Benzodiazepinai

Terminas "benzodiazepinai" atspindi cheminę tapatybę į narkotikų su 5-aril-1,4-benzodiazepino struktūros, kuri buvo derinant benzeno žiedą iki septynių-narį diazepino rezultatas. Medicinoje įvairūs benzodiazepinai randami plačiai. Gerai ištirti ir plačiausiai naudojami anesteziologijos reikmėms visose šalyse yra trys vaistai: midazolamas, diazepamas ir lorazepamas.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepinai: gydymo vieta

Klinikinėje anestezijos ir intensyvios terapijos benzodiazepinų naudojami sedacija, anestezijos indukcijos, išlaikyti jį už nuraminimą tikslu atliekant intervencijas pagal regionų ir vietos anestezijos metu įvairių diagnostinių procedūrų (pvz, endoskopija, endovaskuliniai chirurgija), sedacija į ICU.

Kaip premedikacijos benzodiazepino komponentas, barbituratai ir antipsichoziniai preparatai iš esmės buvo pašalinti dėl mažiau neigiamo poveikio. Šiuo tikslu vaistas yra skiriamas žodžiu. Midazolamas išskiria jo tikslą ar paskyrimą rektaliniu būdu (nauda vaikams); Be to, galima vartoti ne tik jo tabletę, bet ir injekcinį tirpalą. Anksiolitinis ir raminamojo poveikio poveikis yra ryškiausias ir pasireiškia greičiau, vartojant midazolamą. Lorazepamo poveikis pasireiškia lėčiau. Reikėtų nepamiršti, kad 10 mg diazepamo atitinka 1 - 2 mg lorazepamo arba 3-5 mg midazolamo.

Nustatyta, kad regioninės ir vietinės anestezijos metu sedacija yra sąmonės išsaugojimas, plačiai naudojamas benzodiazepinas. Tuo pačiu metu jų pageidaujamos savybės yra anksiolizė, amnezija ir vietinių anestetikų konvulcinės ribos padidėjimas. Benzodiazepinai turėtų būti skiriami titruojant tol, kol bus pasiektas tinkamas sedacija arba disartrija. Tai pasiekiama įvedant pakrovimo dozę, po kurios kartojasi boliuso injekcijos arba nuolatinė infuzija. Ne visada yra ryšys tarp sedacijos ir amnezijos lygio (matomumas ir budrumo trūkumas), kurį sukelia visi benzodiazepinai. Tačiau amnezija yra ypač nenuspėjama vartojant lorazepamą.

Apskritai, tarp kitų raminamųjų-hipnotizuojamų vaistų, benzodiazepinai suteikia geriausią sedacijos ir amnezijos laipsnį.

Intrauteronų sistemoje benzodiazepinai naudojami raminamojo slinkimo su konservuota sąmonė, taip pat gilaus sedacijos metu, siekiant sinchronizuoti paciento kvėpavimą su kvėpavimo aparatu ICU. Be to, benzodiazepinai naudojami siekiant užkirsti kelią konvulsinėms ir bėgančioms būsenoms.

Greitas efekto vystymasis, venų komplikacijų nebuvimas, todėl midazolamas yra geriau nei kiti benzodiazepinai, skirti indukuoti bendrą anesteziją. Tačiau, atsižvelgiant į miego pradžios greitį, midazolamas yra prastesnis už kitų grupių mieguistas, pavyzdžiui, natrio tiopentalą ir propofolį. Benzodiazepinų veikimo greičiui įtakos turi dozė, vartojimo dažnis, premedikacijos kokybė, amžius ir bendra fizinė būklė bei derinys su kitais vaistais. Paprastai, indukcija dozė mažinama 20% arba daugiau, vyresni nei 55 metų ir pacientams, sergantiems didelės rizikos komplikacijų (III ASA klasės (Amerikos asociacijos anesteziologų) virš) pacientams. Racionalus dviejų ar daugiau anestetikų (kartu indukcijos) derinys sumažina kiekvieno įvedamo vaisto kiekį. Trumpalaikių intervencijų atveju benzodiazepinų indukcijos dozių administravimas nėra visiškai pagrįstas. Tai prailgina laiką.

Benzodiazepinai daugeliu atvejų gali apsaugoti smegenis nuo hipoksijos ir yra naudojami kritinėmis sąlygomis. Didžiausias veiksmingumas šiuo atveju parodo midazolamą, nors jis ir yra blogesnis už barbitūratų kiekį.

Benzodiazeninovyh antagonistas flumazenilas receptoriai naudojami anestezijos praktikoje terapiniams tikslams - pašalinti benzodiazepino receptorių agonistų poveikį po chirurginių procedūrų ir diagnostikos. Tuo pačiu metu ji aktyviai pašalina miegą, sedaciją ir kvėpavimo slopinimą, o ne amneziją. Vaistą titruoti reikia iv, kol bus gautas norimas poveikis. Svarbu manyti, kad stipresesniam benzodiazepiniui reikalingos didesnės dozės. Be to, dėl ilgalaikio veikimo benzodiazepinų pasikartojimo tikimybės gali prireikti kartotinių dozių arba infuzijos, skiriant flumazenilą. Naudojant flumazenilą, siekiant neutralizuoti BP poveikį, pacientai negali vairuoti transporto priemonės.

Kitas flumazenilio vartojimas yra diagnostinis. Įvedama diferencinė diagnozė galimo apsinuodijimo benzodiazepinu. Tokiu atveju, jei sedacijos sumažėjimo laipsnis nesumažėja, labiausiai tikėtina, kad yra kitų centrinės nervų sistemos slopinimo priežasčių.

Su ilgesniu sedacija su benzodiazepinais, flumazenilą galima naudoti "diagnostikos langui" sukurti.

