Daugybinio endokrininio naviko sindromas

Terminas „daugybinių endokrininių navikų sindromas“ (DES) apima ligas, kai daugiau nei dviejuose endokrininiuose organuose aptinkami neuroektoderminės kilmės navikai (adenomos arba vėžiai) ir (arba) hiperplazija (difuzinė, mazgelinė).

Priežastys daugybinio endokrininio naviko sindromo.

Dauguma daugybinių endokrininių navikų sindromų atvejų pasitaiko šeimose, kuriose tam tikri genai yra autosominiu dominantiniu būdu raiškinami, todėl jie dar vadinami šeiminiais daugybinių endokrininių navikų sindromais (FMETS).

Pirmąjį teiginį apie daugelio endokrininių organų dalyvavimą sindrome 1904 m. iškėlė H. Erdheimas. Jis aprašė pacientą, kuriam buvo diagnozuota hipofizės adenoma ir prieskydinių liaukų hiperplazija. Vėliau buvo aprašyti įvairūs endokrininių liaukų navikų deriniai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Simptomai daugybinio endokrininio naviko sindromo.

Šiuo metu yra 3 pagrindiniai SSMEO tipai: I, IIa ir IIb, III.

Pagrindiniai daugybinio endokrininio naviko sindromo klinikiniai simptomai

I (Vermerio sindromas)	II.		III.
	IIa (Siplio sindromas)	IIb
Prieskydinių liaukų navikai (pavieniai, retai daugybiniai) arba visų liaukų hiperplazija Salelių navikai (insulinoma, gliukagonoma, gastrinoma, VIPoma ir kt.) Navikai (somatotropinoma, prolaktinoma, kortikotropinoma ir kt.)	Medulinis skydliaukės vėžys Feochromocitoma Hiperparatiroidizmas (50 % atvejų)	Medulinis skydliaukės vėžys Feochromocitoma Hiperparatiroidizmas (retas) Gleivinių neuromos Raumenų ir skeleto patologija Neuropatija	Hiperparatiroidizmas Feochromocitoma Dvylikapirštės žarnos karcinoidas

I tipo daugybinių endokrininių navikų sindromas

Šiai ligų grupei pirmiausia priskiriami pacientai, sergantys šeimine hiperparatiroidizmo forma. Šiam sindromui būdinga visų prieskydinių liaukų hiperplazija kartu su kasos ir (arba) hipofizės naviku, kuris gali išskirti per daug gastrino, insulino, gliukagono, VIP, PRL, STH, AKTH, sukeldamas atitinkamų klinikinių apraiškų atsiradimą. Daugybinės lipomos ir karcinomos gali būti derinamos su daugybinių I tipo endokrininių navikų sindromu. Hiperparatiroidizmas yra labiausiai išreikšta endokrinopatija, esant daugybinių I tipo endokrininių navikų sindromui, ir ji stebima daugiau nei 95 % pacientų. Rečiau pasitaiko gastrinomos (37 %) ir prolaktinomos (23 %). Dar rečiau, 5 % atvejų, pasitaiko insulinoma, somatotropinoma, AKTH gaminantis hipofizės navikas, VIPomos, karcinoidai ir kt.

Būdingas hiperparatiroidizmo bruožas sergant daugybiniu I tipo endokrininių navikų sindromu yra greitas jo atsinaujinimas po pirminės prieskydinių liaukų rezekcijos. Hiperparatiroidizmas dažniausiai yra pirmasis sindromo pasireiškimas. Prieskydinių liaukų hiperplazijos nustatymas pacientams yra atrankos priežastis, siekiant nustatyti kitus neuroendokrininius sutrikimus (endokrininės kasos ir hipofizės patologijos nustatymas). Sergant šiuo sindromu, vien hiperparatiroidizmas retai pasireiškia iki 15 metų amžiaus. Prieskydinių liaukų hiperplazija yra humoralinės kilmės, nes pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad šių pacientų plazmoje yra faktorius, stimuliuojantis prieskydinių ląstelių augimą in vitro. Taip pat nustatyta, kad jo mitogeninis aktyvumas yra vidutiniškai 2500 % didesnis nei sveikų žmonių plazmos ir daug kartų didesnis nei pacientų, kuriems pasireiškia sporadiški vien hiperparatiroidizmo atvejai. Nustatyta, kad šis faktorius yra susijęs su pagrindinėmis fibroblastų augimo priežastimis ir, matyt, taip pat dalyvauja prieskydinių liaukų epitelio ląstelių hiperplazijoje ir, galbūt, navikų formavimesi kasoje ir hipofizėje.

