Glomerulonefrito gydymas

Glomerulonefrito gydymas turi šiuos tikslus:

• įvertinti nefrito aktyvumą ir progresavimo tikimybę bei ar jie pateisina tam tikrų terapinių intervencijų naudojimo riziką;
• pasiekti inkstų pažeidimo panaikinimą (idealiu atveju – visišką pasveikimą);
• sustabdyti nefrito progresavimą arba bent jau sulėtinti inkstų nepakankamumo didėjimo greitį.

Etiologinis glomerulonefrito gydymas

Inkstų pažeidimo panaikinimas gali būti pasiektas pirmiausia taikant etiologinį gydymo metodą, tačiau toks glomerulonefrito gydymas įmanomas tik nedaugeliui pacientų. Etiologinis gydymas yra antibiotikų vartojimas poststreptokokinio nefrito ir su poūmiu infekciniu endokarditu susijusio nefrito atveju; antivirusinių vaistų vartojimas viruso sukelto glomerulonefrito atveju; specifinis sifilinio ir maliarinio, paratuberkuliozinio nefrito gydymas, išlaisvinant imuninius kompleksus ir visiškai išgydant; naviko pašalinimas paraneoplastinio nefrozinio sindromo atveju; atitinkamo vaisto, sukėlusio vaistų sukeltą nefritą, vartojimo nutraukimas; nuolatinė abstinencija sergant alkoholiniu nefritu, alergeninių veiksnių pašalinimas sergant atopiniu nefritu.

Atvirkštinio vystymosi galimybė laiku pašalinus etiologinį veiksnį yra gana reali, ką rodo mūsų stebėjimai pacientams, sergantiems nefritu, kurį sukėlė subakutinis infekcinis endokarditas, paraneoplastinis nefritas, paratuberkuliozinis IgA nefritas ir kt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glomerulonefrito patogenezinis gydymas

Patogenetinis glomerulonefrito gydymas, nukreiptas į tam tikrus patogenezės ryšius: imuninius procesus, uždegimą, intravaskulinę koaguliaciją, gali sukelti atvirkštinę glomerulonefrito raidą, sustabdyti arba sulėtinti jo progresavimą. Tam tikru mastu prie patogenetinio gydymo taip pat priskiriamas antihipertenzinis gydymas, o kai kuriais atvejais – ir diuretikų terapija.

Dauguma nefrito patogenetinio gydymo priemonių ( gliukokortikoidai, citostatikai, įskaitant selektyvius, heparinas, plazmaferezė) pasižymi plačiu veikimo spektru, sutrikdo homeostatinius procesus, dažnai sukelia sunkių komplikacijų, todėl jas galima vadinti „aktyvios“ arba „agresyvios“ nefrito terapijos metodais. Aktyvios terapijos skyrimas nurodomas tose nefrito stadijose, kai imuninių-uždegiminių procesų arba intravaskulinės krešėjimo procesų vaidmuo ligos progresavime yra akivaizdus.

Išsamus klinikinių apraiškų ir ligos morfologinio vaizdo įvertinimas yra optimalus būdas nustatyti proceso aktyvumo laipsnį ir nefrosklerozės sunkumą.

Glomerulonefrito gydymas atliekamas šiais būdais:

• Esant dideliam glomerulonefrito aktyvumui, ypač glomerulonefritui su nefroziniu sindromu, būtinas imunosupresinis gydymas. Tik esant kontraindikacijoms aktyviam gydymui arba dėl kokių nors priežasčių jo neįmanoma įgyvendinti, simptominis gydymas ribojamas, taip pat skiriami AKF inhibitoriai ir statinai;
• naujai išsivysčiusio nefrozinio sindromo atveju, ypač be hematurijos ir hipertenzijos, glomerulonefritą gydyti gliukokortikoidais. Vėlesnių recidyvų metu gydymas pradedamas gliukokortikoidais (jei pirmasis gliukokortikoidų gydymo epizodas buvo veiksmingas), tada skiriami citostatikai arba ciklosporinas;
• progresuojančiomis nefrito formomis (greitai padidėjus kreatinino kiekiui) didelės gliukokortikoidų ir citostatikų dozės skiriamos per burną ir (arba) impulsų pavidalu;
• latentinio nefrito, kurio metu proteinurija > 1 g/d., atveju skirti AKF inhibitoriai;
• Nėra vienos hematurijos formų gydymo taktikos (žr. „IgA nefropatijos gydymas“).

Šiuo metu nefritui gydyti naudojamos šios vaistų grupės: gliukokortikoidai, citostatikai, AKF inhibitoriai, antikoaguliantai, antitrombocitiniai vaistai, lipidų kiekį mažinantys vaistai; kai kuriais atvejais didelę reikšmę turi „mechaninės“ imunosupresijos metodas – plazmaferezė.

Gliukokortikoidai ir glomerulonefrito gydymas

Gliukokortikoidai jau kelis dešimtmečius išlieka viena pagrindinių nefrito patogenetinės terapijos priemonių.

Veikimo mechanizmai

Gliukokortikoidai pasižymi ir priešuždegiminiu, ir imunosupresiniu poveikiu, viena vertus, trikdydami visų uždegiminių ląstelių funkciją ir humoralinių uždegiminių faktorių susidarymą, kita vertus, imuninį atsaką, labiau ląstelinį nei humoralinį.

