Neutropenija (agranulocitozė, granulocitopenija)

Neutropenija (agranulocitozė, granulocitopenija) yra kraujo neutrofilų (granulocitų) skaičiaus sumažėjimas. Sunkios neutropenijos atveju padidėja bakterijų ir grybelinių infekcijų rizika ir sunkumas. Infekcijos simptomai gali būti netiesioginiai, tačiau karščiavimas pasireiškia sunkiausiose infekcijose. Diagnozė nustatoma skaičiuojant leukocitų skaičių, tačiau taip pat būtina nustatyti neutropenijos priežastį. Karščiavimas rodo infekcijos buvimą ir empirinio plačios spektro antibiotikų vartojimo poreikį. Daugeliu atvejų gydymas granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančiu veiksniu arba granulocitų kolonijas stimuliuojančiu veiksniu yra veiksmingas.

Neutrofilai yra pagrindinis organizmo apsauginis veiksnys nuo bakterinių ir grybelinių infekcijų. Neutropenijoje organizmo uždegiminis atsakas į šios rūšies infekciją yra neveiksmingas. Apatinė neutrofilų lygio riba (bendras segmentuotų ir strypų neutrofilų skaičius) baltųjų rasių žmonėms yra 1500 / μl, šiek tiek mažesnis juodosios rasės žmonėms (apie 1200 / μl).

Neutropenijos sunkumas siejamas su santykine infekcijos atsiradimo rizika ir yra pasiskirstęs taip: lengvas (1000–1500 / μl), vidutinio sunkumo (500–1000 / μl) ir sunkus (<500 / μl). Sumažinus mažiau nei 500 / μl neutrofilų, endogeninė mikrobinė flora (pvz., Burnos ertmė arba virškinimo trakto trakto trakto) gali sukelti infekcijos vystymąsi. Jei neitrofilai sumažėja iki mažiau nei 200 / μl, gali pasireikšti uždegiminis atsakas. Ūminė sunki neutropenija, ypač kartu su kitais veiksniais (pvz., Vėžiu), taip pat neigiamai veikia imuninę sistemą, skatina laikiną mirtiną infekciją. Odos ir gleivinės vientisumas, kraujo aprūpinimas audiniais ir paciento energetinė būklė turi įtakos infekcinių komplikacijų atsiradimo rizikai. Dažniausios infekcinės komplikacijos pacientams, sergantiems gilia neutropenija, yra poodinio audinio uždegimas, kepenų abscesas, furunkulozė ir septicemija. Kateterių buvimas kraujagyslėse, punkcijos vietose yra papildomas rizikos veiksnys, susijęs su infekcijų vystymu, tarp kurių dažniausiai patogenai yra koagulazės neigiami stafilokokai ir Staphylococcus aureus. Dažnai yra stomatitas, gingivitas, paraproctitas, kolitas, sinusitas, paronichija, vidurinės ausies uždegimas. Pacientai, kuriems po kaulų čiulpų transplantacijos arba chemoterapijos pailginta neutropenija, taip pat gliukokortikoidų didelės dozės, yra linkę į grybelinių infekcijų atsiradimą.

[1]

Neutropenijos priežastys

Ūmus neutropenija (susidariusi per kelias valandas ar dienas) gali atsirasti dėl greito nitrofilų vartojimo, sunaikinimo ar gamybos sutrikimo. Lėtinė neutropenija (trunka kelis mėnesius ir metus) paprastai būna dėl ląstelių gamybos sumažėjimo arba pernelyg didelio blužnies susiskaldymo. Neutropenija gali būti klasifikuojama kaip pirminė, kai kaulų čiulpuose yra vidinis mieloidinių ląstelių trūkumas arba antrinis (dėl išorinių veiksnių įtakos kaulų čiulpų mieloidinėms ląstelėms).

[2], [3]

Neutropenija dėl vidinio kaulų čiulpų brandinimo mieloidinių ląstelių ar jų pirmtakų

Šis neutropenijos tipas pasireiškia retai. Ciklinė neutropenija yra reta įgimta granulocitopoetinė liga, perduodama dominuojančiu būdu. Jam būdingi reguliarūs periodiniai periferinių nitrofilų skaičiaus svyravimai. Vidutiniškai svyravimo laikotarpis yra 21 + 3 dienos.

