Gyvenimo kokybė prostatos vėžio gydyme

"Gyvenimo kokybės" sąvoka glaudžiai susijusi su Pasaulio sveikatos organizacijos priimta sveikatos apibrėžtimi. Jos kontekste nagrinėjami ne tik fiziniai, bet ir psichiniai bei socialiniai žmogaus gyvenimo aspektai. Labiau siaura medicinos tikslams pagal "gyvenimo kokybės, sveikatos susijusių» (sveikatos susijusi gyvenimo kokybė) koncepcija, nemano, kultūrinius, socialinius ar politinius veiksnius ir leidžia sutelkti dėmesį į ligos poveikį ir jo gydymą paciento gyvenimo kokybę. Gyvenimo kokybė priklauso nuo paciento asmens savybių, vidaus suvokimą ligos, psichologinė gerovė, ligos sunkumas ir / arba jo gydymo poveikis. Visi šie komponentai sudaro asmeninį paciento vaizdą apie jo ligą, kartais skiriasi nuo gydytojo regėjimo. Praktika rodo, kad instrumentiškai užregistruotų nukrypimų trūksta ne atitrauktų nuo subjektyviu suvokimu pacientui svarbą ir ne visada atitinka pastarojo.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Šiuolaikinių lokalizuoto prostatos vėžio gydymo metodų įtaka gyvenimo kokybei

Vietinio prostatos vėžio gydymo metodo pasirinkimo sudėtingumas paaiškinamas tuo, kad trūksta atsitiktinių imčių trijų pagrindinių metodų lyginamųjų tyrimų: RPE, nuotolinės spindulinės terapijos ir brachiterapijos. Be to, kad būtų galima ištirti kiekvieno metodo veiksmingumą, svarbu įvertinti jų poveikį pacientų gyvenimo kokybei, nes tai dažnai yra pagrindinis veiksnys pasirinkus konkrečią gydymo strategiją.

Naudojant klausimyną 5P-36 parodė radikalaus prostatektomijos pranašumus prieš nuotolinę spindulinę terapiją ir brachiterapiją. Per pirmąjį mėnesį reikšmingai sumažėjo QoL indeksas, apibūdinantis sunkesnį pooperacinį laikotarpį, tačiau po 4 mėnesių pastebima, kad jis padidėjo iki pradinio lygio. Reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad pradinė QOL dažnis pacientams, kuriems atliekama RP, buvo 7-10 balų didesnė nei kitose grupėse. Tai paaiškinama tuo, kad pacientų, pasirinkusių chirurginį gydymą, amžius yra vidutiniškai 6 metus mažesnis.

Nepaisant mažo pooperacinių komplikacijų dažnumo, brachiterapija laikoma mažiausiai palankiu metodu, susijusiu su poveikiu gyvenimo kokybei . Palyginti su kontroline grupe (pacientai, be gydymo) po to, kai brachiterapijos pastebėta šlapinimosi sutrikimų (dirgliųjų simptomai bei tūriniu norma šlapinimasis sumažėjimas), seksualinės funkcijos sutrikimas, sutrikimų, virškinimo trakto. Pritaikius nuotolinę spindulinę terapiją, iškyla žarnyno spinduliuotės pažeidimo požymiai: viduriavimas, kraujavimas, obstrukcija. Dažnai yra žala tiesiosioms žarnoms: dažnai pastebima šlapimo nelaikymas dėl radiacijos žalos nervams, kurie indervuoja analinį sfinkterį. Tas pats mechanizmas yra erekcijos disfunkcijos vystymasis.

Pacientai, kuriems atliekama radikali prostatektomija, rodo šlapimo nelaikymą ir lytinius sutrikimus, tačiau apskritai gyvenimo kokybė laikoma aukščiausi po chirurginio gydymo. Tai galima paaiškinti tuo, kad chirurgija yra vienintelis garantuojamas būdas pašalinti lokalizuotą naviką, kuri suteikia papildomo psichologinio stimulo sunkumų, susijusių su pooperacinėmis komplikacijomis, įveikimo.