Pagrindiniai gliukokortikoidų veikimo mechanizmai, slopinantys uždegiminę reakciją ir imuninį atsaką, yra šie:

• uždegiminių ląstelių ir imuninės sistemos persiskirstymas iš kraujotakos į kitus imuninės sistemos organus, dėl kurio sumažėja jų srautas į uždegimo vietą ir taip slopinamas uždegiminės reakcijos vystymasis;
• daugelio tarpininkų, dalyvaujančių imuninio atsako ir uždegimo įgyvendinime ir išlikime, gamybos slopinimas (citokinai, arachidono rūgšties metabolitai, aktyvūs deguonies radikalai, proteolitiniai fermentai ir kt.), taip pat uždegiminių ir imuninių ląstelių jautrumo šiems tarpininkams sumažėjimas (citokinų membraninių receptorių sintezės slopinimas, receptorių antagonistų gamybos padidėjimas ir kt.).

Poveikis uždegiminei reakcijai

Gliukokortikoidai veikia visus uždegiminės reakcijos etapus. Gliukokortikoidų priešuždegiminio aktyvumo laipsnis yra susijęs su jų koncentracija uždegimo vietose, todėl priklauso nuo dozės ir vartojimo būdo.

Gliukokortikoidai sutrikdo neutrofilų sukibimą su kapiliarų endoteliu, slopina makrofagų antplūdį, veikia jų funkciją, blokuoja citokinų (IL-1, IL-6, TNF-α ir kt.) išsiskyrimą, taip pat slopina tam tikrų proteolitinių fermentų (kolagenazės, elastazės, plazminogeno aktyvatoriaus) gamybą; tuo pačiu metu gliukokortikoidai slopina makrofagų priešnavikinį ir antimikrobinį aktyvumą.

Be to, didelėmis dozėmis į veną leidžiami gliukokortikoidai keičia glomerulų bazinės membranos cheminę struktūrą, todėl sumažėja proteinurija.

Poveikis imuniniam atsakui

Žmonėms gliukokortikoidai sukelia trumpalaikę limfopeniją, slopina makrofagų antigenų pateikimą T ląstelėms ir T limfocitų aktyvaciją (dėl sumažėjusios IL-2 gamybos) – pagalbininkų, slopintojų ir citotoksinių subpopuliacijų.

Skirtingai nuo T ląstelių, B ląstelės yra mažiau jautrios gliukokortikoidams. Gliukokortikoidų poveikis antikūnų gamybai priklauso nuo dozės: mažos dozės jos neveikia, o didelės dozės gali sumažinti imunoglobulinų kiekį (dėl T helperių aktyvumo slopinimo).

Vartojant dideles gliukokortikoidų dozes į veną, jie turi ryškesnį poveikį T ląstelėms: slopina daugelio citokinų, didinančių glomerulų bazinės membranos pralaidumą, gamybą; sumažina imuninių kompleksų sukeltą kraujagyslių pralaidumą.

Klinikiniu požiūriu svarbu nepamiršti, kad leukocitų migracijai į uždegimo vietas ir ląsteliniam imuniniam atsakui slopinti reikalingos mažesnės gliukokortikoidų dozės, o leukocitų funkciniam aktyvumui ir humoraliniam imunitetui slopinti reikalingos didesnės gliukokortikoidų dozės.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gliukokortikoidų vartojimo indikacijos sergant nefritu

Bendrosios gliukokortikoidų vartojimo indikacijos nefritui yra šios:

• ryškus inkstų proceso aktyvumas;
• nefrozinio sindromo buvimas be ryškios hipertenzijos ir hematurijos (morfologiškai - minimalūs glomerulų pokyčiai, mezangioproliferacinis ir membraninis nefritas).

Gydymas yra mažiau perspektyvus esant židininei segmentinei glomerulosklerozei, mezangiokapiliariniam glomerulonefritui ir difuzinei glomerulosklerozei, atsiradusiai dėl bet kurio glomerulonefrito varianto.

Toliau bus aptartos konkrečios indikacijos, skirtos atskiriems glomerulonefrito klinikiniams ir morfologiniams variantams.

Gliukokortikoidų terapijos metodai (schemos) nefritui gydyti

Yra įvairių gliukokortikoidų vartojimo glomerulonefrito atveju būdų (režimų). Norint pasiekti veiksmingą gliukokortikoidų koncentraciją imuninio uždegimo ir edemos srityse inkstų audinyje, kur kraujotaka yra žymiai sumažėjusi, yra 2 veiksmingi gliukokortikoidų vartojimo būdai – ilgalaikis didelių ir vidutiniškai didelių gliukokortikoidų (prednizolono) dozių vartojimas per burną kasdien ir itin didelių gliukokortikoidų (metilprednizolono arba prednizolono) dozių (vadinamųjų impulsų) vartojimas į veną.