Sunkus įgimtas neutropenija (Kostmanno sindromas) yra retai pasitaikanti liga, kuri atsitiktinai pasireiškia ir pasižymi pablogėjusiu mieloidiniu brandinimu kaulų čiulpuose promyelocitų stadijoje, o tai reiškia, kad absoliutusis nitrofilų skaičius sumažėja mažiau nei 200 / μl.

Lėtinė idiopatinė neutropenija yra retų ir šiuo metu nesuprantamų ligų grupė, susijusi su kamieninėmis ląstelėmis, padarytomis mieloidinio vystymosi kryptimi; eritrocitų ir trombocitų daigai neturi įtakos. Blužnis nepadidėja. Lėtinė gerybinė neutropenija yra viena iš lėtinės idiopatinės neutropenijos potipių, kai likusios imuninės sistemos funkcijos lieka netrikdomos, net jei nitrofilų skaičius yra mažesnis nei 200 / μl, sunkios infekcijos paprastai nepasitaiko, greičiausiai dėl to, kad atsakas į infekciją kartais susidaro pakankamas nitrofilų skaičius.

Neutropenija taip pat gali būti retų sindromų kaulų čiulpų nepakankamumo priežastis (pvz., Įgimta dyskeratozė, I tipo glikogenozė, Shwachman-Diamond sindromas, Chediak-Higashi sindromas). Neutropenija yra būdingas mielodisplazijos bruožas (kai jį gali lydėti kaulų čiulpų megaloblastoidų pokyčiai), aplastinė anemija ir gali pasireikšti dysgammaglobulinemija ir paroksizminė naktinė hemoglobinurija.

[4], [5], [6], [7]

Agranulocitozės simptomai

Neutropenija pasireiškia tol, kol infekcija neprisijungia. Karščiavimas dažnai yra vienintelis infekcijos požymis. Gali atsirasti vietiniai simptomai, tačiau jie dažnai būna subtilūs. Pacientams, sergantiems vaisto sukeliama neutropenija, kurią sukelia padidėjęs jautrumas, karščiavimas, bėrimas, limfadenopatija.

Kai kuriems pacientams, sergantiems lėtine gerybine neutropenija ir mažiau nei 200 / µl neutrofilų, gali būti sunkių infekcijų. Pacientams, sergantiems cikline neutropenija ar sunkia įgimta neutropenija, sunkios lėtinės neutropenijos laikotarpiu dažnai būna burnos opos, stomatitas, faringitas ir limfmazgių padidėjimas. Dažnai yra pneumonija ir septicemija.

[8], [9], [10]

Neutropenijos klasifikacija

Klasifikavimo kategorija	Etiologija
Neutropenija dėl vidinio kaulų čiulpų brandinimo mieloidinių ląstelių ar jų pirmtakų trūkumo	Aplastinė anemija. Lėtinė idiopatinė neuropropenija, įskaitant gerybinę neutropeniją. Ciklinė neutropenija. Mielodisplazija. Neutropenija, susijusi su disgammaglobulinemija. Paroksizminė naktinė hemoglobinurija. Sunkus įgimtas neitropenija (Kostmanno sindromas). Su sindromu susijusi neutropenija. (pvz., įgimta dyskeratozė, 1B tipo glikogenozė, Schwachman-Diamond sindromas)
Antrinė neutropenija	Alkoholizmas. Autoimuninė neutropenija, įskaitant lėtinę antrinę neutropeniją AIDS. Kaulų čiulpų keitimas vėžiu, mielofibroze (pvz., Dėl granulomos), Gošė liga. Citotoksinė chemoterapija arba spinduliuotė. Narkotikų sukelta neutropenija. Vitaminas B 12 arba folio rūgšties trūkumas. Hiperplenizmas. Infekcijos. T-limfoproliferacinė liga

Antrinė neutropenija

Antrinė neuropenija gali atsirasti dėl tam tikrų vaistų vartojimo, kaulų čiulpų infiltracijos ar pakeitimo, infekcijų ar imuninės reakcijos.