[6], [7], [8], [9]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Benzodiazepinai turi daug savybių, kurios yra pageidaujamos anesteziologams. CNS lygis, jie turi skirtingus farmakologinius poveikius, kurios iš esmės svarbu raminamųjų, anksiolitiko (sumažinti nerimas), migdomųjų, nuo epilepsijos, raumenų relaksanto ir amnezinis (anterogradinę amnezija).

Visi jų farmakologinio poveikio benzodiazepinų eksponuoti palengvinant GABA veiksmų - pagrindinį slopinančio neuromediatorių į centrinę nervų sistemą, balansavimas aktyvavimo neuromediatorių poveikį. Į benzodiazepino receptorių 1970 atradimas iš esmės paaiškino veikimo benzodiazepinai mechanizmą centrinę nervų sistemą. Viena iš dviejų GABA receptoriaus - pentametrichesky GASRA receptoriaus komplekso yra didelis makromolekulės ir yra baltymų subvieneto (alfa, beta ir gama), kad apima įvairių ligando vietas GABA, benzodiazepinų, barbitūratų, alkoholio. Rasta keletas skirtingų subvienetų tos pačios rūšies (šeši skirtingi ir, keturių ir trijų beta gama) su skirtingais savybę suformuoti chlorido kanalą. Struktūra receptorius įvairių sričių CNS gali būti skirtingi (pvz, alfa 1, ir beta gamma2 arba alfa3, beta1 ir gamma2), kuris nustato skirtingus farmakologinių savybių. Dėl panašumo į DB, receptorius turėtų turėti y2 subvienetą. Yra tam tikras struktūrinių korespondencija tarp GASRA receptoriaus ir nikotino acetilcholino receptorių.

Surišimo su konkrečiais vietų GASRA receptoriaus komplekso, esančio ant efektoriaus neurono subsynaptic membranos, benzodiazepinai pagerinti komunikaciją su GABA receptoriaus, kuri padidina kanalų chloro jonų atidarymą. Padidėjęs chlorido jonų įsiskverbimas į ląstelę veda prie postsinaptinės membranos hiperpoliarizacijos ir neuronų stabilumo prie sužadinimo. Skirtingai nuo barbituratų, kurie padidina jonų kanalų atidarymo trukmę, benzodiazepinai padidina jų atidarymo dažnumą.

Benzodiazepinų poveikis labai priklauso nuo vartojamos vaisto dozės. Centrinio poveikio atsiradimo tvarka yra tokia: prieštraukulinis poveikis, anksiolitinis, lengvas sedacija, sumažėjęs dėmesio koncentracija, intelekto slopinimas, amnezija, gilus sedacija, atsipalaidavimas, miegas. Manoma, kad benzodiazepinų receptorių privalomas 20% suteikia anksiolizei, 30-50% surinkimo receptorių kartu sedacija ir sąmonės netekimas dėl stimuliacijos reikia> 60% receptoriaus. Galbūt benzodiazepinų poveikis CNS yra susijęs su poveikiu skirtingiems receptorių potipams ir (arba) skirtingiems užimtų receptorių kiekiams.

Neatmetama, kad anksiolitinių, traukulių ir raumenų relaksanto poveikis yra realizuojama per GASRA receptoriaus, ir migdomųjų veiksmų yra sąlygotas pokyčių kalcio jonų srauto per įtampos priklauso nuo kanalų. Miegas yra arti fiziologinio pobūdžio su būdingomis EEG fazėmis.

Didžiausias benzodiazepino receptorių tankis yra smegenų žievėje, hipotalamyje, smegenyse, hipokampa, uoslės bulvėje, juodoje medžiagoje ir apatinėje smegenyse; juostoje, apatinėje smegenų dalies ir nugaros smegenų dalyje buvo nustatytas mažesnis tankis. GABA receptorių moduliavimo laipsnis yra ribotas (vadinamasis benzodiazepinų "ribojamasis poveikis" CNS depresijai), kuris lemia gana didelį DB vartojimo saugumą. GABA receptorių dominavimas centrinėje nervų sistemoje lemia minimalų vaistų poveikį už jo ribų (minimalus kraujotakos poveikis).

Benzodiazepino receptoriui veikiant 3 ligandų tipus: agonistus, antagonistus ir atvirkštinius agonistus. Agonistų (pvz., Diazepamo) veiksmas aprašytas aukščiau. Agonistai ir antagonistai jungiasi su tais pačiais (arba persidengiančiais) receptoriaus regionais, su kuriais susidaro įvairūs grįžtami ryšiai. Antagonistai (pvz., Flumazenilas) užima receptorių, tačiau neturi vidinės veiklos ir todėl blokuoja ir agonistus, ir atvirkštinius agonistus. Atvirkštiniai antagonistai (pvz., Beta-karbolinai) mažina inhibuojantį GABA poveikį, dėl kurio atsiranda nerimas ir priepuoliai. Taip pat yra endogeninių agonistų, turinčių benzodiazepino tipo savybių.

Benzodiazepinai skiriasi kiekvieno farmakologinio poveikio veiksmingumu, priklausomai nuo afiniteto, stereospecifiškumo ir susirišimo intensyvumo su receptoriumi. Ligando stiprumas yra nustatomas pagal afiniteto benzodiazepino receptorių ir poveikio trukmę - dėl pašalinimo narkotiko nuo receptoriaus norma pagal savo hipnotizuojantis benzodiazepinų tokia tvarka, lorazepamu> midazolamo> flunitrazepam> diazepamo.

Daugelis benzodiazepinų, skirtingai nei visi kiti raminamieji-hipnotizuoti vaistai, turi specifinį receptorių antagonistą - flumazenilį. Ji priklauso imidobenzodiazepinų grupei. Esant struktūriniam panašumui su pagrindiniais benzodiazepinais, flumazenilio fenilo grupė pakeičiama karbonilo grupe.

