Kepenų nepakankamumas vėžio chemoterapijos metu

Nėra visuotinai priimto kepenų nepakankamumo (LF) apibrėžimo. Daugelis gydytojų LF supranta kaip sindromą, kuris išsivysto sergant ūminėmis ar lėtinėmis kepenų ligomis, o pagrindinis jo patogeninis mechanizmas yra hepatocelulinis nepakankamumas ir portalinė hipertenzija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

2–10 % hospitalizuotų vėžiu sergančių pacientų išsivysto įvairaus sunkumo vaistų sukeltas hepatitas.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Priežastys

Senyvo amžiaus pacientams padidėja vaistų hepatotoksinis poveikis, kuris prisideda prie kepenų nepakankamumo išsivystymo, tai lemia vaistų biotransformacijoje dalyvaujančių fermentų aktyvumo sumažėjimas, kepenų tūrio sumažėjimas ir kepenų kraujotakos sumažėjimas.

[ 11 ]

Kaip kepenų nepakankamumas išsivysto vėžio chemoterapijos metu?

Vaistų metabolizmą kepenyse galima suskirstyti, nors ir šiek tiek sąlygiškai, į fazes:

• 1 fazė – metabolizmas, kuriame dalyvauja hepatocitų mikrosominė frakcija, monooksigenazės, citochromo C reduktazė ir citochromas P450. Universalus šių sistemų kofaktorius yra redukuotas NADP.
• 2 fazė – biotransformacija, kurios metu vyksta vaistai arba jų metabolitai, fazės esmė – metabolitų konjugacija su endogeninėmis molekulėmis. Konjugaciją užtikrinančios fermentų sistemos nėra specifinės kepenims, jų koncentracija yra gana didelė.
• 3 fazė – aktyvus biotransformuotų produktų transportavimas ir išsiskyrimas su tulžimi ir šlapimu.

Yra keli pagrindiniai vaistų sukelto kepenų pažeidimo mechanizmai:

• Metabolinių procesų sutrikimas hepatocituose (ypač acinus zonoje).
• Toksinis subląstelinių struktūrų sunaikinimas.
• Imuninių atsakų indukcija.
• Kancerogenezė.
• Hepatocitų kraujo tiekimo sutrikimas.
• Jau esamo hepatocelulinio pažeidimo paūmėjimas.

Hepatotoksinių vaistų sąrašas

Kepenų nepakankamumo simptomai vėžio chemoterapijos metu

Klinikiniai ir morfologiniai vaistų sukelto kepenų pažeidimo požymiai skirstomi į acini III ir I zonų hepatocitų nekrozę, mitochondrijų citopatijas, steatohepatitą, kepenų fibrozę, kraujagyslių pažeidimą, ūminį ir lėtinį hepatitą, padidėjusio jautrumo reakcijas, ūminę ir lėtinę cholestazę, cholangitą, tulžies stazę.

Vartojant paracetamolį, salicilatus ir kokainą, atsiranda III acinus zonos hepatocitų nekrozė. Šio tipo vaistų sukelto kepenų pažeidimo metu hepatocitų pažeidimą sukelia aktyvūs vaistų metabolitai, pasižymintys dideliu poliškumu. Šie tarpiniai produktai turi ryškų alkilinimo arba acetilinimo poveikį, kurį lydi tarpląstelinės detoksikacijos sumažėjimas ir kuriam būdingas reikšmingas glutationo (endogeninio peptido), vieno iš svarbiausių tarpląstelinių detoksikacijos medžiagų, kiekio sumažėjimas. Klinikinė eiga apima kitų organų ir sistemų, ypač inkstų, pažeidimą, kuris pasireiškia jų funkcijų sutrikimu iki ūminio inkstų nepakankamumo išsivystymo.

Pirmosios acinus zonos hepatocitų nekrozė atsiranda vartojant dideles dozes per burną geležies preparatų ir organinių fosforo junginių. Klinikiniame paveiksle nėra ryškių inkstų pažeidimo požymių, tačiau dažnai stebimas virškinamojo trakto pažeidimas (gastritas ir enteritas).

