Geriamieji cukraus kiekį mažinantys vaistai

Geriamieji hipoglikeminiai vaistai skirstomi į 2 grupes pagal jų cheminę sudėtį ir veikimo mechanizmą organizmui: sulfonamidus ir biguanidus.

Geriamieji hipoglikeminiai sulfanilamido vaistai (SP) yra sulfonilkarbamido dariniai, kurie skiriasi vienas nuo kito papildomų junginių, įvestų į pagrindinę struktūrą, tipu. Medicinos praktikoje naudojamų sulfonilkarbamido darinių charakteristikos pateiktos lentelėje.

Sulfonamidų hipoglikeminio poveikio mechanizmas susijęs su endogeninio insulino sekrecijos stimuliavimu, gliukagono gamybos slopinimu ir gliukozės patekimo iš kepenų į kraują sumažėjimu, taip pat su insulino priklausomų audinių jautrumo endogeniniam insulinui padidėjimu dėl receptorių prisijungimo prie jo stimuliavimo arba jo postreceptorinio veikimo mechanizmo padidėjimo. Yra įrodymų, kad vienu metu vartojant kelis sulfonamidus, poveikis vienam ar kitam iš išvardytų patogenetinių veiksnių yra efektyvesnis. Tai paaiškina įvairių sulfonamidų derinio naudojimą klinikinėje praktikoje. Dauguma sulfonamidų metabolizuojami kepenyse (išskyrus chlorpropamidą) ir išsiskiria per inkstus. Kai kuriems sulfonamidams būdingo hipoglikeminio poveikio pailgėjimas atsiranda dėl papildomo jų metabolitų (acetoheksamido) hipoglikeminio poveikio arba dėl prisijungimo prie plazmos baltymų (chlorpropamido). Preparatai, veikiantys 6-8 valandas, greitai metabolizuojami organizme. Iš esmės nauji sulfanilamido preparatai yra gliklazidas ir glurenormas. Gliklazidas, be cukraus kiekį mažinančio poveikio, taip pat turi angioprotekcinį poveikį, kurį lemia fibrino kaupimosi aortoje sumažėjimas, trombocitų ir eritrocitų agregacijos sumažėjimas, taip pat katecholaminų spaudimas periferiniams kraujagyslėms, prisidedantis prie mikrocirkuliacijos pagerėjimo. Vaistas metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria per inkstus. Glurenorm skiriasi nuo visų sulfanilamido preparatų tuo, kad 95% jo išsiskiria per žarnyną ir tik 5% per inkstus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Sulfanilamido vaistų charakteristikos

Vardas		Vaisto kiekis 1 tabletėje, g	Didžiausia paros dozė, g	Veikimo trukmė, val.	Kilmės šalis
Tarptautinis	Komercinis
Pirmosios kartos vaistai
Tolbutamidas	Butamidas, orabetas	0,5	3.0	6–12	Latvija, Vokietija
Karbutamidas	Bukarbanas, oranilas	0,5	3.0	6–12	Vengrija, Vokietija
Chlorpropamidas	Chlorpropamidas, apochlorpropamidas	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Lenkija, Kanada
Antros ir trečios kartos vaistai
Glibenklamidas	Antibet, dianti, apogliburidas, genglibas, gilemalis, glibamidas, glibenklamidas Teva glibenklamidas	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8–12	Indija, Kanada, Vengrija, Izraelis, Rusija, Estija, Austrija, Vokietija, Kroatija
Glipizidas	Gliukobenas Daonilis, Maninilas Euglukonas Vaistai nuo diabeto Glybenez Glipizidas Minidiabetas	0,005 0,00175–0,0035 ; 0,005; 0,00175–0,0035 ; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6-8	Slovėnija, Belgija, Italija, Čekija, JAV, Prancūzija
Gliklazidas	Gliukotrolis XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliklazid, Diabrezid	0,005–0,01 0,08	0,32	8–12	Prancūzija, Kipras, Jugoslavija, Belgija, JAV
Glikvidonas	Glurenorm	0,03	0,12	8–12	Vokietija
Glimipiridas	Amarilas	Nuo 0,001 iki 0,006	0,008	16–24	Vokietija
Repaglinidas	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1–1,5	Danija

