistų – nukleozidų analogų – derinys arba dviejų vaistų derinys kartu su proteazės inhibitoriumi yra veiksmingesnis slopinant ŽIV sukeltas citopazines savybes nei monoterapija arba dviejų vaistų derinys.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Veiklioji medžiaga gerai absorbuojama iš virškinamojo trakto, jos biologinis prieinamumas yra 60–70 %. Didžiausia vaisto koncentracija plazmoje, išgėrus po 5 mg/kg kapsulę kas 4 valandas, yra 1,9 μg/l. Didžiausia vaisto koncentracija serume pasiekiama per 0,5–1,5 valandos.

Medžiaga prasiskverbia pro smegenų barjerą, o jos vidutinės vertės smegenų skystyje sudaro maždaug 24 % plazmos koncentracijos. Ji taip pat prasiskverbia pro placentą ir yra stebima vaisiaus kraujyje ir vaisiaus vandenyse. Sintezė su baltymais siekia 30–38 %.

Konjugacijos su gliukurono rūgštimi procesas vyksta kepenyse. Pagrindinis skilimo produktas yra 5-gliukuronilazidotimidinas, kuris išsiskiria per inkstus ir neturi antivirusinių savybių. Zidovudinas išsiskiria per inkstus – 30 % medžiagos išsiskiria nepakitusios, o dar 50–80 % – gliukuronidų pavidalu.

Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas iš serumo, esant sveikai inkstų funkcijai, yra apie 1 valanda (suaugusiesiems), o esant inkstų funkcijos sutrikimui (kai kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min.), – 1,4–2,9 valandos. 2 savaičių/13 metų vaikams šis laikotarpis yra apie 1–1,8 valandos, o 13–14 metų paaugliams – apie 3 valandas. Naujagimiams, kurių motinos vartojo šį vaistą, šis skaičius yra maždaug 13 valandų.

Vaistas organizme nesikaupia. Žmonėms, sergantiems kepenų nepakankamumu ar ciroze, gali pasireikšti kaupimasis dėl sumažėjusio sintezės su gliukurono rūgštimi proceso intensyvumo. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, gali kauptis skilimo produktai (gliukurono rūgšties konjugatai), todėl padidėja toksinio poveikio tikimybė.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dozavimas ir vartojimas

Gydymo kursą turėtų prižiūrėti gydytojas, turintis ŽIV gydymo patirties.

Vaikams, sveriantiems 30+ kg, taip pat suaugusiesiems, reikia vartoti 500–600 mg (2 dozėmis) vaisto per parą. Vaistą reikia vartoti kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais.

Norint užtikrinti visos vaisto dozės suvartojimą, kapsulę reikia nuryti visą, jos nekramtant ir neatidarant. Jei pacientas negali nuryti visos kapsulės, leidžiama ją atidaryti ir tada turinį sumaišyti su maistu arba skysčiu (šią dalį reikia suvalgyti / išgerti iš karto atidarius kapsulę).

Vaikams, sveriantiems 21–30 kg, dozė yra 200 mg du kartus per parą (taip pat kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais).

Vaikams, sveriantiems 14–21 kg, dozė yra 100 mg ryte, po to 200 mg prieš miegą.

Vaikams, sveriantiems 8–14 kg, skiriama 100 mg vaisto du kartus per dieną.

Vaikams, sveriantiems mažiau nei 8 kg ir negalintiems nuryti visos kapsulės, vaistas skiriamas geriamojo tirpalo pavidalu.

Siekiant išvengti viruso perdavimo iš motinos vaisiui, nėščioms moterims (vyresnėms nei 14 savaičių) paros dozė yra 500 mg (100 mg 5 kartus per dieną) vaisto per burną (gydymas šiuo režimu trunka iki gimdymo). Gimdymo metu zidovudinas infuzinio tirpalo pavidalu skiriamas 2 mg/kg greičiu 1 valandą, o vėliau – 1 mg/kg/val. greičiu visą laiką iki virkštelės nukirpimo momento.