Mitochondrijų citopatijos siejamos su tetraciklino grupės antibiotikų (doksiciklino) ir nukleozidų analogų (didanozino, zidovudino) vartojimu virusinėms infekcijoms gydyti. Toksinio poveikio mechanizmas atsiranda dėl kvėpavimo grandinės fermentų blokados mitochondrijose. Kepenų parenchimos pažeidimo morfologiniams požymiams būdinga hepatocitų nekrozė, daugiausia III zonoje. Klinikiniu požiūriu stebima hiperamonemija, pieno rūgšties acidozė, hipoglikemija, dispepsinis sindromas ir polineuropatijos.

Steatohepatitą sukelia sintetinių estrogenų, kalcio jonų antagonistų ir antimalarinių vaistų vartojimas. Kliniškai pažeidimas pasireiškia labai plačiai – nuo besimptomio transaminazių aktyvumo padidėjimo iki žaibiško kepenų nepakankamumo (2–6 % šio tipo vaistų sukeltos žalos atvejų), taip pat galimas cholestazinio sindromo išsivystymas.

Kepenų fibrozė siejama su citostatikų, retinoidų ir arseno junginių vartojimu. Įvairaus sunkumo fibrozė kaip morfologinis procesas išsivysto pažeidžiant praktiškai bet kokio tipo kepenų parenchimą. Tačiau kai kuriuose vaistų sukelto kepenų pažeidimo variantuose šis morfologinis požymis yra pagrindinis, kai skaidulinis audinys formuojasi daugiausia perisinusoidinėse erdvėse, sukeldamas kraujotakos sutrikimą sinusoiduose ir, daug mažesniu mastu, hepatocitų funkcijos sutrikimą. Klinikinė išraiška – necirozinė portalinė hipertenzija.

Kraujagyslių pažeidimams būdinga peliozė, venų okliuzinė liga ir sinusoidų išsiplėtimas. Paciento apžiūros metu pradinėje stadijoje pastebima padidėjusi kepenų funkcija, ascitas, ryški citolizė ir nedidelė gelta.

• Sinusoidų išsiplėtimas daugiausia lokalizuotas I acinus zonoje; procesas stebimas vartojant kontraceptikus, anabolinius steroidus ir azatiopriną.
• Peliozė yra vaistų sukelto kepenų pažeidimo morfologinis variantas, kai susidaro didelės ertmės, užpildytos krauju. Šį kepenų pažeidimą sukelia kontraceptikų, androgenų, anabolinių steroidų, antiestrogeninių vaistų (tamoksifeno) ir antigonadotropinių vaistų vartojimas.
• Venų okliuzinė liga dažniausiai siejama su citostatikų (ciklofosfamido, karbamido darinių) vartojimu ir jai būdingas mažų kepenų venų, esančių trečiojoje acinus zonoje, pažeidimas, kurios yra ypač jautrios toksiniams veiksniams.

Ūminis hepatitas aprašytas vartojant vaistus nuo tuberkuliozės (izoniazidą), aminoglikozidus, priešgrybelinius vaistus (ketokonazolą, flukonazolą), androgenus (flutamidą), todėl neįmanoma numatyti ūminio hepatito išsivystymo. Kepenų pažeidimas nustatomas maždaug po 5–8 dienų nuo vaisto vartojimo pradžios. Preikteriniam laikotarpiui būdingi nespecifiniai anoreksijos, dispepsijos, adinamijos simptomai. Ikterinio laikotarpio metu stebima kepenų mėšlungis, šlapimo patamsėjimas, hepatomegalija, koreliuojanti su transaminazių aktyvumo padidėjimu. Nutraukus vaisto, kuris, tikėtina, sukėlė ligą, vartojimą, klinikiniai simptomai greitai regresuoja, tačiau gali išsivystyti žaibiškas kepenų nepakankamumas. Šio tipo kepenų pažeidimo kliniškai ir morfologiškai atskirti nuo ūminio virusinio hepatito neįmanoma; uždegiminės infiltracijos sunkumas skiriasi, dažnai išsivysto nekrozė.