Naujasis vaistas repaglinidas (Novonorm) pasižymi greita absorbcija ir trumpu hipoglikeminio poveikio laikotarpiu (1–1,5 valandos), todėl jį galima vartoti prieš kiekvieną valgį, siekiant pašalinti poalimentinę hiperglikemiją. Reikėtų pažymėti, kad mažos vaisto dozės turi ryškų gydomąjį poveikį esant pradinėms lengvoms cukrinio diabeto formoms. Pacientams, sergantiems ilgalaikiu vidutinio sunkumo cukriniu diabetu, reikia žymiai padidinti paros dozę arba derinti jį su kitais sulfanilamido grupės vaistais.

Sulfanilamido preparatai, kaip minėta anksčiau, vartojami II tipo diabetu sergantiems pacientams gydyti, tačiau tik tais atvejais, kai dietinė terapija nėra pakankamai veiksminga. Skiriant sulfanilamido preparatus šio tipo pacientams, paprastai sumažėja glikemija ir padidėja angliavandenių tolerancija. Gydymą reikia pradėti minimaliomis dozėmis, jas didinant kontroliuojant glikemijos profilį. Jei pasirinktas sulfanilamido preparatas yra nepakankamai veiksmingas, jį galima pakeisti kitu arba skirti sulfanilamido preparatų kompleksą, įskaitant 2 arba 3 vaistines medžiagas. Atsižvelgiant į gliklazido (diamikrono, prediano, diabetono) angioprotekcinį poveikį, patartina jį įtraukti kaip vieną iš sulfanilamido preparatų rinkinio komponentų. Ilgai veikiantį sulfanilamidą, ypač chlorpropamidą, reikia atsargiai skirti sergant I stadijos nefropatija ir senyvo amžiaus bei senyvo amžiaus pacientams dėl jo kaupimosi negalėjimo ir dėl to galimos hipoglikeminės būklės. Sergant diabetine nefropatija, glurenorm vartojamas kaip monoterapija arba kartu su insulinu, nepriklausomai nuo jo stadijos.