[9], [10], [11], [12], [13]

Neoadjuvantinis hormoninis gydymas ir gyvenimo kokybė

Šiuo metu neoadjuvanto hormonų terapijos poreikis prieš RPE pacientams, turintiems lokalizuotą PCA, lieka atviras. Daugybė tyrimų parodė, kad gydymas neoadjuvantiniu hormonu nepanaikina vidutinės gyvenimo trukmės ir neatlieka reikšmingos atkryčio rizikos po operacijos. Tuo pačiu metu jo ilgalaikis vartojimas (daugiau nei 6 mėnesiai) lemia gyvenimo kokybės pablogėjimą, visuotinės gerovės pablogėjimą, potvynių vystymąsi, sumažėjusį lytinį potraukį ir lytinę funkciją.

Kita vertus, gonadoliberino agonistų (triportelino) vartojimas trumpam iki 3 mėnesių laikotarpiu gali žymiai sumažinti prostatos liekanų kiekį, nes jo didelis dydis apsunkina operaciją. Be to, gydymas trilorelinu padeda sumažinti kraujo netekimą kraujyje. Svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad triptorelino paskyrimas trumpuoju kursu nesukelia reikšmingo lytinio potraukio ir seksualinės funkcijos sumažėjimo, todėl pacientai jį lengvai perduoda. Be to, naudojant triptoreliną galima atidėti operaciją (be ligos progresavimo pavojaus) ir pasirinkti tinkamiausią laiką. Sprendimas dėl ilgo kurso paskyrimo priimamas individualiai. Nurodoma, kad yra didelė auglio lokalaus paplitimo rizika.

Atsparumas hormonams

Antiandrogenų terapija sukuria geras sąlygas atsparių ląstelių vystymuisi, kurios galiausiai užima daugumą naviko. Akivaizdu, kad stabilumo vystymuisi pagrindinis vaidmuo tenka signalų perdavimo per androgenų receptorius pažeidimui. Galimi androgenų receptorių mutacijos, turinčios įtakos jų koduojančių genų ekspresijai, ir receptorių jautrumas ligandams. Tačiau tokios mutacijos randamos tik auglių ląstelių dalyje, ir vargu ar galima susieti visus atsparumo gydymui hormonais atvejus. Baltymų augimo faktoriai vaidina svarbų vaidmenį augimo progresavimui. Epidermio augimo faktorius smarkiai padidina epitelio ir prostatos stroma. Jis aktyviai gaminamas naviko ir veikia kaip paracrine augimo stimuliatorius. Atsparius hormonų terapijai padidėja autokrinės stimuliacijos svarba, o šis baltymas palaiko nekontroliuojamą auglio augimą.

Atsparūs hormonų terapijai (atsparūs hormonams, nuo hormonų nepriklausomiems ar nuo androgenų nepriklausomiems PCA), yra labai nevienalytė grupė, o prognozė yra kitokia.

Yra du atsparumo hormonams terapijos lygiai. Turėtų atskirti atsparumą antiandrogenas terapijos vieni, kai ji gali padėti Antraeilio hormonų terapija (estrogenais, gliukokortikoidai, ir anti-androgenų pašalinimas) ir atsparumą visiems hormonoterapiją formų.

Atsparumo hormonams terapijos kriterijai: 

• Postastratsionny testosterono lygis; 
• tris nuoseklius PSA kiekio padidėjimus 2 savaičių intervalais, todėl dvigubai padidėja minimali vertė; 
• antrojo hormono terapijos hormono terapijos metu padidėjęs PSA kiekis ir antiandrogeninių vaistų pašalinimas mažiausiai 4 savaites; 
• naviko lūžių padidėjimas; 
• priešvėžinio efekto mažinimas.

Antinavikinis poveikis turi būti vertinamas pagal standartinius kriterijus (RECIST). 80-90% pacientų neturi išmatuojamų navikų ląstelių, tinkamų taikyti šiuos kriterijus, o jų metastazių kaulų skaičių sunku įvertinti kiekybiškai. Pacientams su vnekostnyh metastazių prognozės vyrauja paprastai blogiau negu pacientų, kurių metastazių kauluose, todėl aiškios nuomonės apie hormonų terapijos efektyvumo vertinimo neegzistuoja. Galiausiai, pacientams, sergantiems PCA, sunku nustatyti mirties priežastis, todėl pageidautina išnagrinėti bendrą išgyvenamumą, o ne riziką, kad mirs nuo navikų.