Narkotikų sukelta neutropenija yra dažniausia neutropenijos priežastis, kai dėl toksinio poveikio, idiokratijos, padidėjusio jautrumo arba padidėjusio periferinio kraujo neutrofilų sunaikinimo neutrofilų gamyba gali sumažėti imuniniais mechanizmais. Atsiradus vaistams (pvz., Naudojant fenotiazinus), toksinis neutropenijos mechanizmas veikia nuo dozės. Idiosinkratijos reakcija vyksta nenuspėjamai ir yra įmanoma naudojant įvairius vaistus, įskaitant alternatyvius vaistus, taip pat ekstraktus ir toksinus. Padidėjusio jautrumo reakcija yra retas reiškinys ir kartais pasireiškia naudojant prieštraukulinius vaistus (pvz., Fenitoiną, fenobarbitalį). Šios reakcijos gali trukti keletą dienų, mėnesių ar metų. Dažnai hepatito, nefrito, pneumonijos ar aplastinės anemijos metu pasireiškia padidėjusio jautrumo reakcijos sukelta neutropenija. Imuninių vaistų sukeltos neurotropijos atsiranda, kai naudojami vaistai, turintys hapteno savybių ir stimuliuoja antikūnų susidarymą, ir paprastai trunka apie 1 savaitę po vaisto vartojimo pabaigos. Tokie vaistai kaip aminopirinas, propiltiouracilas, penicilinai arba kiti antibiotikai sukelia imuninę neutropeniją. Numatoma, kad nuo dozės priklausomas neitropija pasireiškia po citotoksinių vaistų nuo vėžio ar radioterapijos, slopinančios kaulų čiulpų kraujotaką. Neutropenija, atsiradusi dėl neveiksmingos hematopoezės, gali atsirasti dėl megaloblastinės anemijos, kurią sukelia vitamino B ₁₂ ir folio rūgšties trūkumas. Makrocitinė anemija ir kartais trombocitopenija paprastai atsiranda vienu metu.

Kaulų čiulpų infiltracija į leukemiją, daugybinę mielomą, limfomą ar kietųjų navikų metastazes (pavyzdžiui, krūties vėžį, prostatos vėžį) gali trukdyti neutrofilų gamybai. Auglio sukelta mielofibrozė gali dar labiau sustiprinti neutropeniją. Meliofibrozė taip pat gali pasireikšti granulomatinių infekcijų, Gošė ligos ir radioterapijos atvejais. Bet kokia hipersplenizmo priežastis gali būti vidutinio sunkumo neutropenija, trombocitopenija ir anemija.

Infekcijos gali sukelti neutropeniją, pakenkti neutrofilų gamybai arba sukelti imuninį sunaikinimą ar greitą neutrofilų vartojimą. Sepsis yra svarbiausia neutropenijos priežastis. Neutropenija, atsirandanti su tipinėmis vaikų virusinėmis infekcijomis, atsiranda per pirmas 1-2 dienas ir gali trukti nuo 3 iki 8 dienų. Dėl virusinės ar endotoksino sukeltos neutrofilų persiskirstymo iš apyvartos į vietinį baseiną gali atsirasti laikinas neutropenija. Alkoholis gali prisidėti prie neutropenijos vystymosi, slopindamas kaulų čiulpų neutrofilinį atsaką infekcijų metu (pvz., Pneumokokinė pneumonija).

Lėtinė antrinė neutropenija dažnai lydi ŽIV, nes antikūnai kenkia gamybai ir padidėja neutrofilų sunaikinimas. Autoimuninė neutropenija gali būti ūminė, lėtinė arba epizodinė. Antikūnai gali būti nukreipti prieš pačius neutrofilus arba jų kaulų čiulpų priešininkus. Daugumai pacientų, sergančių autoimunine neutropenija, yra autoimuninių arba limfoproliferacinių ligų (pvz., SLE, Felty sindromas).

[11], [12], [13]

Neutropenijos diagnozė

Neutropenija įtariama pacientams, sergantiems dažnomis, sunkiomis ar neįprastomis infekcijomis, arba pacientams, turintiems neutropenijos atsiradimo rizikos veiksnių (pvz., Gavusios citotoksinę ar radioterapiją). Diagnozė patvirtinama atlikus pilną kraujo kiekį.

Prioritetas yra patvirtinti infekcijos buvimą. Kadangi infekcija gali turėti subtilių požymių, reikia sistemingai tirti dažniausiai paveiktas vietas: virškinimo trakto gleivinę (burną, ryklę, išangę), plaučius, skrandį, šlaplę, odą ir nagus, venepunkcijos vietas ir kraujagyslių kateterizaciją.