Didelės prednizolono dozės vartojimas per burną kiekvieną dieną

Priklausomai nuo glomerulonefrito sunkumo, didelės prednizolono dozės [1–2 mg/kg/per parą) 1–2 mėnesius] gali būti skiriamos per burną 2–3 dozėmis (pagrindinė dalis ryte) arba vieną kartą ryte. Pirmuoju atveju, vartojant dalinį prednizolono kiekį, inkstų uždegimas kontroliuojamas geriau, tačiau dažniau pasireiškia ir yra ryškesnis tiesioginis šalutinis poveikis. Todėl kai kurie autoriai rekomenduoja pacientui, atsiradus pirmai progai (pasireiškus klinikiniams pagerėjimo požymiams), pereiti nuo dalinio vartojimo prie vienkartinio vartojimo. Vėliau, pasiekus teigiamą poveikį, paros dozė lėtai mažinama iki mažiausios įmanomos palaikomosios dozės.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Didelės prednizolono dozės vartojimas kas antrą dieną

Kai gliukokortikoidai vartojami kas antrą dieną, pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos funkcija slopinama daug mažiau nei vartojant kasdien. Tokiu atveju prednizolono dozė, kurią pacientas vartoja kas antrą dieną vieną kartą ryte, atitinka dvigubą paros dozę. Šis metodas dažniausiai naudojamas vaikų praktikoje, rečiau suaugusiesiems. Veiksmingumas artimas visuotinai priimtai schemai, tačiau šalutinis poveikis pastebimas rečiau, o vaikams augimo sulėtėjimas nepastebėtas. Toks pakaitinis režimas ypač rekomenduojamas palaikomajai terapijai.

Metilprednizolono pulsinė terapija

Siekiant greitai pasiekti labai didelę gliukokortikoidų koncentraciją plazmoje, daugelį metų inkstų alografto atmetimo krizėms gydyti buvo taikomi intraveniniai metilprednizolono impulsai. Komplikacijų dažnis paprastai buvo mažas. Panašus metodas taikomas greitai progresuojančiam pusmėnulio formos glomerulonefritui ir kitoms sunkioms glomerulonefrito formoms su pusmėnulio formavimusi arba be jos (pvz., difuziniam proliferaciniam glomerulonefritui pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige) gydyti. Procedūros metu į veną lašinama 0,5–1,5 g metilprednizolono (arba prednizolono, kuris šioje situacijoje yra šiek tiek mažiau veiksmingas) per 20–40 min., kartojant dar du kartus kitomis dienomis, kad būtų pasiekta bendra 3–4 g dozė. Turėdami beveik 30 metų patirtį taikant šį gliukokortikoidų vartojimo metodą (nuo 1977 m.), manome, kad tai gana saugus metodas greitai kontroliuoti sunkų glomerulų uždegimą. Šis metodas draudžiamas pacientams, sergantiems sunkia hipertenzija, taip pat miokarditu ar sunkia kardiomiopatija.

Palaikomoji terapija

Po gydymo didelėmis dozėmis kurso (dažniausiai 2 mėnesius) dozė sumažinama (dažniausiai tam pačiam laikotarpiui, o sisteminių ligų atveju – lėčiau) iki palaikomosios dozės (10–20 mg/parą). Palaikomosios terapijos trukmė nustatoma empiriškai, paprastai 2 mėnesiai, kartais (ypač sergant su sisteminėmis ligomis susijusiu glomerulonefritu) reikalinga ilgesnė palaikomoji terapija, net kelerius metus, o vaisto vartojimas kas antrą dieną sukelia mažiau šalutinių poveikių nei kasdienis gliukokortikoidų gydymas, įskaitant atvejus, kai gliukokortikoidų dozė pakaitiniam gydymui yra 2–3 kartus didesnė nei vartojant kasdien. Šiuo atžvilgiu geriausia palaikomosios terapijos gliukokortikoidais taktika laikoma paros dozės sumažinimas iki mažiausio įmanomo lygio, o tada perėjimas prie pakaitinio režimo, naudojant 2 kartus didesnę paros dozę.

Jei glomerulonefrito aktyvumui slopinti arba normaliai inkstų funkcijai palaikyti reikalingos nepriimtinai didelės gliukokortikoidų dozės, jei greitai pasireiškia gliukokortikoidų terapijos šalutinis poveikis, patartina skirti citostatikų. Tai leidžia vartoti mažesnes gliukokortikoidų dozes ir taip sumažinti šalutinio poveikio riziką.

Gliukokortikoidų šalutinis poveikis

Nepageidaujamas gliukokortikoidų poveikis gali pasireikšti greitai (euforija, depresija, nemiga, padidėjęs apetitas, kortikosteroidų sukelta psichozė, skysčių susilaikymas, sumažėjęs gliukozės tolerancija) ir praėjus kuriam laikui po gydymo pradžios (nutukimas, miopatija, strijos, odos atrofija, hirsutizmas, katarakta, augimo sulėtėjimas, steroidinis diabetas, osteoporozė, aseptinė nekrozė ir kaulų lūžiai, spuogai ir oportunistinės infekcijos). Pirmieji išnyksta nutraukus gydymą gliukokortikoidais, antrieji gali išlikti ilgą laiką.

Staigus gliukokortikoidų vartojimo nutraukimas po ilgalaikio vartojimo sukelia gyvybei pavojingą antinksčių krizę. Artėjančios antinksčių krizės požymiai yra bendras negalavimas, karščiavimas, raumenų ir galvos skausmai, prakaitavimas ir hipotenzija su šiltomis galūnėmis dėl periferinių kraujagyslių išsiplėtimo.