Kasos patologija, pasireiškianti daugybiniu I tipo endokrininių navikų sindromu, susideda iš daugiažidininės Langerhanso salelių neuroendokrininių ląstelių ir jų latakų pirmtakų proliferacijos. Maždaug % atvejų patologiniame procese daugiausia dalyvauja beta ląstelės, kurioms būdinga insulino hiperprodukcija ir hipoglikemijos išsivystymas. Insulomos gali būti daugybinės ir išskirti ne tik insuliną, bet ir gliukagoną, somatostatiną, kasos polipeptidą (II) ir kt. Kai patologiniame procese dalyvauja kitos Langerhanso salelių neuroendokrininės ląstelės, klinikiniai požymiai yra įvairūs ir priklauso nuo navikinių ląstelių gaminamo eutopinio ar ektopinio hormono tipo. Kai susidaro gastrino perteklius, išsivysto skrandžio pepsinės opos (Zollingerio-Elisono sindromas), kai yra VIP perteklius – vandeningas viduriavimas (Wernerio-Morrisono sindromas), o kai yra gliukagono perteklius – gliukagonomos sindromas. Yra žinomi ektopinio STH-RH susidarymo šie navikai atvejai, dėl kurių išsivysto akromegalijos klinikinis vaizdas. Tokiems pacientams STH-RH testas yra neigiamas: paskirtas STH-RH arba jo analogas neturi įtakos STH kiekiui kraujyje, o tai yra patikimas diferencinis diagnostinis kriterijus, leidžiantis diferencijuoti ektopinį STH-RH formavimąsi.

Hipofizės pažeidimas (hiperplaziniai pokyčiai arba adenomos) išsivysto 1/3 pacientų, sergančių daugybiniu I tipo endokrininių navikų sindromu. Šiuo atveju taip pat gali pasireikšti klinikiniai hipofizės nepakankamumo požymiai arba sindromai, kuriuos sukelia įvairių hipofizės hormonų perteklius.

Siekiant nustatyti šeimas, kurioms būdingas daugybinis I tipo endokrininių navikų sindromas, atliekamas metinis jos narių patikrinimas, kurio metu nustatomas kalcio kiekis serume ir prieskydinės liaukos hormono kiekis kraujyje, siekiant anksti nustatyti prieskydinės liaukos pažeidimą. Siekiant anksti diagnozuoti kasos salelių aparato pažeidimą, reikia atlikti radioimuninį gastrino ir kitų kasos hormonų kiekį kraujyje. Norint anksti nustatyti adenohipofizės pažeidimą, patartina nustatyti PRL ir kitų hipofizės hormonų kiekį, taip pat atlikti turkio spalvos ertmės rentgeno tyrimą.

IIa tipo daugybinių endokrininių navikų sindromas

Jam būdingas medulinio skydliaukės vėžio, feochromocitomos ir prieskydinių liaukų hiperplazijos arba navikų buvimas pacientams. Medulinio skydliaukės vėžio ir feochromocitomos derinį pirmą kartą išsamiai aprašė Sipple (1961 m.), todėl šis daugybinių endokrininių navikų sindromo variantas vadinamas Sipple sindromu. Jis taip pat paveldimas autosominiu dominantiniu būdu, pasižymi dideliu penetrancija, bet skirtinga raiška. Daugeliu IIa ir IIb tipų daugybinių endokrininių navikų sindromo atvejų mutacija yra redukuojama iki 20 chromosomos trumposios rankos ištrynimo.

Hiperparatiroidizmas pasireiškia nemažai daliai pacientų (maždaug 50 % atvejų) ir dažnai yra pirmasis klinikinis ligos simptomas. Prieskydinių liaukų hiperplazija kartais nustatoma net nesant klinikinių disfunkcijos požymių, pavyzdžiui, medulinio skydliaukės vėžio operacijos metu. Sunki hiperkalcemija tokiems pacientams yra reta ir, kaip ir daugybinio endokrininio naviko sindromo I tipo atveju, lydima inkstų akmenų susidarymo.

Medulinis skydliaukės vėžys, kilęs iš C ląstelių, dažnai lydimas arba pasireiškiantis prieš jį C ląstelių hiperplazija. Šis navikas gamina amiloidą ir įvairius polipeptidus. Rečiau šie navikai išskiria serotoniną, kuris sukelia karcinoidinio sindromo atsiradimą, AKTH – Itsenko-Kušingo sindromo atsiradimą. Viduriavimas, kurį sukelia naviko išskiriamas VIP, pasireiškia 32 % pacientų, sergančių meduliniu skydliaukės vėžiu. Medulinis skydliaukės vėžys yra piktybinis, dažniausiai abipusis navikas (skirtingai nei sporadiniai atvejai), dažnai metastazuoja į kaklo ir tarpuplaučio limfmazgius, plaučius ir kepenis. Tipiniai naviko žymenys yra kalcitoninas ir histaminazė. Pacientų kraujyje nustatomas didelis kalcitonino, karcinoembrioninio antigeno (CEA), histaminazės ir kt. kiekis.