Kaip konkurencinga antagonista, flumazenilas neišstumia agonisto iš receptoriaus, bet užima receptorių, kai agonistas yra atskirtas nuo jo. Kadangi ligandas, jungiantis prie receptoriaus, trunka keletą sekundžių, receptorius dinamiškai prisijungia prie agonisto ar antagonisto. Šis receptorius užima tą ligandą, kuris turi didesnį afinitetą receptoriams ir kurio koncentracija yra didesnė. Flumazenilio afinitetas benzodiazepino receptoriams yra labai didelis ir viršija agonistų, ypač diazepamo, kiekį. Preparato koncentracija receptoriaus zonoje nustatoma pagal dozę ir jo eliminacijos greitį.

Poveikis smegenų kraujotakui

MC sumažėjimas, metabolinis PMOA sumažėjimas ir intrakranijinis slėgis sumažėja priklausomai nuo benzodiazepino dozės ir yra mažesnis už barbitūratų dozę. Nepaisant nedidelio PaCO2 padidėjimo, indukcinių dozių benzodiazepinai sukelia MC sumažėjimą, tačiau MC ir PMO2 santykis nesikeičia.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencefalografinė nuotrauka

Benzendiazepino anestezijos elektroencefalografinis vaizdas būdingas ritminio beta aktyvumo atsiradimui. Benzodiazepinų poveikis EEG nėra toleruojamas. Skirtingai nuo barbituratų ir propofolio, midazolamas nesukelia isoelectric EEG.

Įvedus DB, korticalo SSVP amplitudė mažėja, ankstyvojo potencialo latentinis sutrumpėja, o piko latentinis pratęsiamas. Midazolamas taip pat sumažina smegenų latentinių SVP vidurkių amplitudę. Kiti kriterijai benzodiazepino anestezijos gyliui apima BIS ir AAI ™ ARX indekso registraciją (pagerinta SVP gydymo versija).

Retais atvejais benzodiazepinai sukelia pykinimą ir vėmimą. Kai kuriems autoriams priskirti, antiemetic poveikis yra mažas ir labiau tikėtina dėl sedacijos poveikio.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Įtaka širdies ir kraujagyslių sistemai

Atskirasis benzodiazepinų vartojimas švelniai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą. O sveikiems asmenims ir pacientams, sergantiems širdies ligomis, vyraujantys hemodinamikos pokyčiai yra šiek tiek sumažėjęs BP dėl sumažėjusio OPSS. Širdies ritmas, širdies susitraukimų dažnis ir skilvelių užpildymo slėgis mažesni.

Be to, pasiekus pusiausvyros vaisto koncentraciją plazmoje, kraujo spaudimas toliau nesumažėja. Manoma, kad toks palyginti silpnas poveikis hemodinamikai yra susijęs su apsauginių refleksinių mechanizmų išsaugojimu, nors pasikeičia barorefleksas. Poveikis kraujospūdžiui priklauso nuo vaisto dozės ir labiausiai ryškus midazolamu. Tačiau net didelėmis dozėmis ir pacientams, sergantiems kardiologija, hipotenzija nėra per didelė. Pacientų, sergančių staziniu širdies nepakankamumu, benzodiazepino vartojimo prieš ir po krūvio sumažinimas gali net padidinti CB.

Padėtis keičiasi kartu su benzodiazepinais ir opioidais. Šiuo atveju kraujospūdžio sumažėjimas yra didesnis negu kiekvieno vaisto atžvilgiu dėl ryškių papildomų efektų. Neginčyta, kad tokią sinergiją sukelia simpatinės nervų sistemos tonas. Pacientams, sergantiems hipovolemija, pastebima didesnė hemodinamikos priespauda.

Benzodiazepinai turi nedidelių analgetikų savybių ir netrukdo reaguoti į trauminius manipuliacijas, ypač trachėjos intubaciją. Šiuose etapuose tinkamiausias yra papildomas opioidų vartojimas.

Įtaka kvėpavimo sistemai

Benzodiazepinai turi didžiulę įtaką kvėpavimui ir, kaip ir dauguma intraveninių anestetikų, padidina anglies dvideginio ribinę koncentraciją kvėpavimo centro stimuliavimui. Rezultatas - kvėpavimo tūrio (DO) ir minutinio kvėpavimo tūrio (MOD) sumažėjimas. Kvėpavimo slopinimo ir jo išraiškos laipsnis yra didesnis midazolamo koncentracijai. Be to, greitesnis vaisto vartojimas skatina sparčiau vystytis kvėpavimo slopinimui. Kvėpavimo pasunkėjimas yra ryškesnis ir ilgėja LOPL sergantiems pacientams. Lorazepamas mažiau nei midazolamo ir diazepamo, kvėpavimo slopinimas, bet kartu su opioidais visi benzodiazepinai daryti sinergetinį slopinamąjį poveikį kvėpavimo sistemai. Benzodiazepinai slopina rijimo refleksą ir viršutinių kvėpavimo takų refleksinį aktyvumą. Kaip ir kiti hipnotikai, benzodiazepinai gali sukelti kvėpavimo sustojimą. Apnėjos tikimybė priklauso nuo benzodiazepino dozės ir kartu su kitais vaistais (opioidais). Be to, kvėpavimo slopinimo dažnumas ir sunkumas padidėja silpnėjančiomis ligomis ir senyviems pacientams. Yra įrodymų, kad midazolamas ir vietiniai anestetikai, kurių imamasi subarachnoidiškai, kvėpuoja nedaug.