Citostatiniai (citotoksiniai) vaistai ir glomerulonefrito gydymas

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkilinimo medžiagos (ciklofosfamidas ir chlorbutinas)

Ciklofosfamidas (CFA) ir chlorbutinas yra alkilinimo junginiai, kurie, vartojami per burną, absorbuojami žarnyne, o vėliau kepenyse paverčiami aktyviais metabolitais. Pagrindinis šių metabolitų veikimo mechanizmas yra nukleorūgščių kryžminis sujungimas, kuris sutrikdo transkripcijos informacijos, būtinos baltymų sintezei ir atitinkamai ląstelių dalijimuisi, procesą.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciklofosfamidas

Ciklofosfamido pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos, o kartu vartojamas alopurinolis jį pailgina. Labai didelėmis dozėmis ciklofosfamidas slopina visų organizmo ląstelių dalijimąsi, o kliniškai svarbiausias yra kaulų čiulpų slopinimo poveikis. Vartojant per burną dozėmis, kurios sumažina leukocitų skaičių iki 3000 ląstelių/µl (neutrofilų skaičius – 1500 ląstelių/µl), imuninis atsakas į naujus antigenus (medijuojamas tiek T, tiek B ląstelių) yra slopinamas. Tokiomis dozėmis ciklofosfamidas silpniau veikia uždegimą, gali slopinti fibroblastų proliferaciją ir dėl to fibrozės vystymąsi, tačiau pagrindinis jo poveikis yra imuninės sistemos slopinimas.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ciklofosfamido vartojimas per burną

Ciklofosfamidas paprastai vartojamas per burną 2–2,5 mg/(kg x parą) doze. Esant sunkiam inkstų pažeidimui (pvz., greitai progresuojančiam glomerulonefritui) ir sisteminiam vaskulitui, galima pradėti vartoti 3,5–4 mg/kg x parą dozę. Leukocitų skaičius periferiniame kraujyje turėtų sumažėti maždaug iki 3500 ląstelių/μl (bet ne mažiau kaip 3000 ląstelių/μl), o neutrofilų kiekis turėtų būti 1000–1500 ląstelių/μl. Leukocitų skaičius mažėja per kelias dienas ar savaites. Šiuo imunosupresijos indukcijos laikotarpiu labai svarbu bent kas antrą dieną tikrinti leukocitų skaičių periferiniame kraujyje, kad, jei leukocitų skaičius sumažėtų žemiau leistinos ribos, vaisto dozę būtų galima sumažinti arba nutraukti.

Nuo leukocitų lygio stabilizacijos momento jų kiekis turėtų būti stebimas bent kartą per 2 savaites. Laikui bėgant, reikia sumažinti ciklofosfamido dozę, reikalingą palaikyti tinkamą leukocitų lygį. Jei kartu su ciklofosfamidu skiriamas prednizolonas (kuris apsaugo kaulų čiulpus nuo slopinimo), tai sumažinus prednizolono dozę, reikia sumažinti ir ciklofosfamido dozę.

Ciklofosfamido gydymo šalutinis poveikis

Šalutinis poveikis gydymo ciklofosfamidu metu gali būti trumpalaikis, išnykstantis nutraukus gydymą (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, alopecija ir infekcijos, atsirandančios leukopenijos laikotarpiu), ir ilgalaikis (lytinių liaukų nepakankamumas, dėl kurio gali išsivystyti nevaisingumas, apie kurį pacientus reikia įspėti; hemoraginis cistitas, teratogeninis poveikis, navikai ir lėtinės infekcijos). Kai kumuliacinė dozė yra iki 200 mg/kg, sunkaus šalutinio poveikio tikimybė yra maža, tačiau ji žymiai padidėja, kai kumuliacinė dozė yra didesnė nei 700 mg/kg. Todėl, sprendžiant dėl ilgalaikio gydymo ciklofosfamidu, pacientus (ypač jaunus vyrus) reikia informuoti apie galimas komplikacijas. Vartojant labai dideles dozes, gali išsivystyti netinkamos ADH sekrecijos sindromas.

Intraveninė ciklofosfamido pulsinė terapija

Devintojo dešimtmečio pradžioje nefrologų grupė, vadovaujama J. Balow ir A. Steinberg (Nacionaliniai sveikatos institutai, JAV), pasiūlė ciklofosfamido „pulsinę terapiją“ pacientams, sergantiems vilklige, gydyti. Šiuo metu ji laikoma labai veiksminga ir tuo pačiu metu turinčia mažiau šalutinių poveikių nei įprastas geriamasis ciklofosfamidas. Buvo naudojamos 0,5–2,0 g/m2 kūno paviršiaus ploto dozės ^, dėl kurių leukocitų kiekis sumažėjo iki daugiausiai 2000–3000 ląstelių/μl, tai įvyko tarp 8 ir 12 dienų, o vėliau leukocitai normalizavosi maždaug 3 savaitę. Pulsinė terapija buvo taikoma kas 3 mėnesius, gydymo trukmė buvo 2 metai ar daugiau. Nustatyta, kad taikant šį režimą (1 pulsas per 3 mėnesius) žymiai sumažėja šlapimo pūslės komplikacijų dažnis. Tikriausiai taip yra dėl to, kad toksiškų ciklofosfamido metabolitų sąlyčio su šlapimo pūslės sienele trukmė sutrumpėja iki maždaug 36 val. kas 3 mėnesius, o bendra vaisto dozė per šiuos 3 mėnesius taip pat sumažėja. Infekcijos, tiek sunkios, tiek lengvesnės (pvz., juostinė pūslelinė), ir toliau buvo stebimos, ypač didžiausio leukocitų skaičiaus sumažėjimo laikotarpiu. Amenorėja išliko rimta problema, nors jos dažnis šiek tiek sumažėjo (45 %, o ne 71 %, kaip stebima taikant ilgalaikį gydymą per burną).