Kartais gydymo poveikis vertinamas pagal PSA lygio dinamiką, nors nėra vienintelio remisijos kriterijų (PSA sumažėjimo dydžio ir trukmės). PSA turinio dinamika leidžia greitai įvertinti naujų vaistų veiksmingumą. Duomenys apie remisijos įvertinimo pakankamumą PSA lygiu yra prieštaringi, kartais gydymas sukelia staigius PSA svyravimus, o tai rodo pereinamąjį narkotikų poveikį PSA gamybai. Taigi, norint padaryti išvadą apie vaisto veiksmingumą PSA turinio dinamikos požiūriu, būtina žinoti, kaip jis veikia PSA gamybą, taip pat atsižvelgti į kitus klinikinius duomenis. Nepaisant šių apribojimų, buvo įrodyta, kad pirminio PSA lygio sumažėjimas dviem ar daugiau kartų žymiai padidina išgyvenimą. Molekuliniai prognozavimo faktoriai (pvz., PSA mRNR lygis) yra žinomi, nustatomi polimerazės grandinine reakcija su atvirkštiniu transkripcija. Kad sumažėtų skausmas, susijęs su kaulų metastazėmis, galite įvertinti paliatyvų gydymo poveikį.

Terapiniam poveikiui vertinti vis dažniau naudojami subjektyvūs kriterijai. Klinikinių tyrimų metu reikia įtraukti pakankamą skaičių pacientų naudoti aiškius kriterijus veiksmingumą ir apsvarstyti kiekvieną iš jų atskirai (pavyzdžiui, derinti dalinį arba pilną remisiją), kad, PSA naudojimo dinamiką vertinimą tik kartu su kitais parametrais, ir pacientams, kuriems ligos simptomai nustatyti gyvenimo kokybę.

Klinikinės rekomendacijos veiksmingumui įvertinti

Jei PSA sumažėja 50% ar daugiau 8 savaites, išgyvenimas yra žymiai didesnis nei likusiems pacientams.

Esant ekstraostalinių metastazių gydymo poveikis turi būti įvertintas pagal REECTI kriterijus.

Su išreikštais simptomais gydymo veiksmingumas gali būti įvertintas jų pasikeitimu.

[14], [15], [16]

Antiandrogenų terapijos tęsinys

Atsparumas hormonų terapijai reiškia naviko augimą kastracijos fone. Tokiais atvejais pirmiausia reikia įsitikinti, ar nustatytas testosterono po streso lygis (ne didesnis kaip 20-50 ng%). Paprastai antiandrogenų terapijos poveikis yra nedidelis. Išvalyti duomenys padidinti ilgalaikio gydymo išlikimui nėra, tačiau, atsižvelgiant į atsitiktinių imčių tyrimų nėra, turėtų būti rekomenduojama gyvenimo antiapdrogeinuyu terapija, nes jos galima nauda didesnė nei dažnumo ir sunkumo šalutinis poveikis.

[17], [18], [19], [20], [21]

Antrosios eilės hormonų terapija

Hormonų terapija su proceso progresavimu prieš antiandergeno terapiją apima antiandrogenų, estrogenų, steroidinių hormonų ir eksperimentinių vaistų sintezės inhibitorių panaikinimą arba papildymą.

Antidandrogenų panaikinimas

1993 m. Aprašytas PSA sumažinimo reiškinys po flutamido pašalinimo. Šis atradimas turi didelę teorinę ir praktinę reikšmę. Maždaug 301 pacientų, sergančių progresuojančia antiandrogeninių vaistų vartojimo fone, jų pašalinimas sukelia remisiją (PSA sumažėjimas 50% ar daugiau), kuris trunka apie 4 mėnesius. Atsistatymas taip pat aprašomas, kai bikalutamidas ir megestrolas nutraukiamas.

[22], [23], [24],

Gydymas po pirmojo gydymo hormonais

Be tų atvejų, kai testosterono lygis yra didesnis negu gestacinis, antrosios linijos hormonų terapijos veiksmingumą neįmanoma prognozuoti. Už bikalutamidas įrodė priklausomybė nuo dozės poveikis: auglių, kurie yra jautrūs hormonų terapija esant 200 mg / per parą dozė, ji sumažina PSA daugiau kaip 50 mg / dieną. Tačiau, kai PSA kiekis auga kastracijos metu, antiandrogenų, flumigamido ar bikalutamido skyrimas veiksmingas tik nedidelei pacientų daliai.