Ūmaus neutropenijos atveju reikia greitai atlikti laboratorinį tyrimą. Pacientams, sergantiems karščiavimu, bakterijų ir grybų kultūroms reikia atlikti ne mažiau kaip 2 kartus; esant veniniam kateteriui, kraujas sėklai paimamas iš kateterio ir atskirai nuo periferinės venos. Esant nuolatiniam ar lėtiniam drenažui, taip pat reikalinga medžiaga netipinių mikobakterijų ir grybų mikrobiologiniam auginimui. Iš odos pažeidimų paimta medžiaga, skirta citologiniam ir mikrobiologiniam tyrimui. Visiems pacientams atliekamas šlapimo tyrimas, šlapimo kultūra, plaučių radiografija. Esant viduriavimui, reikia ištirti patogenines enterobakterijas ir Clostridium difficile toksinus .

Jei yra sinusito simptomų arba požymių (pavyzdžiui, galvos skausmas, viršutinių žandikaulių ar viršutinių dantų skausmas, veido patinimas, nosies išsiskyrimas), gali būti naudinga radiografija ar kompiuterinė tomografija.

Kitas žingsnis yra nustatyti neutropenijos priežastį. Tyrinėjama anamnezė: kokie vaistai ar kiti vaistai ir galbūt nuodai buvo paimti pacientui. Pacientas tiriamas dėl splenomegalijos ar kitų ligų požymių (pavyzdžiui, artrito, limfadenopatijos).

Antineutrofilinių antikūnų nustatymas rodo imuninės neutropenijos buvimą. Pacientai, kuriems būdingas vitamino B ₁₂ trūkumas ir folio rūgštis, nustato jų koncentraciją kraujyje. Svarbiausia yra kaulų čiulpų tyrimas, kuris lemia, ar neutropenija atsiranda dėl neutrofilų gamybos sumažėjimo arba yra antrinio pobūdžio, o tai lemia padidėjęs ląstelių naikinimas arba vartojimas (nustatyti normalų arba padidėjusį neutrofilų susidarymo lygį). Kaulų čiulpų tyrimas taip pat gali rodyti specifinę neutropenijos priežastį (pavyzdžiui, aplastinė anemija, mielofibrozė, leukemija). Atliekami papildomi kaulų čiulpų tyrimai (pvz., Citogenetinė analizė, specialus dažymas ir srauto citometrija leukemijos diagnozei, kitos onkologinės ligos ir infekcijos). Esant lėtinei neutropenijai nuo vaikystės, pasikartojantiems karščiavimo epizodams ir lėtiniam gingivitui praeityje, leukocitų skaičius, turintis leukocitų formulę 3 kartus per savaitę 6 savaites, yra būtinas norint nustatyti galimą ciklinę neutropeniją. Tuo pačiu metu nustatomas trombocitų ir retikulocitų skaičius. Eozinofilų, retikulocitų ir trombocitų kiekis dažnai keičiasi sinchroniškai su neutrofilų kiekiu, o monocitai ir limfocitai gali turėti skirtingą ciklą. Kitų tyrimų, siekiant nustatyti neutropenijos priežastį, atlikimas priklauso nuo numatomos diagnozės. Diferencinė neutropenijos diagnozė, kurią sukelia tam tikrų antibiotikų vartojimas ir infekcija, gali būti gana sudėtinga. Baltųjų kraujo kūnelių kiekis prieš pradedant gydymą antibiotikais paprastai atspindi infekcijos sukeltus kraujo pokyčius. Jeigu gydant neutropenija atsiranda neutropenija (pvz., Chloramfenikolis), dažnai pasireiškia neutropenija, todėl dažnai naudinga pereiti prie alternatyvaus antibiotiko.