Ilgalaikis gydymas sulfanilamido grupės vaistais (ilgiau nei 5 metus) 25–40 % pacientų sumažina jautrumą jiems (atsparumą), kurį lemia sumažėjęs sulfanilamido grupės vaisto prisijungimas prie insulinui jautrių audinių receptorių, postreceptorinio mechanizmo sutrikimas arba sumažėjęs kasos B ląstelių aktyvumas. Destruktyvus B ląstelių procesas, lydimas endogeninio insulino sekrecijos sumažėjimo, dažniausiai yra autoimuninės kilmės ir aptinkamas 10–20 % pacientų. Tyrimai, skirti 30 suaugusių pacientų, kurie po kelerių metų gydymo sulfanilamido grupės vaistais buvo perkelti į insuliną, kraujyje, parodė reikšmingą C peptido kiekio sumažėjimą 10 % pacientų. Kitais atvejais jo kiekis atitiko normą arba ją viršijo, todėl pacientams vėl buvo galima skirti geriamųjų hipoglikeminių vaistų. Daugeliu atvejų atsparumas sulfanilamido grupės vaistui išnyksta po 1–2 mėnesių gydymo insulinu, o jautrumas sulfanilamido grupės vaistui visiškai atsistato. Tačiau kai kuriais atvejais, ypač po hepatito, esant sunkiai hiperlipidemijai, nepaisant didelio C-peptido kiekio, neįmanoma kompensuoti cukrinio diabeto eigos nenaudojant insulino vaistų. Sulfonamido vaisto dozė neturėtų viršyti 3-4 tablečių per parą 2 dozėmis (chlorpropamido - ne daugiau kaip 2 tabletės), nes jų dozės didinimas, nepagerinant hipoglikeminio poveikio, tik padidina vaistų šalutinio poveikio riziką. Visų pirma, nepageidaujamas sulfanilamido vaisto poveikis pasireiškia hipoglikeminių būsenų atsiradimu perdozavus vaisto arba ne laiku suvartojus maisto kartu su fiziniu aktyvumu ar alkoholio vartojimu; kartu vartojant sulfanilamido vaistą su tam tikrais vaistais, kurie sustiprina jų hipoglikeminį poveikį (salicilo rūgštimi, fenilbutazolu, PAS, etionamidu, sulfafenoliu). Sulfonamidų vartojimas taip pat gali sukelti alergines ar toksines reakcijas (odos niežulį, dilgėlinę, Quincke edemą, leukopeniją, granulocitopeniją, trombocitopeniją, hipochrominę anemiją), rečiau – dispepsinius reiškinius (pykinimą, skausmą epigastriniame regione, vėmimą). Kartais sutrikusi kepenų funkcija pasireiškia gelta, kurią sukelia cholestazė. Vartojant chlorpropamidą, dėl sustiprėjusio antidiuretinio hormono poveikio gali susilaikyti skysčiai. Absoliučios sulfonamidų vartojimo kontraindikacijos yra ketoacidozė, nėštumas, gimdymas, žindymas, diabetinė nefropatija (išskyrus glurenorm), kraujo ligos, lydimos leukopenijos ir trombocitopenijos, pilvo operacijos, ūminės kepenų ligos.

Didelės sulfonamidų dozės ir jų pakartotinis vartojimas per dieną prisideda prie antrinio atsparumo jiems.

Poalimentinės hiperglikemijos pašalinimas. Nepaisant didelio sulfanilamido grupės vaistų, naudojamų cukriniam diabetui gydyti, rinkinio, daugumai pacientų pasireiškia poalimentinė hiperglikemija, kuri atsiranda praėjus 1–2 valandoms po valgio ir neleidžia gerai kompensuoti cukrinio diabeto.

Norint pašalinti poalimentinę hiperglikemiją, naudojami keli metodai:

1. vartojant vaistą Novonorm;
2. vartojant kitus sulfonamidinius vaistus 1 valandą prieš valgį, kad susidarytų pakankamai didelė vaisto koncentracija, kuri sutaptų su cukraus kiekio kraujyje padidėjimu;
3. akarbozės (Glucobay) arba guaremo vartojimas prieš valgį, kurie blokuoja gliukozės absorbciją žarnyne;
4. maisto produktų, kuriuose gausu skaidulų (įskaitant sėlenas), naudojimas.

Biguanidai yra guanidino dariniai:

1. dimetilbiguanidai (gliukofagas, metforminas, gliforminas, diforminas);
2. butilbiguanidai (adebitas, silubinas, buforminas).

Šių medžiagų veikimo trukmė yra 6–8 valandos, o lėtinių formų – 10–12 valandų. Įvairių biguanidų preparatų charakteristikos pateiktos lentelėje.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Biguanidų charakteristikos

Vardas		Vaisto kiekis 1 tabletėje, mg	Didžiausia paros dozė, mg	Veikimo trukmė, val.	Kilmės šalis
Tarptautinis	Komercinis
Metforminas Buforminas	Gliforminas Glikonas, metforminas Gliukofagas, metforminas BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebitas Silubino retardas	250 500 500–850 50 100	3000 300	6-8 10–12 6-8 10–12	Rusija Prancūzija, Vokietija, Kanada, Lenkija, JAV Vengrija Vokietija