Lėtinis hepatitas savo simptomais primena autoimuninį hepatitą: nėra virusinės infekcijos žymenų, o kai kuriais atvejais gali būti aptikti autoantikūnai. Lėtinis vaistų sukeltas hepatitas dažnai nustatomas atsitiktinai, be anksčiau diagnozuoto ūminio hepatito epizodo. Morfologiniam vaizdui daugiausia būdinga acinarinė ir periportalinė pažeidimų lokalizacija, didelis plazminių ląstelių skaičius infiltrate, o kartais ir ryški fibrozė. Iš vaistų, galinčių sukelti tokio tipo kepenų pažeidimus, galima išskirti izoniazidą, nitrofuranus ir antibiotikus.

Padidėjusio jautrumo reakcijas sukelia sulfonamidai, NVNU, antitiroidiniai ir prieštraukuliniai vaistai. Morfologinis vaizdas yra „margaspalvė“ nekrozė, tulžies latakų įsitraukimas į procesą, reikšminga eozinofilinė kepenų parenchimos infiltracija, granulomų susidarymas. Klinikinis kepenų pažeidimo vaizdas yra įvairus – nuo įprasto ūminio hepatito apraiškų su vidutiniu aktyvumu iki labai aktyvių formų su sunkia gelta, artritu, odos vaskulitu, eozinofilija ir hemolize.

Kanalinė cholestazė išsivysto vartojant hormoninius vaistus (androgenus, estrogenus), kurių sudėtyje yra ciklopentano perhidrofenantreno žiedas. Be to, šią kepenų patologiją sukelia anaboliniai steroidai – ciklosporinas A. Proceso patofiziologija pagrįsta tulžies tekėjimo sumažėjimu, kuris nepriklauso nuo tulžies rūgščių, sinusoidinių membranų takumo ir peri-kanalėlių mikrofilamentų susitraukimo sumažėjimu bei tarpląstelinių kontaktų tankio sutrikimu. Morfologinis požymis yra išsaugota kepenų architektonika, cholestazinis komponentas daugiausia pažeidžia acinus III zoną, išsivysčius silpnai išreikštai ląstelinei reakcijai. Pagrindinės klinikinės apraiškos yra odos niežėjimas su nereikšmingu bilirubino kiekiu, trumpalaikis transaminazių aktyvumo padidėjimas, o šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumo padidėjimas ne visada registruojamas, jis dažnai išlieka normaliose vertėse.

Parenchiminės-kanalinės cholestazės atveju pastebimas didesnis hepatocitų pažeidimas. Pagrindiniai vaistai, sukeliantys šio tipo kepenų pažeidimus, yra sulfonamidai, penicilinai, makrolidai (eritromicinas). Morfologinį vaizdą atspindi cholestazinis komponentas, daugiausia III ir I acinus zonose, su ryškia ląsteline reakcija, lokalizuota daugiausia portalinėje srityje, o infiltrate randama daug eozinofilų, taip pat galimas granulomų susidarymas. Kliniškai išskirtinis požymis yra ilgalaikis cholestazinis sindromas (kelis mėnesius ar metus, nepaisant vaisto vartojimo nutraukimo).

Intradukcinė cholestazė. Latakai ir kanalėliai prisipildo krešulių, kuriuose yra bilirubino ir koncentruotos tulžies, o aplinkiniuose audiniuose uždegiminės reakcijos nebūna. Šis vaistų sukeltas kepenų pažeidimas yra labai retas (panaši reakcija aprašyta vartojant tik benoksiprofeną, kuriuo gydymas šiuo metu draudžiamas).