Vėlesniais metais mūsų centras ir keli kiti centrai pasiūlė naujus ciklofosfamido vartojimo būdus, ypač padidinti pulso dažnį iki karto per mėnesį pradinėje vilkligės ir lėtinio idiopatinio glomerulonefrito gydymo fazėje. Gydymo veiksmingumą galima įvertinti ne anksčiau kaip po 6 mėnesių. Jei yra pagerėjimo požymių, glomerulonefrito gydymą reikia tęsti dar 3 mėnesius; vėliau, jei būtina tęsti gydymą, intervalus tarp pulsų reikia padidinti iki 2–3 mėnesių. Šalutinio poveikio rizika priklauso nuo bendros vaisto dozės.

Taikant pulsinę terapiją ciklofosfamidu, turi būti laikomasi šių sąlygų:

• Siekiant išvengti sunkios kaulų čiulpų funkcijos slopinimo, vaisto dozė turi atitikti SCF lygį, nes ciklofosfamido metabolitai išsiskiria per inkstus (vaistas į veną leidžiamas 150–200 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo 30–60 minučių):
  • esant normaliai CF – 15 mg/kg paciento kūno svorio (arba maždaug 0,6–0,75 g/m2 ^kūno paviršiaus);
  • kai CF yra mažesnis nei 30 ml/min. – 10 mg/kg (arba apie 0,5 g/m2 ⁾.
• 10 ir 14 dieną po pulsinės terapijos reikia griežtai stebėti leukocitų kiekį: jei leukocitų kiekis sumažėja iki <2000 ląstelių/μl, kitą dozę reikia sumažinti 25 %; jei leukocitų kiekis yra >4000 ląstelių/μl, kitą ciklofosfamido dozę reikia padidinti 25 % (iki 1 g/m2 ⁾.
• Pykinimui ir vėmimui išvengti rekomenduojami serotonino receptorių antagonistai: cerukalas po 10 mg 3 kartus per dieną, ondansetronas po 4-8 mg per burną 3-4 kartus kas 4 valandas (kaip alternatyva - navobanas arba latranas); galima derinti su vienkartine 10 mg deksametazono doze per burną;
• Siekiant išvengti ciklofosfamido metabolitų toksinio poveikio šlapimo pūslės gleivinei: skatinti dažną šlapinimąsi (padidinti skysčių suvartojimą) ir vartoti mesną, kuri suriša toksinius metabolitus šlapimo pūslėje (4 kartus kas 3 valandas, bendra dozė atitinka 80 % ciklofosfamido dozės).

Naudojant matematinio modeliavimo metodus, buvo nustatyti prognostiniai požymiai, leidžiantys iš anksto numatyti paciento jautrumą terapijai itin didelėmis ciklofosfamido dozėmis, taip išvengiant nepagrįsto imunosupresantų skyrimo. 44 glomerulonefritu sergančių pacientų analizės rezultatai rodo, kad:

• Dauguma (89 %) lėtiniu glomerulonefritu sergančių pacientų patenkinamai toleruoja glomerulonefrito gydymą itin didelėmis ciklofosfamido dozėmis;
• gydymo pabaigoje teigiamas poveikis buvo užfiksuotas beveik 50 % pacientų, anksčiau atsparių geriamajam imunosupresiniam gydymui;
• Gero ilgalaikio rezultato galima tikėtis pacientams, kurių kreatinino kiekis yra normalus, o ligos trukmė ne ilgesnė kaip 2 metai. Prognozės tikslumas (ypač esant padidėjusiam kreatinino kiekiui ir ligos trukmei ilgiau nei 2 metus) padidėja atlikus inkstų biopsiją: didesnį efektyvumą galima daryti esant MN, MPGN ir MCGN, mažesnį – esant židininei segmentinei glomerulosklerozei ir sklerozuojančiam glomerulonefritui. Tačiau lemiamą reikšmę turi imuninio-uždegiminio proceso aktyvumo laipsnis: visų morfologinių variantų atveju išgyvenamumas yra didesnis, kai morfologinio aktyvumo indeksas yra didelis;
• Norint pasiekti efektą (pacientams, kurie gali būti jautrūs ciklofosfamidui), būtinas ilgalaikis glomerulonefrito gydymas (bent 6,0 g ciklofosfamido 6 mėnesius ar ilgiau). Nepakankamas gydymas žymiai pablogina prognozę, ypač esant padidėjusiam kreatinino kiekiui;
• teigiamas paciento atsakas gydymo kurso pabaigoje (visiška arba dalinė remisija) yra geros ilgalaikės prognozės rodiklis;
• Dėl greito atsakymo trūkumo gera prognozė mažai tikėtina.