Poveikis virškinimo traktui

Benzodiazepinai neturi neigiamos įtakos virškinimo traktui, įskaitant kai jis vartojamas per burną ir vartojant rektalą (midazolamas). Jie nerodo kepenų fermentų indukcijos.

Yra įrodymų, kad mažėja naktinės skrandžio rūgšties sekreciją ir lėtėja žarnyno peristaltiką pacientų, vartojusių midazolamo ir diazepamo, tačiau šie simptomai gali su ilgalaikiu vaisto. Retais atvejais, vartojant benzodiazepiną viduje, gali atsirasti pykinimas, vėmimas, šaltumas, burnos sausumas.

[28], [29], [30], [31], [32]

Poveikis endokrininei reakcijai

Yra įrodymų, kad benzodiazepinai sumažina katecholaminų (kortizolio) kiekį. Ši savybė nėra vienoda visiems benzodiazepinai. Manoma, kad padidėjo gebėjimas alprazolamo slopinti sekreciją adrenokortikotropinio hormono (ACTH) ir kortizolio prisideda prie jos, pažymėto veiksmingumo depresinių sindromų gydymui.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Poveikis neuromuskuliniam pernešimui

Benzodiazepinai neturi tiesioginio poveikio neuromuskuliniam pernešimui. Jų miorelaksinis poveikis yra atliekamas nugaros smegenų sąnarių neuronų lygyje, o ne periferijoje. Tačiau benzodiazepino sukeltos miorelaksacijos sunkumo nepakanka chirurginėms intervencijoms atlikti. Benzodiazepinai nenustato relaksantų vartojimo būdo, nors jie tam tikru mastu gali sustiprinti jų veiklą. Eksperimentuose su gyvūnais didelės benzodiazepino dozės slopino impulsus nervų ir raumens jungtyje.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Kiti efektai

Benzodiazepinai padidina pirminę konvulsinę ribą (svarbu vartojant vietinius anestetikus) ir gali šiek tiek apsaugoti smegenis nuo hipoksijos.

Tolerancija

Ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas mažina jų veiksmingumą. Pakankamumo vystymosi mechanizmas nėra visiškai suprantamas, tačiau daroma prielaida, kad ilgalaikis benzodiazepinų poveikis yra GABAA receptorių susilpnėjimo priežastis. Tai paaiškina didesnių benzodiazepinų dozių poreikį ilgesnį laiką vartojusių pacientų anestezijai.

Išreikštas toleravimas benzodiazepinai būdingas narkomanams. Galima tikėtis, kad jis pasirodys pacientams, kuriems yra nudegimų, dažnai atliekama anestezija. Apskritai tolerancija benzodiazepinai yra mažesnė nei barbitūratai.

Farmakokinetika

Atsižvelgiant į pašalinimo iš organizmo trukmę, benzodiazepinai skirstomi į 3 grupes. Dėl vaistų su ilgą T1 / 2 (> 24 val) apima Chlordiazepoxide, diazepamo, medazepamas, nitrazepamo, phenazepam, flurazepamą, alprazolamo. Vidutinis ilgis pašalinimo (T1 / 2 (3 nuo 5 iki 24 valandų) yra oksazepamo, lorazepamo, flunitrazepam. Iš čia trumpiausi T1 / 2 (<5 valandos) turi midazolamo, triazolamu ir temazepamo.

Benzodiazepinai gali būti skiriami per burną, rektalą, IV arba IV.

Visi benzodiazepinai yra riebaluose tirpūs junginiai. Vartojant tabletę, jie gerai ir visiškai absorbuojami daugiausia dvylikapirštėje žarnoje. Jų biologinis prieinamumas yra 70-90%. Midazolamo injekcijos forma gerai įsisavinama iš virškinamojo trakto nurijus, o tai yra svarbu vaikų praktikoje. Midazolamas greitai absorbuojamas ir įvedamas į reketą, maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama per 30 minučių. Jo biologinis prieinamumas šiuo būdu yra 50%.

Išskyrus atvejus, lorazepamo, midazolamo benzodiazepino įgeriamumo raumeninių audinių ir netolygus ir neišsami, nes reikia naudoti tirpiklio, susijusią su vietos reakcijų prie / m.

Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos praktikoje pirmenybė teikiama intraveniniam benzodiazepino vartojimui. Diazepamas ir lorazepamas vandenyje yra netirpūs. Propilenglikolis naudojamas kaip tirpiklis, kuris yra atsakingas už vietines reakcijas, kai vaistas yra skiriamas. Midazolamo imidazolo žiedas suteikia stabilumo tirpalą, greitą metabolizmą, didžiausią tirpumą riebaluose ir tirpumą vandenyje esant mažam pH. Midazolamas yra specialiai paruošiamas rūgštiniu buferiniu tirpalu, kurio pH yra 3,5. Atskleidimas imidazolo žiedo priklauso nuo pH: esant pH <16:00 ir žiedų atvirai vandenyje tirpus, esant pH> 4 (fiziologinis vertės), žiedas užsidaro ir tampa riebaluose tirpius narkotikų. Midazolamo tirpumas vandenyje nereikalauja naudoti organinio tirpiklio, kuris sukelia skausmą, kai injekuojama IV, ir apsaugo nuo absorbcijos IM injekcijos metu. Sisteminėje kraujotakoje benzodiazepinai, išskyrus flumazenilą, stipriai susiję su plazmos baltymais (80-99%). Benzodiazepino molekulės yra palyginti mažos ir turi didelį tirpumą riebaluose esant fiziologiniam pH. Tai paaiškina gana didelį pasiskirstymo mastą ir greitą jo poveikį centrinei nervų sistemai. Didžiausia vaisto koncentracija plazmoje (Cmax) pasiekiama sisteminę kraujotaką po 1-2 valandų. Dėl didesnio tirpumo riebaluose su / A midazolamo ir diazepamo turi daugiau pradeda veikti greitai, nei lorazepamo. Tačiau midazolamo pusiausvyros koncentracijos nustatymas smegenų efektoriaus srityje yra gerokai mažesnis nei tiopentano natrio ir propofolio koncentracija. Vienos boliuso benzodiazepino dozės pradžia ir trukmė priklauso nuo jų tirpumo riebaluose.