Medulinės skydliaukės vėžio diagnozei kalcio kiekis kraujyje nustatomas bazinėmis sąlygomis ir atliekant tyrimus su pentagastrinu bei leidžiant kalcį į veną. Šie junginiai stimuliuoja kalcitonino išsiskyrimą ir leidžia diagnozuoti C ląstelių hiperplaziją bei medulinę skydliaukės vėžį. Informatyviausias tyrimas atliekamas su pentagastrinu (0,5 mcg/kg 5–10 ml fiziologinio tirpalo), leidžiamu į veną 60 sekundžių. Kraujas tyrimui imamas prieš tyrimą, 2, 5, 10, 15, 20 ir 30 minučių po injekcijos pradžios.

Kalcio papildymas: kalcio chlorido 50 ml fiziologinio tirpalo, kurio galutinė koncentracija yra 3 mg/kg kūno svorio, lėtai suleidžiama į veną per 10 min. Kraujas imamas prieš injekciją, jos pabaigoje ir po 5, 10 ir 20 min. kalcitonino kiekiui nustatyti. Medulinis skydliaukės vėžys skenavimo metu paprastai atrodo kaip šaltas mazgelis arba pažeidimas. Kaip ir feochromocitomos, medulinis skydliaukės vėžys kartais gali absorbuoti ¹³¹ 1-metiljodbenzilguanidiną, kuris, viena vertus, rodo jų gebėjimą gaminti katecholaminus, kita vertus, rodo, kad šis vaistas gali būti naudojamas diagnostiniais ir terapiniais tikslais tokiuose medulinio skydliaukės vėžio variantuose. Pacientų, sergančių meduliniu skydliaukės vėžiu, gydymas yra chirurginis. Nurodyta visiška tiroidektomija, pašalinant regioninius limfmazgius.

IIa tipo daugybinių endokrininių navikų sindrome sergančių feochromocitomų dažnai (70 % pacientų) būna daugybinės ir dvišalės. Net ir vienpusių navikų atveju priešingoje antinksčių pusėje dažnai būna šerdies ląstelių hiperplazija, kuri savo ruožtu yra naviko ar navikų šaltinis. Šeimose, kuriose sergama II tipo daugybinių endokrininių navikų sindromu, feochromocitomos aptinkamos maždaug 50 % atvejų, o šeimų, kuriose sergama meduliniu skydliaukės vėžiu, – 40 % atvejų. Feochromocitomos daugiausia išskiria adrenaliną, kitaip nei sporadiniais atvejais, kai pagrindinis naviko gaminamas hormonas yra noradrenalinas. Dvipusės antinksčių feochromocitomos gali būti derinamos su Cukerkandlio organo paraganglioma. Didelė dalis IIa tipo daugybinių endokrininių navikų sindromo sergančių feochromocitomų yra gerybinės. Jų klinikinės apraiškos labai įvairios ir daugeliu atvejų neleidžia greitai diagnozuoti. Dauguma pacientų neturi klasikinių paroksizmų kartu su hipertenzinėmis krizėmis. Daugelis skundžiasi greitu nuovargiu, tachikardijos priepuoliais ir prakaitavimu. Diagnostiniais tikslais naudojami visuotinai pripažinti katecholaminų kiekio kraujyje ir šlapime nustatymo metodai, matuojant adrenalino ir noradrenalino santykį, taip pat provokaciniai testai, slopinant (klonidinas) ir stimuliuojant (histaminas ir pentolaminas) katecholaminų išsiskyrimą. Tačiau, siekiant išvengti rimtų komplikacijų, pastarieji nėra plačiai naudojami. Be to, klonidinas yra ribotai naudojamas nustatant feochromocitomas esant II tipo daugybinių endokrininių navikų sindromui, nes šie navikai, skirtingai nei sporadiniai atvejai, daugiausia gamina adrenaliną, o ne noradrenaliną, kurio sekreciją daugiausia slopina klonidinas. Taip pat naudojamas paprastas neinvazinis fizinio krūvio provokacinis testas, kurį galima naudoti bet kokio amžiaus ir fizinės būklės pacientams. Jis atliekamas naudojant submaksimalų fizinį krūvį elektriniu veloergometru, kuris palaipsniui didinamas, kol pacientas pradeda jausti diskomfortą ir lengvą nuovargį. Šiuo metu matuojamas pulsas, kraujospūdis ir EKG. Kraujas tyrimui imamas prieš pradedant tyrimą po lengvų pusryčių per veninį kateterį, po 30 minučių poilsio ir iškart po darbo nutraukimo gulint. Pacientams, sergantiems feochromocitoma, adrenalino kiekio padidėjimas yra statistiškai reikšmingai didesnis nei asmenims, nesergantiems feochromocitoma. Tas pats pasakytina ir apie adrenalino ir dopamino santykį. Kompiuterinė tomografija leidžia aptikti daugiau nei 1 cm skersmens feochromocitomą, o ¹³¹ 1-metiljodbenzilguanidinas leidžia nustatyti feochromocitomos metastazes. Gydymas chirurginis, dažniausiai abipusė adrenalektomija.