Naujagimiams vaistas skiriamas geriamojo tirpalo pavidalu po 2 mg/kg kas 6 valandas (pradedama praėjus 12 valandų po gimimo ir tęsiama, kol vaikui sueis 6 savaitės). Jei vaisto vartoti per burną neįmanoma, vaikui per pusvalandį į veną suleidžiama infuzinė tirpalo dozė – 1,5 mg/kg kas 6 valandas.

Jei planuojama atlikti cezario pjūvį, infuziją reikia pradėti 4 valandas prieš operaciją. Prasidėjus netikram gimdymui, vaisto infuziją reikia nutraukti.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Naudokite Zidovudina nėštumo metu

Įrodyta, kad vaistas gali prasiskverbti pro žmogaus placentą. Kadangi informacijos apie zidovudino vartojimą nėščioms moterims yra nedaug, jį vartoti nėštumo metu iki 14 savaičių leidžiama tik tuo atveju, jei galima nauda moteriai yra didesnė už neigiamo poveikio vaisiui tikimybę.

Yra pranešimų apie vidutinį trumpalaikį laktato kiekio serume padidėjimą. Tai gali būti dėl mitochondrijų disfunkcijos, kuri pasireiškia kūdikiams ir naujagimiams, paveiktiems nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių gimdoje arba gimimo metu. Tačiau duomenų apie šio reiškinio klinikinę reikšmę nėra.

Taip pat yra pavienių duomenų apie vystymosi sutrikimus ir įvairias neurologines patologijas. Tačiau ryšys tarp šių sutrikimų ir nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių poveikio gimdos vystymosi metu ar gimimo metu nebuvo nustatytas. Ši informacija neturi įtakos dabartinėms antiretrovirusinių vaistų vartojimo nėščioms moterims rekomendacijoms (siekiant išvengti vertikalios ŽIV infekcijos perdavimo).

Kontraindikacijos

Tarp vaisto kontraindikacijų:

• padidėjęs jautrumas zidovudinui ar kitiems vaisto komponentams;
• per mažas neutrofilų skaičius (mažiau nei 0,75 x 109/l) arba neįprastai mažas hemoglobino kiekis kraujyje (mažiau nei 7,5 g/dl arba 4,65 mmol/l);
• hiperbilirubinemijos buvimas naujagimiui, kuriam reikalingi papildomi gydymo metodai, išskyrus fototerapiją, arba kai transaminazių lygis padidėja 5+ kartus virš normos.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Šalutiniai poveikiai Zidovudina

Dėl vaisto vartojimo gali išsivystyti šie šalutiniai poveikiai:

• širdies ir kraujagyslių sistema: skausmas krūtinėje, stiprus širdies plakimas ir kardiomiopatijos vystymasis;
• limfinės ir kraujodaros sistemos organai: trombocitopenijos, leukopenijos, neutropenija arba pancitopenija (su kaulų čiulpų hipoplazija);
• Nervų sistemos organai: galvos svaigimas su galvos skausmais, mieguistumo jausmas arba, priešingai, nemiga, protinės veiklos pablogėjimas, traukulių atsiradimas, parestezija ar drebulys. Be to, haliucinacijos, sumišimas, psichomotorinis sujaudinimas ir kalbos sutrikimai, encefalopatijos ar ataksijos atsiradimas, taip pat koma;
• psichikos sutrikimai: depresijos ar nerimo raida;
• krūtinkaulio organai su mediastinu ir kvėpavimo sistema: kosulio ar dusulio atsiradimas;
• Virškinimo trakto organai: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, vėmimas ir pilvo pūtimas. Be to, gali pasireikšti dispepsiniai simptomai, burnos gleivinės pigmentacija, rijimo sutrikimai, skonio receptorių sutrikimai ir gastritas ar pankreatitas.
• virškinimo sistemos organai: trumpalaikis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, gelta, hiperbilirubinemija, hepatitas, taip pat kepenų funkcijos sutrikimas (pvz., sunki hepatomegalija su steatoze);
• šlapimo sistemos organai: padidėjusi kreatinino ir karbamido koncentracija kraujyje, be to, padidėjęs šlapinimasis;
• raumenų ir kaulų sistemos bei jungiamojo audinio: miopatijos ar mialgijos atsiradimas;
• medžiagų apykaitos procesai: anoreksijos, pieno rūgšties acidozės ar hiperlaktatemijos išsivystymas, be to, riebalų atsargų kaupimasis / perskirstymas organizme;
• pieno liaukos ir reprodukcinės sistemos organai: ginekomastijos vystymasis;
• imuninės sistemos organai, poodinis audinys ir oda: netoleravimo apraiškos - niežulys, bėrimas, angioneurozinė edema, nuplikimas, hiperemija ir jautrumas šviesai, taip pat dilgėlinė, stiprus prakaitavimas, nagų ir odos pigmentacija;
• kiti: padidėjęs nuovargis, bendras negalavimas, karščiavimas, šaltkrėtis, astenija ir, be to, į gripą panašus sindromas, taip pat bendro skausmo atsiradimas.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Perdozavimas

Specifinių vaistų perdozavimo apraiškų nėra – dažniausiai pasireiškia nepageidaujamos reakcijos simptomais (galvos skausmais, dideliu nuovargiu, vėmimu; kartais pasireiškia hematologiniai pokyčiai). Yra informacijos apie vaistų vartojimą nežinomais kiekiais, kai veikliosios medžiagos kiekis kraujyje 16+ kartų viršijo reikiamą terapinę koncentraciją, tačiau tai nesukėlė jokių biocheminių, medicininių ar hematologinių komplikacijų.

Perdozavus vaisto, reikia atlikti išsamų paciento tyrimą, kad būtų nustatyti galimi apsinuodijimo simptomai, o tada paskirtas reikiamas palaikomasis gydymas.

Peritoninė dializė ir hemodializė mažai veikia zidovudino išsiskyrimą, tačiau padidina jo gliukuronidų skilimo produkto išsiskyrimą.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Sąveika su kitais vaistais

Zidovudino išsiskyrimas vyksta daugiausia kepenyse vykstant konjugacijai, kurios metu jis paverčiamas neaktyviu gliukuronidų skaidymosi produktu. Veikliosios medžiagos, pašalinamos metabolizuojant kepenyse, gali slopinti zidovudino metabolizmą.

Duomenų apie zidovudino poveikį atovakvono farmakokinetinėms savybėms nėra, tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad pastarasis gali sumažinti zidovudino metabolizmo greitį, palyginti su jo gliukuronido skilimo produktu (komponento AUC padidėja 33%, tačiau maksimali gliukuronido koncentracija plazmoje sumažėja 19%). Gydant ūminę Pneumocystis carinii sukeltą pneumoniją, vartojant 500 arba 600 mg atovakvono paros dozę 3 savaites, nepageidaujamų reakcijų dažnis kiekvienam pacientui didėja individualiai. Taip yra dėl padidėjusio zidovudino kiekio kraujo plazmoje. Ilgalaikio gydymo atovakvonu metu būtina atidžiai stebėti paciento būklę.

Klaritromicinas gali sumažinti zidovudino absorbciją, todėl tarp šių vaistų vartojimo reikia daryti 2 valandų pertrauką.

Kartu vartojant lamivudiną, zidovudino didžiausia koncentracija padidėja vidutiniškai (28 %), tačiau AUC reikšmės reikšmingai nepakinta. Zidovudinas neturi įtakos lamivudino farmakokinetinėms savybėms.