Antinksčiai gamina apie 10% androgenų. Nepaisant progresavimo po kastracijos, kai kurie navikai išlieka priklausomi nuo androgeno lygių, o papildomas jų koncentracijos sumažėjimas adrenalektomija arba steroidinių hormonų sintezę slopinančių vaistų kartais sukelia remisiją. Taip pat vartokite aminoglutetidą, ketokonazolį ir gliukokortikoidus: ketvirtadalyje pacientų jie du kartus mažina PSA lygį, kuris trunka maždaug 4 mėnesius.

Auglių ląstelėse yra estrogenų receptorių. Eksperimentų su gyvūnais metu nustatyta, kad kastracija padidina jų išraišką. Eksperimentai in vitro parodė, kad estrogenai gali stimuliuoti mutantinius androgenų receptorius, atskirtus nuo navikų, atsparių antiandrogenų terapijai. Antiestrogenai sukelia remisiją 10% pacientų. Remisijos atvejai aprašyti atsižvelgiant į dideles estrogenų dozes. Jų veiksmai yra susiję su mitozės ir tiesioginio citotoksinio poveikio pažeidimu, tikriausiai dėl apoptozės sukėlimo. Tačiau net ir esant nedidelei dozei, dysilsigilbestrolas gali sukelti giliųjų venų trombozę 31% pacientų ir miokardo infarktą - 1% pacientų.

Klinikinės rekomendacijos simptominiam gydymui

Siekiant išvengti komplikacijų su metastazėmis kauluose, rekomenduojama naudoti bisfosfonatus (zoledrono rūgštį).

Esant kaulų skausmui, reikia nustatyti simptominę terapiją (izotopų įvedimą, nuotolinę spinduliuotę, analgetikus).

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Šlapinimosi sutrikimai pacientams po radikalios prostatektomijos

Tarp šlapimo takų sutrikimų po radikalios prostatektomijos dominuoja šlapimo nelaikymas. Remiantis tyrimu, Karakevich ir kt. (2000), ši komplikacija yra pagrindinis gyvenimo kokybės nuosmukio po radikalaus prostatos liekimo veiksnys. Tai atitinka 15-60% atvejų. Toks didelis vertybių asortimentas paaiškinamas tuo, kad daugeliu atvejų šlapimo nelaikymas yra laikinas reiškinys, atsirandantis po kelių savaičių ar mėnesių.

Skirtingai nuo nervų išsaugojimo varianto, tradicinio RP metodo taikymas padvigubina sfinkterio aparato funkcijos atkūrimo laikotarpį.

[31], [32], [33]

Pūslės kontrolė

Kitas svarbus veiksnys, turintis įtakos šlapimo nelaikymo dažnumui, yra paciento amžius. 60-69 metų pacientų ilgiau trunkantis šlapimo nelaikymas (daugiau nei dveji metai) yra 5-10%, vyresniems nei 70 metų pacientams - 15%. Tik 61% pacientų po vienerių metų po gydymo gali išlaikyti šlapimą priešoperaciniu lygiu, tačiau po 6 mėnesių 90% pacientų nenaudoja šluosčių. Taigi, nepaisant funkcinių sutrikimų iš sfinkterio aparato išsaugojimo praėjus 6 mėnesiams po operacijos, tai nesukelia didelių susirūpinimą pacientams.

Jei šlapimo nelaikymas išlieka ilgesnį laiką, kolageno injekcijos ar dirbtinio sfinkterio implantavimas yra įmanomas, tačiau tik 3% pacientų naudoja tokias priemones. Svarbu pažymėti, kad ilgiausia šlapimo nelaikoma pacientams, kuriems prieš operaciją pasireiškė tokia simptomai.