[14],

Agranulocitozės gydymas

Ūminio neutropenijos gydymas

Jei įtariama infekcija, gydymas turi prasidėti nedelsiant. Atsiradus karščiavimui ar hipotenzijai, galima teigti, kad yra rimta infekcija ir pagal empirinę schemą skiriamos didelės plačios spektro antibiotikų dozės. Antibiotikų parinkimas grindžiamas labiausiai tikėtinu infekcinių mikroorganizmų buvimu, antimikrobiniu jautrumu ir galimu gydymo toksiškumu. Atsižvelgiant į atsparumo atsiradimo riziką, vankomicinas yra naudojamas tik esant teigiamam gramteigiamų mikroorganizmų atsparumui kitiems vaistams. Esant nuolatiniam veniniam kateteriui, jis paprastai nepašalinamas, net jei yra įtarimų ar įrodyta bakteremija, tačiau jos ekstrahavimo tikslingumas turėtų būti svarstomas esant tokiems patogenams, kaip S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, arba nuolat teigiamose kraujo kultūrose, nepaisant tinkamas gydymas antibiotikais. Koagulazės-neigiamos stafilokokinės infekcijos paprastai yra gerai gydomos antimikrobiniu gydymu.

Jei yra teigiama bakterijų kultūra, antibiotikų terapija parenkama pagal mikroorganizmų jautrumo tyrimus. Jei pacientui per 72 valandas pasireiškia teigiama tendencija, gydymas antibiotikais tęsiamas mažiausiai 7 dienas, kol išnyks infekcijos simptomai ir simptomai. Vartojant trumpalaikę neutropeniją (pvz., Po mielosupresinio gydymo), gydymas antibiotikais paprastai tęsiamas tol, kol neutrofilų skaičius viršija 500 μl; tačiau antimikrobinio gydymo nutraukimas gali būti aptariamas atskiriems pacientams, sergantiems nuolatine neutropenija, ypač sprendžiant uždegimo simptomus ir požymius bei neigiamus bakterijų kultūros rezultatus.

Jei karščiavimas išlieka ilgiau nei 72 valandas, nepaisant gydymo antibiotikais, siūloma ne bakterinė karščiavimo priežastis, infekcija atsparaus tipo mikroorganizmais, superinfekcija dviem bakterijų tipais, nepakankamas antibiotikų serumas ar audinio lygis, arba lokalizuota infekcija, pavyzdžiui, pūlinys. Pacientus, sergančius neutropenija ir nuolatine karštine, reikia tirti kas 2–4 dienas, atliekant išorinį tyrimą, bakterijų kultūrą ir krūtinės ląstos rentgenogramą. Gerinant paciento būklę, išskyrus karščiavimą, pradinis antibiotikų režimas gali būti tęsiamas. Kai paciento būklė pablogėja, atsižvelgiama į alternatyvų antibakterinį režimą.

Grybelinės infekcijos buvimas yra labiausiai tikėtina karščiavimo ir paciento būklės blogėjimo priežastis. Grybelinis gydymas (pvz., Itrakonazolas, vorikonazolas, amfotericinas, flukonazolas) pridedamas empiriškai, nes nepaaiškinamas karščiavimas po 4 dienų plačiai spektro antibiotikų. Kai karščiavimas išlieka po 3 savaičių trukmės empirinio gydymo (įskaitant 2 savaičių trukmės priešgrybelinį gydymą), o kai neutropenija išspręsta, svarstomas klausimas dėl visų antibakterinių vaistų vartojimo nutraukimo ir karščiavimo priežasties persvarstymo.

Profilaktinis antibiotikų vartojimas pacientams, sergantiems neurotropija ir be karščiavimo, tebėra prieštaringas. Trimetoprimo sulfametoksazolas (TMP-SMX) užtikrina pneumonijos, kurią sukelia Pneumcystis jiroveci (anksčiau P. Carinii), profilaktiką pacientams, sergantiems nitropenija ir sutrikusi ląstelių imunitetas. Be to, TMP-SMX apsaugo nuo bakterinių infekcijų atsiradimo pacientams, kuriems tikimasi gilios neutropenijos ilgiau nei 1 savaitę. TMP-SMX trūkumas yra šalutinių poveikių, galimai mielosupresinio poveikio, atsparių bakterijų, burnos kandidozės vystymasis. Pacientams, kuriems yra neutropenijos metu, rekomenduojama profilaktika nuo priešgrybelinių, tačiau pacientams, kuriems yra didelė grybelinės infekcijos rizika (pvz., Po kaulų čiulpų transplantacijos ir po didelių gliukokortikoidų dozių vartojimo), gali būti naudinga.