Yra informacijos apie sumažėjusį fenitoino kiekį kraujyje pavieniams pacientams (vartojant kartu su zidovudinu), nors taip pat yra informacijos, kad vienam pacientui, priešingai, jis padidėjo. Todėl vartojant šiuos vaistus kartu, būtina atidžiai stebėti fenitoino kiekį.

Kartu vartojant metadoną, valproinę rūgštį arba flukonazolą, zidovudino AUC padidėja, o atitinkamai sumažėja jo klirenso koeficientas. Kadangi informacija ribota, šio fakto klinikinė reikšmė nežinoma. Pacientą reikia atidžiai stebėti, kad būtų galima laiku nustatyti zidovudino toksiškumo simptomus.

Kai zidovudinas vartojamas kaip kombinuotojo ŽIV gydymo dalis, pastebėtas anemijos simptomų paūmėjimas, susijęs su ribavirino vartojimu (nors tikslus šio fakto mechanizmas vis dar neaiškus). Todėl nerekomenduojama šių vaistų vartoti kartu. Vietoj zidovudino gydytojas turės skirti alternatyvų kombinuoto antiretrovirusinio gydymo analogą (jei toks jau pradėtas). Ši priemonė ypač svarbi žmonėms, kuriems anksčiau buvo zidovudino sukelta anemija.

Riboti duomenys rodo, kad probenecidas gali pailginti zidovudino pusinės eliminacijos laiką ir AUC, taip pat sumažinti gliukuronidaciją. Probenecidas sumažina gliukuronido (ir galbūt zidovudino) išsiskyrimą per inkstus.

Remiantis ribotais duomenimis, derinys su rifampicinu sumažina zidovudino AUC maždaug 48 % ± 34 %, tačiau šio fakto klinikinė reikšmė nebuvo nustatyta.

Vartojant kartu su stavudinu, galima slopinti šios medžiagos fosforilinimo procesus ląstelėse. Dėl šios priežasties nerekomenduojama vartoti šių vaistų kartu.

Kita sąveika: Daugelis veikliųjų medžiagų (įskaitant morfiną su kodeinu ir metadonu, ketoprofeną, aspiriną ir naprokseną su indometacinu, taip pat lorazepamą, dapsoną, oksazepamą, klofibratą ir cimetidiną su izoprinosinu (ir kitus vaistus)) gali paveikti zidovudino metabolizmą, konkurenciškai slopindami gliukuronidaciją arba tiesiogiai slopindami mikrosominį metabolizmą kepenyse. Todėl reikia atsižvelgti į galimą šių vaistų vartojimo kartu poveikį, ypač ilgalaikio gydymo metu.

Kartu vartojant (daugiausia ūminiais atvejais) mielosupresinius ar nefrotoksinius vaistus (pvz., dapsono, biseptolio ir sisteminio poveikio pentamidino, taip pat flucitozino, interferono ir amfotericino su vinkristinu, taip pat gancikloviro ir doksorubicino su vinblastinu), gali sustiprėti neigiamos zidovudino savybės. Jei šiuos vaistus reikia vartoti kartu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir hematologinius parametrus. Prireikus reikia sumažinti abiejų vaistų arba vieno iš jų dozę.

Kadangi pacientams, vartojantiems zidovudiną, gali išsivystyti oportunistinės infekcijos, profilaktikai kartais skiriami antimikrobiniai vaistai. Tai pirimetaminas, ko-trimoksazolas ir acikloviras su pentamidinu (aerozolio pavidalu). Riboti klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad šių vaistų derinys nepadidina nepageidaujamų reakcijų į zidovudiną dažnio.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Laikymo sąlygos

Vaistas turi būti laikomas vaikams nepasiekiamoje vietoje, tinkamoje vaistams skirtoje vietoje. Temperatūra neturi viršyti 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Tinkamumo laikas

Zidovudiną leidžiama vartoti 2 metus nuo vaisto išleidimo datos.

[ 38 ]