Panašus į veikimo pradžią, poveikio trukmė taip pat yra susijusi su tirpumu riebaluose ir vaisto koncentracija plazmoje. Benzodiazepino prisijungimas prie plazmos baltymų lygiagrečiai su jų tirpumu riebaluose, t. Y. Didelis riebalų tirpumas padidėja rišantis baltymams. Didelis prisijungimo prie baltymų laipsnis riboja hemodializės veiksmingumą perdozavus diazepamą.

Ilgalaikis diazepamo eliminacijos fazėje T1 / 2 yra dėl jo didelio paskirstymo ir lėto ekstrahavimo kiekio kepenyse. Trumpesnis, palyginti su diazepamo T1 / 2 beta-lorazepamu dėl mažesnio riebalų tirpumo ir mažesnio pasiskirstymo tūrio. Nepaisant to, kad tirpumas yra labai riebus ir didelis pasiskirstymo tūris, nuo to laiko midazolamas turi trumpiausią T1 / 2 beta jis yra didesnis nei kitų benzodiazepinų.

T1 / 2 benzodiazepinas vaikams (išskyrus kūdikiams) yra šiek tiek trumpesnis. Senyviems pacientams ir pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (įskaitant perkrovą), T1 / 2 gali žymiai padidėti. Ypač reikšmingas T1 / 2 padidėjimas (iki 6 kartų net ir midazolamo atveju) esant aukštai pusiausvyrai benzodiazepino koncentracijai, sukurtai su pastovia infuzija sedacijai. Paskirstymo tūris padidėja pacientams, kuriems yra nutukimas.

IR pradžioje benzodiazepino koncentracija kraujo plazmoje mažėja, o po galo padidėja. Tokie pasikeitimai yra susiję su skysčio sudėties perskirstymu iš aparato į audinį, su narkotinių medžiagų, kurių sudėtyje nėra baltymų, frakcijos pokytis. Dėl to T1 / 2 benzodiazepino po procedūros, IR pratęsiama.

Eliminacijos benzodiazepinai didele dalimi priklauso nuo Biotransformacija norma, kuri atsiranda kepenyse. Benzodiazepinai metabolizuojamas dviem pagrindiniais būdais: mikrosominio oksidacijos (N-dealkilinimo, alifatinis hidroksilinama, arba) arba jo rišantis (konjugacija), kad suformuotų vandenyje tirpus gliukuronidais. Vyrauja vieną iš biotransformacijos būdais yra kliniškai svarbu, nes oksidaciniai procesai gali skirtis priklausomai nuo išorės veiksnių (pvz, amžiaus, kepenų ligos, kitų narkotikų poveikis), ir iš šių veiksnių konjugacijos yra mažiau priklausoma.

Dėl imidazolo žiedo buvimo, midazolamas oksiduojasi greičiau nei kiti, ir jis turi didesnį kepenų klirensą, palyginti su diazepamu. Amžius mažėja, o rūkymas padidina diazepamo kepenų klirensą. Dėl midazolamo šie veiksniai nėra reikšmingi, tačiau jo klirensas padidėja dėl piktnaudžiavimo alkoholiu. Oksidacinių fermentų funkcijos slopinimas (pvz., Cimetidinas) sumažina diazepamo klirensą, bet nekeičia lorazepamo konversijos. Midazolamo kepenų klirensas yra 5 kartus didesnis nei lorazepamo ir 10 kartų didesnis nei diazepamo. Fentanilio slopina midazolamo kepenų klirensą; jo metabolizmas taip pat yra susijęs su citochromo P450 izofermentų dalyvavimu. Reikėtų nepamiršti, kad daug veiksnių įtakoja fermentų veiklą, įskaitant. Hipoksija, uždegimo tarpininkai, todėl midazolamo eliminacija pacientams, sergantiems ICU, yra blogai nuspėjamas. Taip pat yra duomenų apie benzodiazepino metabolizmo genetinius rasinius požymius, visų pirma dėl diazepamo kepenų klirenso sumažėjimo Azijoje.

Benzodiazepinų metabolitai turi skirtingą farmakologinį aktyvumą ir ilgą laiką gali sukelti ilgalaikį poveikį. Lorazepamas sudaro penkis metabolitus, iš kurių tik pagrindinė medžiaga jungiasi su gliukuronidu, nėra metaboliškai aktyvus ir greitai išsiskiria su šlapimu. Diazepamas turi tris aktyvius metabolitus: desmetildiazepamą, oksazepamą ir temazepamą. Desmetildiazepamas metabolizuojamas gerokai ilgiau negu oksazepamas ir temazepamas, o šiek tiek prastesnė negu diazepamo galia. Jo T1 / 2 yra 80-100 valandų, todėl jis nustato bendrą diazepamo trukmę. Kai jis vartojamas iki 90% diazepamo šalinamas per inkstus, kaip gliukuronido iki 10% - su išmatomis ir tik apie 2% pašalinama su šlapimu nepakitusio. Flunitrazepamas oksiduojamas iki trijų aktyvių metabolitų, pagrindinis - demimetilflunitrazepamas. Pagrindinis midazolamo alfa-hidroksimetil-imidazolamo (alfa-hidroksimidazolamo) metabolitas yra 20-30% pirmtako aktyvumo. Jis greitai konjuguojamas ir 60-80% išsiskiria su šlapimu per 24 valandas. Mažais kiekiais randama kitų dviejų metabolitų. Pacientams, kuriems yra normalus inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas, midazolamo metabolitų svarba yra nedidelė.