Tulžies nuosėdos apibūdina tulžies patekimo per ekstrahepatinius latakus sutrikimą. Šį reiškinį sukelia tulžies rūgščių transportavimo kepenyse ir lipidų išsiskyrimo su tulžimi pažeidimas. Tulžies fizikocheminių savybių pokyčiai derinami su vaistų kalcio druskų kiekio padidėjimu. Pagrindiniai vaistai, kurių vartojimas yra susijęs su nuosėdų sindromo atsiradimu, yra cefalosporinų grupės antibiotikai (ceftriaksonas, ceftazidimas). Kliniškai nuosėdos dažnai būna besimptomės, tačiau kai kuriems pacientams pasireiškia tulžies dieglių priepuolis.

Sklerozuojantis cholangitas išsivysto, kai priešnavikiniai vaistai (5-fluorouracilas, cisplatina) suleidžiami tiesiai į kepenų arteriją, rentgeno terapija su apatinės pilvo dalies apšvitinimu. Klinikiniam vaizdui būdinga nuolatinė ir nuolatinė cholestazė. Pagrindinis požymis, kuriuo šią komplikaciją galima atskirti nuo pirminio sklerozuojančio cholangito, yra kasos latakų nepažeidimas.

Diagnostika

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratoriniai tyrimai

Hepatocitų pažeidimui įvertinti naudojami klinikiniai ir biocheminiai ląstelių vientisumo, šalinimo pajėgumo ir cholestazės, kepenų funkcijos, mezenchiminio aktyvumo ir imuninio atsako tyrimai.

Ląstelių vientisumo tyrimas

Klinikiniai simptomai pasireiškia įvairaus sunkumo intoksikacija ir gelta. Fermentų tyrimai yra labai jautrūs hepatocitų citolizės rodikliai, lemiantys jų vaidmenį pirminėje įvairių etiologijų ūminio hepatito diagnostikoje. Apskaičiuojamas AST/ALT santykis, paprastai artimas 1. Jo sumažėjimas iki mažiau nei 0,7 papildomai patvirtina kepenų, o padidėjimas iki daugiau nei 1,3 – ne kepenų kilmės hiperenziemiją. Ypač reikšmingas santykio sumažėjimas laikomas sunkios kepenų pažeidimo rodikliu. Hiperenziemijos pobūdžiui, jos hepatogeninei priklausomybei įvertinti naudojami vadinamųjų kepenims specifinių fermentų – sorbitolio dehidrogenazės (SDH), fruktozės-1-fosfato aldolazės, urokinazės ir kai kurių kitų – aktyvumo tyrimai. Sunkesnis kepenų ląstelių pažeidimas atsiranda dėl mitochondrijų irimo ir jį lydi glutamato dehidrogenazės (GLD) lygio padidėjimas.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Išskyrimo pajėgumo ir cholestazės tyrimas

Bilirubino metabolizmo rodikliai reikšmingai papildo klinikinį geltos įvertinimą ir lemia kepenų parenchimos pažeidimo laipsnį. Informatyvesni yra atskiro kiekybinio laisvos ir surištos bilirubino frakcijų kiekio kraujyje nustatymo rezultatai. Bilirubino indeksas apibūdina surištos frakcijos ir bendro jo kiekio santykį sergant virusiniu hepatitu ir siekia 50–60 %, o fiziologinėmis sąlygomis surištos frakcijos nėra arba jos kiekis neviršija 20–25 %. Geltos pobūdžio (citolizės ar cholestazės vyravimo) išaiškinimas yra svarbus paciento gydymo plano pagrindimui ir racionaliausių terapinių priemonių parinkimui. Cholestazė yra funkcinė sąvoka, apibūdinanti tulžies nutekėjimo sutrikimą. Atitinkamai kepenyse ir kraujyje kaupiasi ne tik tulžies pigmentai (bilirubino gliukuronidai), kaip ir citolizinio pobūdžio geltos atveju, bet ir kiti tulžies komponentai (tulžies rūgštys, cholesterolis, išskyrimo fermentai, t. y. šarminė fosfatazė, leucino aminopeptidazė (LAP), γ-glutamiltranspeptidazė (SGT), o užsitęsusios cholestazės atveju – varis). Pati geltos atsiradimas nerodo cholestazės išsivystymo. Sutrikusio tulžies nutekėjimo požymiai yra daug retesni sergant anikterinėmis kepenų nepakankamumo formomis. Cholestazės kriterijus šiuo atveju yra kepenų ultragarso duomenys, išsiplėtusių tulžies latakų nustatymas.