II tipo daugybinio endokrininio naviko sindromo atranka apima tris komponentus: anamnezę (išsamią gyvenimo istoriją per 2–3 kartas), paciento apžiūrą, įskaitant skydliaukės navikų, chromafino audinio ir kt. požymių nustatymą; sindromo apraiškas įvairiais jo variantais; paciento ir jo artimiausių giminaičių laboratorinį tyrimą.

IIb tipo daugybinių endokrininių navikų sindromas

Kalbant apie klinikinius simptomus, sindromas panašus į IIa tipo daugybinių endokrininių navikų sindromą, tačiau genetiškai nuo jo skiriasi. Jis pasireiškia jaunesniems asmenims, prieskydinės liaukos pažeidžiamos retai. Pacientams paprastai būna normalus kalcio kiekis kraujyje ir normalus imunoreaktyvaus paratiroidinio hormono (PTH) kiekis. Tačiau PTH kiekis nesumažėja leidžiant kalcį į veną, ko nestebima pacientams, sergantiems II tipo daugybinių endokrininių navikų sindromu.

Pagrindinis skirtumas tarp daugybinių IIb tipo endokrininių navikų sindromo yra daugybinių burnos ertmės, lūpų, vokų gleivinių neuromų buvimas, kurios dažnai aptinkamos jau vaikystėje. Jos ypač aiškiai matomos ant liežuvio galiuko ir šoninio paviršiaus daugybinių iki 1 cm skersmens mazgelių pavidalu. Neuromos susidaro beveik per visą virškinamojo trakto ilgį iki išangės. Daugeliui pacientų, sergančių šiuo sindromu, būdinga Marfano išvaizda ir kitos skeleto bei raumenų apraiškos: arklio pėda, šlaunikaulio galvos slydimas, kifozė, skoliozė, priekinės krūtinės ląstos deformacija. Visi šie fenotipiniai pokyčiai suteikia pacientams būdingą išvaizdą. Šio sindromo prognozė yra blogesnė nei daugybinių IIa tipo endokrininių navikų sindromo dėl agresyvaus naviko augimo pobūdžio. Pacientams, sergantiems daugybinių IIb tipo endokrininių navikų sindromu, dažnai išryškėja klinikinės apraiškos, susijusios su medulinio skydliaukės vėžio buvimu. Pastarasis šiais atvejais yra dažniausia pacientų mirties priežastis.

Yra nuomonė, kad egzistuoja ir III tipo daugybinių endokrininių navikų sindromas, jungiantis daugybę ligų: feochromocitomą, Reklinghauzeno ligą, dvylikapirštės žarnos karcinoidą. Taip pat yra duomenų apie mišrius daugybinių endokrininių navikų sindromus. Šiuose sindromuose tam tikras vieno iš aiškių daugybinių endokrininių navikų sindromo tipų specifinis komponentas yra derinamas su kito elementais. Taigi, yra šeimų, kuriose kasos salelių navikas yra derinamas su feochromocitoma, kilusia iš antinksčių šerdies, ir šiais atvejais liga paveldima autosominiu dominantiniu tipu. Hipofizės adenomos gali būti derinamos su paragangliomomis. Kai kuriems iš šių pacientų patologiniame procese dalyvauja ir prieskydinės liaukos. Šiais atvejais nustatoma hiperkalcemija. Hipofizės adenomos taip pat gali būti derinamos su kitais daugybinių endokrininių navikų sindromų IIa ir IIb tipų variantais.

Įvairių endokrininių navikų sindromų derinys patvirtina teoriją apie vienos pirmtakinės ląstelės egzistavimą visoms APUD sistemos ląstelėms, nors įmanoma, kad piktybinio augimo metu vyksta ląstelių dediferenciacija, kurios metu naviko ląstelės pradeda gaminti įvairius polipeptidus.

Prognozė

Laiku nustatant asmenis, sergančius keliais endokrininių navikų sindromais įvairiomis jų apraiškomis, ir tinkamai gydant, pagerėja ligos prognozė ir pailgėja pacientų gyvenimo trukmė.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]