Chlorbutinas

Jis skiriamas 0,1–0,2 mg/kg kūno svorio per parą doze. Pusinės eliminacijos laikas yra 1 valanda; jis visiškai metabolizuojamas. Chlorbutinas veikia lėčiau nei ciklofosfamidas, todėl su juo susijęs kaulų čiulpų slopinimas vystosi lėčiau ir dažnai yra grįžtamas. Šalutinis poveikis yra virškinimo trakto sutrikimai ir lytinių liaukų nepakankamumas. Retesni šalutiniai poveikiai yra plaučių fibrozė, traukuliai, dermatitas ir toksinis kepenų pažeidimas. Navikai išsivysto rečiau nei vartojant ciklofosfamidą.

Jauniems vyrams tinkamesnis ciklofosfamidas (mažiau gonadotoksinis poveikis nei chlorbutinas), kurio dozė yra <2 mg/(kg x parą); moterims ir vyresnio amžiaus vyrams – chlorbutinas (kiaušidės mažiau jautrios alkilinančiųjų vaistų toksiniam poveikiui), kurio dozė yra 0,15 mg/(kg x parą).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolitai ir glomerulonefrito gydymas

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprinas

Azatioprinas, purino bazės hipoksantino analogas, yra 6-merkaptopurino darinys. Azatioprino metabolitai slopina DNR sintezei reikalingus fermentus, taip slopindami bet kokį imuninį atsaką, kuriam reikalingas ląstelių dalijimasis. Azatioprinas vartojamas 1-3 mg/mg/kg/parą doze, dozę parenkant taip, kad leukocitų skaičius būtų palaikomas ne mažesnis kaip 5000 ląstelių/μl. Pagrindinis šalutinis poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas, ypač neutropenija, pasireiškianti infekcijomis. Kitos komplikacijos yra anemija, trombocitopenija, hepatitas, dermatitas, stomatitas, alopecija, virškinimo trakto sutrikimai ir padidėjusi navikų, ypač odos vėžio ir limfomų, rizika.

Apskritai, palyginti su ciklofosfamidu, azatioprinas silpniau veikia inkstų uždegimą, tačiau sukelia mažiau sunkių komplikacijų. Pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumo požymių, azatioprino nerekomenduojama skirti kartu su alopurinoliu, kuris blokuoja jo inaktyvaciją.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektyvūs imunosupresantai ir glomerulonefrito gydymas

Ciklosporinas A

Ciklosporinas A yra grybelinės kilmės ciklinis polipeptidas, susintetintas 1980 m. Jis iš organizmo pašalinamas kepenimis per tulžies latakus. Ciklosporino A poveikis imuniniam atsakui atsiranda dėl to, kad jis slopina ne tik T pagalbininkų aktyvumą antigeno pateikimo metu, bet ir interleukino-2 gamybą, citotoksinių T ląstelių proliferaciją ir netiesiogiai (slopindamas T ląsteles) B ląstelių aktyvaciją. Ciklosporinas A neturi jokio poveikio jau susiformavusiam antikūnų atsakui.

Didžiausia ciklosporino A vartojimo patirtis sukaupta inkstų transplantacijos metu. Pastaraisiais metais jis vartojamas steroidams atspariam nefroziniam sindromui gydyti, skiriant mažesnes dozes nefrotoksiniam poveikiui išvengti nei inkstų transplantacijos atveju. Kai kuriais duomenimis, skirtingai nei pacientams po persodinto inksto, ciklosporino A veiksmingumas pacientams, sergantiems glomerulonefritu, nėra taip aiškiai susijęs su vaisto koncentracija kraujo plazmoje.

Ciklosporinas A gali būti alternatyvus gydymo būdas pacientams, sergantiems glomerulonefritu ir turintiems steroidams atsparų arba nuo steroidų priklausomą nefrozinį sindromą. Tai daugiausia pacientai, kuriems pasireiškia minimalių pokyčių (lipoidinė nefrozė) ir židininė segmentinė glomerulosklerozė, kurios patogenezėje svarbų vaidmenį atlieka ciklosporino A slopinama limfokinų hiperprodukcija.

Teigiamų gydymo rezultatų dažnis yra apie 80 % su minimaliais pokyčiais ir 50 % taikant FSGS. Mūsų stebėjimais, glomerulonefrito gydymas ciklosporinu A lydėjo remisiją 20 iš 25 pacientų, sergančių nuo steroidų priklausomu ir steroidams atspariu nefroziniu sindromu.

Prieš gydymą privaloma atlikti inkstų biopsiją: intersticinė sklerozė, kanalėlių atrofija ar kraujagyslių pažeidimas neleidžia skirti ciklosporino A. Vyresniems nei 60 metų pacientams vaistas padidina navikų išsivystymo riziką.