Kepenų funkcijos tyrimai

Esant dideliam kepenų parenchimos pažeidimui arba žaibiškai progresuojančiai PN, sumažėja beveik visų plazmos baltymų sintezė. Sergant lėtinėmis kepenų ligomis, plazmoje sumažėja albumino, cholinesterazės (ChE) ir krešėjimo faktorių kiekis.

Mezenchiminio aktyvumo tyrimas

Tyrimas atliekamas nustatant γ-globulinų, imunoglobulinų ir prokolagen-III peptido kiekius. Lėtinėms kepenų ligoms būdingas padidėjęs γ-globulinų, IgA, IgG ir IgM kiekis. Be to, imunoglobulinemija rodo ryškius autoimuninius procesus.

Imuninio atsako įvertinimas

Šis metodas naudojamas diferencinei diagnostikai ir kepenų ligų eigos įvertinimui.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentiniai tyrimai

Siekiant patvirtinti įvairių klinikinių ir biocheminių tyrimų rezultatus, naudojami instrumentiniai tyrimai, tokie kaip KT, kepenų scintigrafija, ultragarsas ir laparoskopija.

Kepenų nepakankamumo gydymas vėžio chemoterapijos metu

Gydymo programa turėtų būti išsami ir apimti dvi pagrindines sritis (etiotropinę ir patogenetinę terapiją). Etiotropinė terapija skirta priešvėžinio gydymo korekcijai, ji atliekama pagal PSO rekomendacijas, kuriose išskiriami penki priešvėžinių vaistų šalutinio poveikio ir hepatotoksiškumo apraiškų intensyvumo laipsniai nuo 0 – nėra apraiškų iki 4 – kepenų koma. Atsižvelgiant į tai, buvo parengtas citostatinių dozių koregavimas, atsižvelgiant į kepenų funkciją. Jei laboratoriniai parametrai ir toliau nukrypsta nuo normalaus lygio, rekomenduojama nutraukti priešvėžinį gydymą.

Antraciklinų dozės sumažinimas 50%, kitų citostatikų - 25%, bendro bilirubino kiekio padidėjimas 1,26-2,5 karto, transaminazių kiekis 2-5 kartus.

Antraciklinų dozės sumažinimas 75%, kitų citostatikų - 50%, bendro bilirubino kiekio padidėjimas 2,6-5 kartus, transaminazių kiekis 5,1-10 kartų.

Patogenetinės terapijos programa išskiria pagrindinę ir nespecifinę terapiją.

Bazinė terapija yra priemonių rinkinys, nesusijęs su vaistų vartojimu ir skirtas užtikrinti apsauginį režimą ir tinkamą terapinę mitybą.

Nespecifinė vaistų terapija apima aminorūgščių ir elektrolitų homeostazės normalizavimą, teigiamo azoto balanso pasiekimą, PE prevenciją ir gydymą, taip pat detoksikaciją ir metabolinę terapiją.

Narkotikų gydymas

Vaistų terapija apima vaistų, turinčių tikslinį poveikį kepenų pažeidimui, vaistų, mažinančių gaubtinėje žarnoje susidarančio amoniako absorbciją, ir vaistų, gerinančių amoniako susidarymą kepenyse, vartojimą.

Vaistai, kurie mažina amoniako ir kitų storojoje žarnoje susidarančių toksinų susidarymą ir absorbciją.