[34], [35], [36], [37], [38], [39]

Seksualiniai sutrikimai po radikalios prostatektomijos

Impotencija (erekcijos disfunkcija) - dažna komplikacija radikaliu prostatos, žymiai paveikti gyvenimo kokybę pacientams. Tai patvirtina faktą, kad daugelis vyrų renkantis gydymo prostatos vėžiu yra orientuota ne dideliame gyvenimo trukmė metodą, o potencijos pas išsaugojimą. Didžioji dauguma pacientų susiduria su šia problema pirmaisiais mėnesiais po operacijos. Vėlesnis atstatymas normaliai lytinei funkcijai yra kintama ir priklauso nuo seksualinės disfunkcijos prieš operaciją, hormoninės būklės buvimą, naudokite nervų sulaikančių radikalių prostatos procedūras. Tačiau, net ir su nervų ir kraujagyslių ryšuliai išieškojimo erekcijos funkcijos gali imtis mėnesius ar net metus. Jaučia pagrįstą erekcijos stiprinimą per narkotikų vartojimo: Tabletinė fosfodiesterazės-5 inhibitorių, šlaplės žvakutės, intracavernous injekcija prostaglandino narkotikų, ir vakuuminių prietaisų naudojimas, yra labai efektyvus metodas ištaisyti erekcijos disfunkcija yra laikomas endoprosthesis varpos. Deja, dauguma vyrų amžiaus 65 metų ir vyresnio amžiaus nėra visiškai savarankiškai atsigavimas erekcijos funkcijos, palyginti su Priešoperacinės lygiu, bet nemažai pacientų prisitaikyti arba virš priemonės yra naudojami siekiant patenkinamo lygio seksualinę veiklą. Jaunesni pacientai (40-60 metų) po nervų sulaikančių radikaliu prostatos žymiai daugiau gali įgyvendinti visą lytinių santykių be jokių papildomų terapijos naudojimo. Talcott ir kt. (1997) parodė, kad, nepaisant to, rečiau erekcijos disfunkcijos po nervo-sulaikančių prostatektomija, palyginti su tradiciniu metodu,, nepasitenkinimas lygis lytinio akto tokiems pacientams yra tas pats.

Praktika rodo, kad seksualiniai sutrikimai suteikia pacientams žymiai mažiau nepatogumų nei šlapimo takų sutrikimai. Tai galima paaiškinti vyresnio amžiaus pacientų amžiumi, daugelis iš kurių prieš seksualinį gyvenimą negyveno prieš operaciją, o erekcijos nebuvimas pooperaciniu laikotarpiu neigiamai neveikia jų gyvenimo kokybės. Remiantis tyrimu, 75 proc. Pacientų buvo patenkinti arba pritaikyti pooperaciniams seksualinių funkcijų pokyčiams, tik 12 proc. Pacientų nurodė, kad yra visiškai erekcija. Į šį faktą reikia atsižvelgti renkantis gydymo būdą.

Gyvenimo kokybė lokalizuoto prostatos vėžio pacientams gydyti

Šiuolaikinėje literatūroje po gydymo pabaigos daug dėmesio skiriama prostatos vėžio pacientų gyvenimo kokybei.

Visi šiuolaikiniai prostatos vėžio gydymo būdai sukelia rimtų ir ilgai trunkančių komplikacijų, tuo tarpu kitų būdų neįmanoma išskirti efektyviausio metodo. Daugelio vėžio atvejų 5 metų išgyvenamumas dažnai yra gydymo rodiklis, o mirtingumas nuo lokalizuoto PCA per pirmuosius 5 metus yra retas reiškinys.

Taigi, didelė gyvenimo trukmė lemia poreikį atsižvelgti į paciento nuomonę renkantis gydymo taktiką, o gydymo pasekmės neturėtų būti sunkesnės už pačią ligą. Atsižvelgiant į tai, pastaraisiais metais vis daugiau dėmesio skiriama ne tik gydymo metodo veiksmingumui, bet ir jo įtaka paciento gyvenimo kokybei.

Prostatos vėžio chemoterapija ir gyvenimo kokybė

Kai kurie chemoterapiniai gydymo būdai parodė prostatos vėžio veiksmingumą, kuris yra atsparus hormonų terapijai. Per dvejus pastaruosius tyrimus su gydymo docetakseliu išgyvenamumo mediana buvo maždaug 2 mėnesius, lyginant su schema mitoksantrono + prednizolonas, testas MOKESČIŲ-327 įtraukti 1006 pacientai, kurie gavo mitoksantroną (12 mg / m ² kas 3 savaites - pirmoji grupė) arba docetakselis (75 mg / m ² kas 3 savaites - antra grupė, 30 mg / m ³ per savaitę 5 savaites iš eilės su 1 savaitę intervalo - trečioji grupė), išgyvenimo mediana buvo 16,5, atitinkamai; 18,9 ir 17,4 mėnesio; remisijos dažnis (PSA sumažėjimas 2 kartus ir daugiau) - 32, 45 ir 48%; pacientų, kurių skausmas sumažėjo 22, 35 ir 31%, dalis. Šalutinis poveikis visose trijose grupėse buvo panašus, tačiau gyvenimo kokybė prieš docetakselį buvo žymiai didesnė.