Pradinė ciklosporino A paros dozė suaugusiesiems yra 2,5–5 mg/kg, vaikams – 6 mg/kg. Priklausomai nuo glomerulonefrito morfologijos, proteinurija paprastai sumažėja per 1–3 mėnesius. Ciklosporino A kiekis kraujyje ne visada koreliuoja su gydymo veiksmingumu, tačiau yra naudingas stebint paciento vartojamo vaisto tikslumą ir nustatant galimą ciklosporino A sąveiką su kitais vaistais. Būtina stebėti inkstų funkciją: kreatinino kiekiui padidėjus 30 %, palyginti su pradiniu lygiu, ciklosporino A dozę reikia sumažinti 30–50 %.

Sunkiausi šalutiniai poveikiai yra nefrotoksiškumas, kuris priklauso nuo dozės ir paprastai yra grįžtamas, ir arterinės hipertenzijos, susijusios su aferentinės glomerulų arteriolės spazmu, išsivystymas.

Kiti šalutiniai poveikiai yra hipertrichozė ir dantenų hipertrofija (pastaruoju atveju padeda azitromicinas; taip pat gali padėti metronidazolas).

Ilgalaikio vartojimo ciklosporino nefrotoksiškumą dažnai sunku kliniškai įvertinti. Nuolatinis ciklosporino vartojimas 12–38 mėnesius yra susijęs su reikšmingu tubulointersticinės fibrozės padidėjimu, o jos sunkumas pakartotinėse biopsijose koreliuoja su glomerulų, sergančių segmentine skleroze, skaičiumi pirmojoje biopsijoje, kreatinino kiekiu pirmosios biopsijos metu ir ciklosporino doze, viršijančia 5,5 mg/kg per parą. Nefrotoksiškumo atsiradimas gali būti kliniškai nepastebimas, nes nėra tiesioginio ryšio tarp struktūrinio pažeidimo sunkumo ir inkstų funkcijos būklės. Siekiant išvengti nefrotoksiškumo, būtina vartoti pakankamai skysčių ir kiek įmanoma labiau atsisakyti kitų nefrotoksinių vaistų, ypač NVNU, nes pacientams, sergantiems hipovolemija, prostaglandinų gamybos blokada gali smarkiai pabloginti inkstų kraujotaką.

Nutraukus ciklosporino A vartojimą, galimas nefrozinio sindromo atsinaujinimas, o nuo steroidų priklausomas nefrozinis sindromas gali tapti priklausomas nuo ciklosporino A. Tačiau pacientai, kuriems yra steroidų gydymo komplikacijų, gana gerai toleruoja ciklosporiną A.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimuzas (FK-506) ir mikofenolato mofetilas

Šiuo metu nefrologijoje bandoma naudoti naujus imunosupresantus – takrolimuzą ir mikofenolato mofetilą.

Takrolimusas (FK-506) yra kalcineurino inhibitorius, savo veikimo mechanizmu panašus į ciklosporiną A, santykinai selektyviai slopina CD4 T helperius; galbūt šiek tiek stipriau slopina citokinų išsiskyrimą; negalima atmesti slopinamojo poveikio kraujagyslių pralaidumo faktoriaus gamybai. Eksperimento metu FK-506 įvedimas neleido žiurkėms išsivystyti autoimuniniam nefritui.

Takrolimuzas turi tokį patį šalutinių poveikių spektrą kaip ir ciklosporinas A: ūminį ir lėtinį nefrotoksinį poveikį, neurotoksinį poveikį, hipertenziją, hiperlipidemiją, padidėjusį kalio ir šlapimo rūgšties kiekį.

Mikofenolato mofetilas, mikofenolio rūgšties darinys, yra inozino monofosfato dehidrogenazės, kuri ląstelėse naikina guanidino nukleotidus, inhibitorius, selektyviai slopina T ir B limfocitų proliferaciją, antikūnų gamybą ir citotoksinių T limfocitų susidarymą. Be to, jis slopina adhezijos molekulių glikozilinimą, kuris gali paveikti limfocitų patekimą į uždegimo vietas atmestose transplantacijose. Jis daugiausia naudojamas transplantologijoje. Jis slopina žiurkių ir žmonių mezanginių ląstelių proliferaciją audinių kultūroje, nesukeldamas ląstelių nekrozės ar apoptozės.

Mikofenolato mofetilas sukelia daug rimtų virškinimo trakto šalutinių poveikių: pykinimą, vėmimą, viduriavimą, dėl kurių reikia sumažinti vaisto dozę arba net nutraukti glomerulonefrito gydymą. Leukopenija išsivysto tokiu pat dažniu, kaip ir skiriant azatiopriną. Padidėja oportunistinių infekcijų rizika.

Naujoji vaisto forma (Mayfortic), tirpstanti tik žarnyne, sukelia mažiau šalutinių poveikių virškinimo traktui ir atveria kelią platesniam šio vaisto vartojimui.