Kadangi benzodiazepino koncentracijos kraujyje pokytis neatitinka pirmosios eilės kinetikų, jų infuzijos metodas turėtų būti taikomas pagal kontekstą atitinkantį T1 / 2. Iš skaičiaus aišku, kad diazepamo kumuliacija yra tokia, kad po trumpo T1 / 2 infuzijos daugėja. Veiksmo nutraukimo laikas gali būti apytiksliai prognozuojamas tik su midazolamo infuzija.

Neseniai neseniai buvo ištirtos dviejų benzodiazepino receptorių agonistų - RO 48-6791 ir RO 48-8684 klinikinio naudojimo galimybės, kurių didelis pasiskirstymo ir klirenso kiekis, palyginti su midazolamu. Todėl atsigauna po anestezijos greičiau (maždaug 2 kartus). Tokių vaistų atsiradimas atneš benzodiazepinus arčiau propofolio pagal vystymosi ir nutraukimo greitį. Tolesnėje ateityje - benzodiazepinų kūrimas, greitai metabolizuojamas kraujo esterazėmis.

Specifinis receptoriaus antagonistas flumazenilas benzodiazepino yra gali tirpinti riebalų ir vandens, leidžianti išleisti ją į vandeninio tirpalo pavidalu. Galbūt santykinai maža ryšys su plazmos baltymais skatina greitą flumazenilio atsiradimą. Flumazenilas turi trumpiausią T1 / 2 ir didžiausią klirensą. Ši funkcija paaiškina galimybė farmakokinetika resedatsii gana didele doze agonisto, vartojamo su puikus t1 / 2-t1 / 2 Daugiau kintamojo vaikams nuo 1 metų (nuo 20 iki 75-oji min), bet paprastai trumpesnis nei suaugusiųjų.

Flumazenilis beveik visiškai metabolizuojamas kepenyse. Metabolizmo duomenys nebuvo pakankamai ištirti. Manoma, kad metabolitai flumazenilas (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya rūgštis ir rūgštis) siekiant gauti atitinkamą gliukuronidais, kad yra pašalinami per šlapimą. Taip pat yra duomenų apie galutinį flumazenilio metabolizmą farmakologiškai neutraliajai anglies rūgščiai. Visas flumazenilio klirensas artėja prie kepenų kraujo tėkmės. Pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija, jo metabolizmas ir eliminacija sulėtėja. Benzodiazepino receptorių agonistai ir antagonistai neturi įtakos viena kitos farmakokinetikai.

Priklausomybė nuo benzodiazepinų ir nutraukimo sindromas

Benzodiazepinai net gydomosiomis dozėmis gali sukelti priklausomybę, kaip rodo fizinių ir psichologinių simptomų pasireiškimas po dozės mažinimo ar vaisto vartojimo nutraukimo. Priklausomybės simptomai gali pasireikšti praėjus 6 mėnesiams ar daugiau iš paprastai nustatytų silpnų benzodiazepinų. Priklausomybės ir nutraukimo simptomų sunkumas yra gerokai mažesnis nei kitų psichotropinių vaistų (pvz., Opioidų ir barbituratų).

Išgėrimo simptomus paprastai pasireiškia irzlumas, nemiga, drebulys, apetito praradimas, prakaitavimas, sumišimas. Atšaukimo sindromo trukmė atitinka vaisto T1 / 2 trukmę. Paprastai abstinencijos simptomai pasireiškia per 1-2 dienas trumpai veikiantiems vaistams ir 2-5 dienas (kartais iki kelių savaičių) ilgai veikiantiems vaistams. Pacientams, sergantiems epilepsija, staigus benzodiazepino vartojimo nutraukimas gali sukelti priepuolius.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologinis flumazenilio poveikis

Flumazenilis silpnas farmakologinis poveikis centrinei nervų sistemai. Tai neturi įtakos EEG ir metabolizmui smegenyse. Benzodiazepino poveikio pašalinimo tvarka atvirkščiai yra jų atsiradimo tvarka. Benzodiazepino hipnotizuojantis ir raminantis poveikis po jo įvedimo greitai pašalinamas (per 1-2 min.).

Flumazenilis nesukelia kvėpavimo slopinimo, neveikia kraujotakos, net didelėmis dozėmis ir pacientams, sergantiems išemine širdies liga. Labai svarbu, kad jis nesukelia hiperdinamine (pvz., Naloksono) ir nepadidina katecholaminų kiekio. Jo poveikis benzodiazepino receptorių selektyviai, todėl nepašalina analgezija ir kvėpavimo slopinimą sukelia opioidai, nekeičia MAC lakiųjų anestetikų neturi paveikti barbitūratai ir etanolio poveikį.

Kontraindikacijos dėl benzodiazepinų vartojimo

Kontraindikacijos dėl benzodiazepinų vartojimo yra individualus netoleravimas arba padidėjęs jautrumas dozės formos komponentams, ypač propilenglikoliui. Anesteziologijoje dauguma kontraindikacijų yra santykinės. Tai yra graužikų miastenija, sunkus kepenų ir inkstų funkcijos nepakankamumas, I nėštumo trimestras, žindymo laikotarpis, kameros uždarymo glaukoma.