Jų hipoglikeminis poveikis atsiranda dėl padidėjusio gliukozės panaudojimo raumenų audinyje, sustiprinant anaerobinę glikolizę, esant endogeniniam arba egzogeniniam insulinui. Skirtingai nuo sulfonamidų, biguanidai nestimuliuoja insulino sekrecijos, bet turi savybę slopinti jo poveikį receptorių ir postreceptorių lygmenyje. Be to, jų veikimo mechanizmas yra susijęs su gliukoneogenezės ir gliukozės išsiskyrimo iš kepenų slopinimu ir iš dalies su gliukozės absorbcijos sumažėjimu žarnyne. Padidėjusi anaerobinė glikolizė sukelia per didelį pieno rūgšties, kuri yra galutinis glikolizės produktas, kaupimąsi kraujyje ir audiniuose. Piruvato dehidrogenazės aktyvumo sumažėjimas sumažina pieno rūgšties virtimo piruvato rūgštimi greitį ir pastarosios metabolizmą Krebso cikle. Dėl to kaupiasi pieno rūgštis ir pasislenka pH į rūgštinę pusę, o tai savo ruožtu sukelia arba pablogina audinių hipoksiją. Butilo biguanidų grupės vaistai turi mažesnį gebėjimą sukelti pieno rūgšties acidozę. Metforminas ir jo analogai praktiškai nesukelia pieno rūgšties kaupimosi. Biguanidai, be hipoglikeminio poveikio, pasižymi anorektiniu (skatina svorio metimą iki 4 kg per metus), hipolipideminiu ir fibrinoliziniu poveikiu. Gydymas pradedamas mažomis dozėmis, prireikus jas didinant, atsižvelgiant į glikemijos ir gliukozurijos rodiklius. Biguanidai dažnai derinami su įvairiais sulfonamidų grupės vaistais, jei pastarųjų nepakanka. Biguanidų vartojimo indikacija yra II tipo cukrinis diabetas kartu su nutukimu. Atsižvelgiant į pieno rūgšties acidozės galimybę, juos reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra gretutinių kepenų, miokardo, plaučių ir kitų organų pokyčių, nes šios ligos yra susijusios su pieno rūgšties koncentracijos kraujyje padidėjimu net ir nevartojant biguanidų. Visais atvejais prieš skiriant biguanidus pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, esant vidaus organų patologijai, patartina patikrinti laktato ir piruvato santykį ir pradėti gydymą tik tuo atveju, jei šio rodiklio normos neviršijamos (12:1). Klinikiniai metformino ir jo vietinio analogo gliformino tyrimai, atlikti Rusijos medicinos magistrantūros studijų akademijos (RMAPO) Endokrinologijos katedroje, parodė, kad pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, pieno rūgšties kaupimasis kraujyje ir laktato/piruvato santykio padidėjimas nepasireiškia. Vartojant adebito grupės vaistus, taip pat gydant tik sulfonamidais (pacientams, sergantiems gretutinėmis vidaus organų ligomis), kai kuriems pacientams buvo pastebėta tendencija didėti laktato/piruvato santykiui, kuris buvo pašalintas pridedant dipromonio, metabolinio vaisto, skatinančio piruvato dehidrogenazės aktyvaciją, 0,08–0,12 g/d. dozėmis. Absoliučios biguanidų vartojimo kontraindikacijos yra ketoacidozė, nėštumas, žindymas, ūminės uždegiminės ligos, chirurginės intervencijos, II–III stadijos nefropatija.Lėtinės ligos, lydimos audinių hipoksijos. Biguanidų šalutinis poveikis pasireiškia pieno rūgšties acidoze, alerginėmis odos reakcijomis, dispepsiniais reiškiniais (pykinimu, diskomfortu pilve ir gausiu viduriavimu), diabetinės polineuropatijos paūmėjimu (dėl sumažėjusios vitamino B12 absorbcijos plonojoje žarnoje). Hipoglikeminės reakcijos pasireiškia retai.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]