Klinikinių glomerulonefrito stebėjimų vis dar nedaug. Taigi, F. Schweda ir kt. (1997) pasiekė remisiją jaunos moters, gydytos takrolimuzu, gydymo metu, kai glomeruluose ir NS, atspariuose gliukokortikoidams ir ciklosporinui A, 20 mėnesių buvo minimaliai pakitę glomerulai ir NS, be matomų šalutinių poveikių. M. Choi ir kt. (1997) naudojo mikofenolato mofetilą 8 pacientams, sergantiems nuo steroidų arba ciklosporino A priklausomu nefroziniu sindromu (su skirtinga morfologine baze) – 6 pacientų būklė pagerėjo. Didžiausia patirtis gauta kontroliuojamuose tyrimuose su pacientais, sergančiais difuziniu proliferaciniu vilklige, kur mikofenolato mofetilas buvo vartojamas kaip slopinamasis [Chan, 2000] arba palaikomasis [Contreras, 2004] gydymas. Pagrindinė šių tyrimų išvada yra ta, kad mikofenolato mofetilas yra toks pat veiksmingas kaip ciklofosfamidas sukeliant nefrito remisiją, tačiau padidina pacientų išgyvenamumą dėl mažesnio septinių komplikacijų skaičiaus.

Kombinuoti glomerulonefrito gydymo režimai

Tarp kombinuotų gydymo režimų dažniausiai pasitaikantys gydymo režimai yra gliukokortikoidai su citostatikais ir vadinamasis 4 komponentų.

Gliukokortikoidai kartu su įvairiais citostatikais gali būti vartojami per burną, taip pat ir parenteraliai. Pavyzdžiui, taikoma pulsinė terapija metilprednizolonu, po kurios geriamas prednizolonas ir citostatikai, pulsinė terapija ciklofosfamidu ir metilprednizolonu. Taikomi šie kombinuoti pulsinės terapijos režimai: pirmąją dieną į veną leidžiama 800–1200 mg ciklofosfamido ir 1000 mg metilprednizolono arba prednizolono, kitas dvi dienas – tik metilprednizolonas arba prednizolonas.

Unikalų gydymo režimą, kai kaitaliojant gliukokortikoidus ir citostatikus, pasiūlė S. Ponticelli ir kt. (1984). Per pirmąsias 3 pirmojo gydymo mėnesio dienas metilprednizolonas leidžiamas į veną (1000 mg), per kitas 27 dienas metilprednizolonas skiriamas per burną kasdien po 0,4 mg/kg, t. y. 28 mg, kai kūno svoris 70 kg; antrąjį gydymo mėnesį pacientas vartoja tik chlorbutiną labai didele doze – 0,2 mg/kg x parą), t. y. 14 mg, kai kūno svoris 70 kg. Šis 2 mėnesių ciklas kartojamas 3 kartus; bendra gydymo trukmė – 6 mėnesiai.

[ 53 ], [ 54 ]

Šešių mėnesių terapija metilprednizolonu ir chlorbutinu (PONTICELLI režimas)

A. 1, 3, 5 mėnesiai

Metilprednizolonas – 1000 mg į veną 3 dienas, po to 27 dienas vartoti per burną prednizolono, 0,5 mg/kg per parą.

B. 2, 4, 6 mėnesiai

Chlorbutinas – 0,2 mg/kg/d.) – 30 dienų

Rekomendacijos:

Į veną leidžiamas metilprednizolonas – pacientams, sveriantiems mažiau nei 50 kg, dozę galima sumažinti iki 500 mg vienam impulsui.

Chlorbutinas – dozę reikia sumažinti iki 0,1 mg/kg per parą, jei leukocitų kiekis yra mažesnis nei 5000 ląstelių/mm3, ^ir visiškai nutraukti vartojimą, jei kiekis yra mažesnis nei 3000 ląstelių/ ^mm3.

Galimi pakeitimai

Chlorbutinas skiriamas 0,1 mg/kg per parą doze:

• jauniems vyrams azoospermijos profilaktikai;
• pacientams, kuriems po 1 mėnesio gydymo išsivystė leukopenija.

1968 m. P. Kincaid-Smith pasiūlė sparčiai progresuojančio glomerulonefrito gydymui derinti imunosupresantus (prednizoloną ir citostatikus) su antikoaguliantais (heparinu, vėliau jį pakeičiant varfarinu) ir antitrombocitiniais vaistais (dipiridamoliu 400 mg/d.). Vėliau toks derinys buvo vadinamas 4 komponentų schema. Panašios schemos naudojamos ir tada, kai vietoj ciklofosfamido skiriamas chlorbutinas. Be to, buvo pasiūlyta modifikuota schema: 8 savaites skiriamas prednizolonas 60 mg/d. doze, azatioprinas 2 mg/kg x parą, dipiridamolis 10 mg/kg x parą, heparinas doze, dėl kurios trombino laikas padvigubėja. Tada metus glomerulonefrito gydymas tęsiamas tomis pačiomis azatioprino ir dipiridamolio dozėmis, o heparinas pakeičiamas fenilinu (dozėmis, dėl kurių protrombino laikas padvigubėja). Rekomenduojami panašūs režimai be prednizolono.

Kai kuriems pacientams, sergantiems lėtai progresuojančiu inkstų nepakankamumu, agresyvus gydymas kortikosteroidais ir (arba) citostatikais gali pagerinti inkstų funkciją. Tačiau pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu, yra jautresni imunosupresantų šalutiniam poveikiui. Todėl glomerulonefritą reikia gydyti tik tada, kai yra reali pagerėjimo tikimybė.