Kontraindikacijos paskirties benzadiazeninovyh receptoriaus antagonistas yra flumazenilas padidėjusio jautrumo. Nors nėra įtikinamų įrodymų atsiradimo nutraukimo reakcijų, kai administruojamų, flumazenilas neturėtų būti naudojama tais atvejais, kai benzodiazepinai yra naudojami potencialiai gyvybei pavojinga būklė (pvz, epilepsija, intrakranijinės hipertenzijos, galvos smegenų traumos). Atsargiai turėtų būti naudojamas tais atvejais, mišraus narkotikų perdozavimo, kai benzodiazepinai "viršelis" toksinis poveikis kitų veiksnių (pvz, cikliniai antidepresantai).

Fumazenilio vartojimą labai apribojantis veiksnys yra jo didelė kaina. Galimybė įsigyti vaistą gali padidinti benzodiazepinų vartojimo dažnį, nors tai ir neturi įtakos jų saugumui.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerancija ir šalutinis poveikis

Paprastai benzodiazepinai yra palyginti saugūs vaistai, pavyzdžiui, palyginti su barbitūratais. Midazolamas yra geriausias toleruojamas.

Benzodiazepinų šalutinio poveikio spektras ir sunkumas priklauso nuo paskirties, vartojimo trukmės ir vartojimo būdų. Su nuolatiniu priėmimu būdinga mieguistumas ir nuovargis. Jei naudojate benzodiazepinus sedacijai, indukcijai ar anestezijai palaikyti, jie gali sukelti kvėpavimo slopinimą, pastebėtą ir ilgą pooperacinę amneziją, sedaciją. Šie liekamieji poveikiai gali būti pašalinti flumazenilio. Kvėpavimo slopinimas ir (arba) flumazenilio vartojimas pašalina kvėpavimo depresiją. Dėl kraujotakos depresijos retai reikia konkrečių priemonių.

Žymus diazepamo ir lorazepamo šalutinis poveikis yra veninis dirginimas ir uždelstas tromboflebitas, kuris yra susijęs su prasta vaisto tirpumo vandenyje ir tirpiklių naudojimu. Dėl tos pačios priežasties į arteriją neturėtų būti įleidžiami vandenyje netirpūs benzodiazepinai. Vietinio benzodiazepinų erzinančio poveikio sunkumas sutvarkomas tokia tvarka:

Diazepamas> lorazepamas> flunitrazepamas> midazolamas. Šio šalutinio poveikio sunkumui sumažinti gali būti pakankamas vaisto skiedimas, vaisto įvedimas į didelius venus arba vaisto vartojimo sumažėjimas. Diazepamo kaip riebalų emulsijos įvedimas preparate taip pat sumažina jo dirginančią poveikį. Atsitiktinis intraarterinis vartojimas (ypač flunitrazepamas) gali sukelti nekrozę.

Svarbus benzodiazepinų (ypač midazolamo) vartojimo privalumas yra maža alerginių reakcijų tikimybė.

Retais atvejais, vartojant benzodiazepinus, gali būti paradoksalių reakcijų (sujaudinimas, per didelis aktyvumas, agresyvumas, konvulsinis budrumas, haliucinacijos, nemiga).

Benzodiazepinai nesukelia embriotoksinio, teratogeninio ar mutageninio poveikio. Visi kiti toksiniai poveikiai yra susiję su perdozavimu.

Flumazenilio saugumas viršija vaistų agonistų saugumą. Jis gerai toleruojamas visų amžiaus grupių pacientams, neturi lokaliai dirginančio poveikio. Jei dozės yra 10 kartų didesnės nei rekomenduojamos klinikiniam vartojimui, tai nesukelia agonistinio poveikio. Flumaszenilis nesukelia toksinių reakcijų gyvūnams, nors poveikis žmogaus vaisiui nėra nustatytas.

Sąveika

Benzodiazepinai sąveikauja su skirtingomis vaistų grupėmis, naudojamomis tiek operacijoms, tiek esamų ir susijusių ligų gydymui.

Palankios kombinacijos

Bendras benzodiazepinų ir kitų narkotikų vartojimas anestezijai yra naudingas daugeliu atžvilgių, jų sinergija leidžia sumažinti kiekvieno vaisto kiekį atskirai ir taip sumažinti jų šalutinį poveikį. Be to, galima gerokai sutaupyti brangių vaistų, nekeisdama anestezijos kokybės.

Dažnai diazepamo vartojimas premedikacijai nenumato norimo poveikio. Todėl patariama jį sujungti su kitais vaistais. Premedikacijos kokybė daugeliu atžvilgių lemia injekcinių induktorių skaičių, taigi ir šalutinių reiškinių atsiradimo tikimybę.

Benzodiazepinai sumažina opioidų, barbituratų, propofolio poreikį. Jie neutralizuoja ketamino (psichomimetiko), gama-hidroksisvietos rūgšties (GHB) ir etomidato (mioklonijos) neigiamą poveikį. Visa tai yra pagrindas racionalioms šių vaistų derinių naudojimui laiduoti. Anestezijos palaikymo stadijoje tokie deriniai suteikia didesnį anestezijos stabilumą ir taip pat sumažina prabudimo laiką. Midazolamas maţina MAK lakiuosius anestetikus (ypač halotaną - 30%).

[60], [61]

Kombinacijos, kurioms reikia ypatingo dėmesio

Raminamasis-hipnotizuojantis poveikis benzodiazepinų sustiprina kartu narkotikų vartojimas, kurie sukelia centrinės nervų sistemos depresiją (kiti migdomieji, raminamieji prieštraukuliniai vaistus, vaistai nuo psichozės, antidepresantai). Narkotiniai analgetikai ir alkoholis, be to, padidina kvėpavimo slopinimą ir kraujotaką (žymiai sumažėja OPSS ir kraujospūdis).