Pagal SWOG 99 tyrimą 16 674 pacientai vartojo mitoksantroną (12 mg / m ² kas 3 savaites) arba docetakselį (60 mg / m ² kas 3 savaites) su estramustinu. Vidutinis išgyvenamumas buvo atitinkamai 15,6 ir 17,5 mėnesio; vidutinis progresavimo laikas buvo 3,2 ir 6,3 mėnesio; remisijos dažnis (PSA sumažinimas) yra 27% ir 50%. Abiejų grupių skausmo sumažėjimas buvo toks pats, tačiau šalutiniai poveikiai docetakselio fone pasirodė žymiai dažniau.

Optimalus laikas pradėti chemoterapiją nėra žinomas, nes jo poveikis PSA lygiui padidėjus hormonų terapijai nebuvo tirtas. Sprendimas pereiti prie chemoterapijos skiriamas atskirai, kartais rekomenduojama jį pradėti po dviejų iš eilės padidėjusio PSA lygio ir pasiekti jo koncentraciją daugiau kaip 5 ng / ml.

Atliekant bandymus naudoti kartu su gaksanov antiprasmiai klacitriolis eksizulindom ir Talidomido remisijos sparta siekia 60%. Mažas atsitiktinės atrankos tyrimas, docetakselio derinys (30 mg / m ² per savaitę, tris savaites iš eilės su 1 savaitę intervalo), ir talidomidas (200 mg / per dieną žodžiu) atsako dažnis buvo didesnis (53%), lyginant su docetakseliu (37% ); vidutinė progresavimo trukmė buvo atitinkamai 5,9 ir 3,7 mėnesiai; aštuoniolika mėnesių išlikimo - 68 ir 43%, tačiau to talidomido terapija * padidėja komplikacijų (įskaitant tromboembolinių) nuo 0 iki 28%.

Daug dėmesio skiriama mitoksantrono ir gliukokortikoidų deriniui dėl kaulų skausmo, susijusio su metastazavimu. "SALGV 9182" tyrime 244 pacientai gavo hidrokortizoną arba hidrokortizoną su mitoksantronu (12 mg / m ² kas 3 savaites). Remisijos dažnis, laikas iki progresavimo ir gyvenimo kokybė, pridėjus mitoksantrono, buvo gerokai didesnis. Kitame tyrime, kuriame dalyvavo 161 pacientas, mitoksantrono pridėjimas į prednizoloną reikšmingai padidino analgetiką (29 ir 12%) bei simptominį poveikį (43 ir 18 savaičių trukmės). Remisijos dažnis ir išgyvenimo vidurkis sutapo su tomis, kurios nenaudojo mitoksantrono. Nors nė vienas iš šių testų neparodė išgyvenimo padidėjimo, dėl skausmo sumažėjimo gerokai pagerėjo gyvenimo kokybė prieš mitoksantropinį foną.

Išankstiniais bandymais parodė gerus rezultatus konjuguoto doksorubicino paklitakselis + karboplatinos + estramustinų, vinblastinas, doksorubicino, kartu su izotopų, docetakselio, Mitoksantronas +. Atrankiniai tyrimai nebuvo atlikti.

[40], [41], [42], [43]

Prognozė

Nepaisant daugybės bandymų naudoti audinių ir serumo žymenis, naviko ląstelių diferencijavimo laipsnis ir ligos stadija laikomi svarbiausiais veiksniais prognozuojant naviko ligą. Pacientams, kuriems yra labai diferencijuotas navikas, pastebimas didelis naviko specifinis išgyvenimas. Pacientams, sergantiems mažo laipsnio navikais arba lokalizuota prostatos vėžiu su prostatos kapsulės (T ₃ ) daigumu, prognozė yra labai nepalanki.

[44], [45], [46], [47], [48]