Šiuo metu plačiai naudojami mieloidiniai augimo faktoriai [granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF) ir granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF)], siekiant padidinti neutrofilų kiekį ir užkirsti kelią infekcijoms pacientams, sergantiems sunkia neutropenija (pvz., Po kaulų čiulpų transplantacijos ir intensyvi chemoterapija). Tai brangūs vaistai. Tačiau, jei febrilinės neutropenijos atsiradimo rizika yra> 30%, nurodomas augimo faktorių nurodymas (apskaičiuotas, kai neutrofilų skaičius yra <500 / μl, infekcijų buvimas ankstesnių chemoterapijos kursų metu, kartu vartojamų ligų buvimas arba> 75 metų amžius). Apskritai didžiausias klinikinis poveikis pasiekiamas nustatant augimo faktorius per 24 valandas nuo chemoterapijos pabaigos. Pacientams, sergantiems neurofenija, pasireiškia mieloidiniai augimo faktoriai, atsiradę dėl narkotikų idiosinkratijos, ypač jei tikimasi atsigauti. G-CSF dozė yra 5 μg / kg po oda 1 kartą per parą; GM-CSF 250 µg / m ² po oda 1 kartą per parą.

Gliukokortikoidai, anaboliniai steroidai ir vitaminai neskatina neutrofilų gamybos, bet gali paveikti jų pasiskirstymą ir sunaikinimą. Jei įtariate, kad dėl vaisto ar toksino atsiranda ūminė neutropenija, visi galimi alergenai atšaukiami.

Skalbimas fiziologiniu tirpalu arba vandenilio peroksidu kas kelias valandas, skausmo tabletės (15 mg benzokainas po 3 ar 4 valandų) arba skalavimas chlorheksidinu (1% tirpalas) 3 ar 4 kartus per dieną palengvina stomatito ar opos burnoje ir gerklėje sukeltą diskomfortą. Geriamojo ertmės ar stemplės kandidozė gydoma nistatinu (400 000–600 000 TV geriamojo drėkinimo arba nurijimo su ezofagitu) arba sistemiškai vartojant priešgrybelinius preparatus (pvz., Flukonazolį). Stomatito ar stemplės metu švelnus, skystas maistas yra būtinas, kad sumažėtų diskomfortas.

Lėtinės neutropenijos gydymas

Neutrofilų, turinčių įgimtą ciklinę arba idiopatinę neutropeniją, gamybą galima sustiprinti skiriant G-CSF dozę nuo 1 iki 10 µg / kg kūno svorio per parą. Poveikį galima paremti skiriant G-CSF kasdien ar kas antrą dieną kelis mėnesius ar metus. Pacientams, kuriems yra burnos ir ryklės uždegimas (netgi nedidelis laipsnis), karščiavimas, kitos bakterinės infekcijos turi gauti atitinkamus antibiotikus. Ilgalaikis G-CSF vartojimas gali būti taikomas kitiems pacientams, sergantiems lėtine neutropenija, įskaitant mielodisplaziją, ŽIV ir autoimunines ligas. Apskritai neutrofilų kiekis didėja, nors klinikinis veiksmingumas nėra pakankamai aiškus, ypač pacientams, kuriems nėra sunkios neutropenijos. Pacientams, sergantiems autoimunine neutropenija arba po organų transplantacijos, ciklosporino vartojimas gali būti veiksmingas.

Kai kuriems pacientams, sergantiems padidėjusiu neutrofilų naikinimu, kurį sukelia autoimuninės ligos, gliukokortikoidai (paprastai prednizolonas 0,5-1,0 mg / kg dozė per parą vieną kartą per parą) padidina neutrofilų kiekį kraujyje. Šį padidėjimą dažnai galima paremti paskiriant G-CSF kas antrą dieną.

Splenektomija padidina neutrofilų kiekį kai kuriems pacientams, sergantiems splenomegalia ir neutrofilų sekrecija blužnyje (pvz., Felty sindromas, plaukuotųjų ląstelių leukemija). Tačiau splenektomija nerekomenduojama pacientams, sergantiems sunkia neutropenija (<500 / µl) ir sunkiais uždegiminiais procesais, nes dėl šios procedūros atsiranda infekcinių komplikacijų su kapsulėmis esančiais mikroorganizmais.