Eliminavimas iš benzodiazepinų ir jų aktyvių metabolitų dauguma pratęsti kai kurias kepenų fermentų (eritromicinu, cimetidinu, omeprazolu, verapamilis, diltiazemas, itrakonazolas, ketokonazolas, flukonazolas) inhibitoriais. Tokiu būdu cimetidino nekeičia midazolamo metabolizmą ir kiti preparatai anksčiau nurodytų grupių (pvz, ranitidinas, nitrendipino) ciklosporino arba netrukdytų citochromo P450 izofermentų aktyvumą. Valproato natrio mišinys pašalina ryšį su plazmos baltymais ir gali padidinti jo poveikį. Analeptikų, psichostimuliatoriai ir rifampicinas gali mažinti diazepamo veikla, paspartinti savo metabolizmą. Scopolaminas padidina sedaciją ir provokuoja haliucinacijas kartu su lorazepamu.

[62], [63], [64], [65]

Nepageidaujami deriniai

Diazepamą švirkšte negalima maišyti su kitais vaistais (susidaro nuosėdos). Dėl tos pačios priežasties midazolamas nesuderinamas su šarminiais tirpalais.

Įspėjimai

Nepaisant didelės benzodiazepinų saugumo ribos, reikia imtis tam tikrų atsargumo priemonių dėl šių veiksnių:

• amžius. Senyvo amžiaus pacientų jautrumas benzodiazepinais ir daugumai kitų vaistų yra didesnis nei jaunų pacientų jautrumas. Tai paaiškinama tuo, kad yra didesnis CNS receptorių jautrumas, su amžiumi susiję benzodiazepinų farmakokinetikos pokyčiai (pasikeitusios jungties prie baltymų, sumažėjusio kepenų kraujo tėkmės, metabolizmo ir ekskrecijos). Todėl reikia gerokai sumažinti premedikacijos ir anestezijos benzodiazepinų dozes. Amžiaus pokyčiai turi mažiau įtakos gliukuronizacijai nei benzodiazepino metabolizmo oksidacinis būdas. Todėl vyresnio amžiaus žmonėms geriau naudoti midazolamą ir lorazepamą, veikiamą kepenyse, o ne gliukuronizaciją, o diazepamą, metabolizuojamą oksidacijos būdu. Skirdamas premedikaciją, svarbu atsižvelgti į tai, kad pagyvenusiems žmonėms midazolamas gali greitai sukelti kvėpavimo slopinimą;
• intervencijos trukmė. Keičiant veiksmų benzodiazepinų trukmė apima diferencijuotą požiūrį į jų pasirinkimas trumpais intervencijų (pasirinkti midazolamo, ypač kai diagnostines procedūras), ir tikrai ilgas operacijas (bet benzodiazepinų), įskaitant: su siūloma prailginta dirbtinė ventiliacija (IVL);
• sutrikusios kvėpavimo sistemos ligos. Kvėpavimo slopinimas, skiriant benzodiazepinus pacientams, sergantiems LOPL, yra ryškesnis laipsniu ir trukme, ypač derinant jį su opioidais. Būtina skirti atsargiai benzodiazepinų, skirtų premedikacijai pacientams, kuriems yra naktinio apnėjos sindromas, paskyrimo;
• kartu su kepenų liga. Dėl to, kad benzodiazepinai beveik visiškai biotransformuoja kepenyse, išreikštą disfunkcija mikrosomų fermentų sistemas ir kepenų kraujo srauto sumažinimo (pvz, cirozė) mažina narkotikų metabolizmą (oksidaciją, bet ne gliukuronidinimas). Be to, laisvos benzodiazepinų frakcijos dalis plazmoje padidina vaistų pasiskirstymo mastą. T1 / 2 diazepamas gali padidėti 5 kartus. Benzodiazepinų raminamasis poveikis padidėja ir pailgėja. Taip pat reikėtų pažymėti, kad, jei vienas bolus injekcijos benzodiazepinų nepridėtas reikšmingų farmakokinetikos pokyčių, kai pasikartojantys administracijos ar nepertraukiamos infuzijos farmakokinetikos šie pokyčiai gali pasireikšti patys kliniškai. Pacientams, kurie piktnaudžiauja alkoholiu ir narkotikais, gali atsirasti tolerancija benzodiazepinai ir paradoksalios sužadinimo reakcijos atsiradimas. Priešingai, žmonės, kurie yra apsinuodiję, dažniausiai didėja vaisto poveikis;
• inkstų ligos kartu su hiperproteinurija didina laisvąją benzodiazepinų dalį ir gali padidinti jų poveikį. Tai pagrindžia dozės titravimą norimam poveikiui. Jei inkstų nepakankamumas, ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas paprastai sukelia vaisto ir jo aktyvių metabolitų kaupimąsi. Todėl, padidėjus sedacijos trukmei, reikia sumažinti bendrą vartojamą dozę ir keisti dozavimo režimą. T1 / 2 metu midazolamo pasiskirstymo tūris ir inkstų klirensas neveikia;
• vaiko gimdymas, vaisto poveikis vaisiui. Midazolamas ir flunitraazepamas prasiskverbia į placentą, o mažuose kiekiuose randama motinos piene. Todėl jų nerekomenduojama vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą ir vartoti didelėmis dozėmis darbo metu ir maitinant krūtimi;
• intrakranijinė patologija. Kvėpavimo slopinimas pagal benzodiazepinų su hiperkapnijos plėtros veiksmų veda į plėtrą smegenų kraujagyslių bei išplėsti ICP, kuri nėra tinkama leisti pacientams su intrakranijinės masinių pažeidimų pacientų;
• anestezija ambulatoriškai.

Panaudojus benzodiazepinus anestezijai ambulatorinio gydymo įstaigoje, reikia atidžiai įvertinti saugaus išgėrimo kriterijus ir pacientus patarti nevairuoti.

[66], [67], [68],