Laktuliozė 10–30 ml 3 kartus per dieną, laktitolis 0,3–0,5 g/kg per dieną. Dozė parenkama individualiai, optimalu, jei paskyrus vaistą, tuštinimasis minkštomis išmatomis pasiekiamas 2–3 kartus per dieną.

Antibiotikai (rifaksiminas, ciprofloksacinas, metronidazolas). Antibiotikų veiksmingumas panašus į laktulozės. Be to, antibiotikai greičiau palengvina PE simptomus ir yra geriau toleruojami nei laktulozė. Reikšmingas gydymo antibiotikais trūkumas yra ribota jų vartojimo trukmė (5–7 dienos).

Vaistų, turinčių tikslinį poveikį kepenų pažeidimams, arsenalas yra nedidelis. Tai ademetioninas, ursodeoksiholio rūgštis (UDCA), esminiai fosfolipidai, flumecinolis ir metadoksinas.

Ademetioninas tiekiamas buteliukuose su liofilizatu injekcijoms ir tabletėmis su enterine danga. Iš pradžių vaistas skiriamas parenteraliai po 5-10 ml (400-800 mg) į veną arba į raumenis 10-14 dienų, vėliau po 400-800 mg (1-2 tabletes) 2 kartus per dieną. Gydymo kurso trukmė yra 30 dienų. Prireikus kursą galima pratęsti arba pakartoti. Rizikos grupei priklausantiems pacientams ademetionino reikia vartoti nuolat viso chemoterapijos kurso metu. Ademetionino vartoti nėra kontraindikacijų.

Naudojimo indikacijos:

• gelta ir hiperfermentemija (transaminazių padidėjimas 5 ar daugiau kartų) su toksiniu ar virusiniu hepatitu, su cholestaze,
• pacientams, pirmą kartą užsikrėtusiems hepatito B ir C virusais,
• hepatotoksinio poveikio prevencija pacientams, kuriems anksčiau buvo kepenų pažeidimas dėl ankstesnių polichemoterapijos kursų,
• jau išsivysčiusių hepatopatijos apraiškų mažinimas,
• planinė didelių dozių polichemoterapija,
• kaulų čiulpų transplantacija.

UDCA yra tretinė tulžies rūgštis, susidaranti hepatocituose ir žarnyne, hidrofilinė ir netoksiška. Skiriant vaistus, atsižvelgiama į šiuos mechanizmus: choleretic, imunomoduliacinį, choleretic, antifibrotinį poveikį, taip pat citoprotekcinį poveikį, kuris nukreiptas į hepatocitus ir tulžies latakus. Skiriama po 10-15 mg/kg per parą, kol išnyksta cholestazė. Cholereticiniai vaistai padeda palaikyti tulžies sekreciją ir neleidžia tulžiai sutirštėti. Vaistus rekomenduojama vartoti tik pasibaigus visiškam acholijos išsivystymui, kitaip tulžies sekrecijos stimuliavimas gali išprovokuoti tulžies latakų hipertenziją ir prisidėti prie cholestazės progresavimo.

Choleretiniai tulžį turintys vaistai tulžis (vartojami po valgio), nemirtingųjų žiedai, kukurūzų šilkas, choleretiniai užpilai, flakuminas, tanaceholis, erškėtuogių vaisių ekstraktas, riebaluose tirpūs vitaminai retinolis + vitaminas E, vitaminas E, retinolis.

Fosfolipidai arba fosfogliceridai priklauso labai specializuotų lipidų klasei, jie yra glicerofosforo rūgšties esteriai. Jų pagrindinė funkcija yra sudaryti dvigubą lipidų sluoksnį ląstelių membranose. Rekomenduojamas fosfolipidų + multivitaminų vartojimo režimas yra 2 kapsulės 2-4 kartus per dieną mažiausiai 2-3 mėnesius, fosfolipidai - 2-4 ampulės po 5 ml 4-6 savaites (1 ampulėje yra 250 mg nepakeičiamųjų fosfolipidų), kapsulės skiriamos 3 kartus per dieną, 4-6 savaites (prieš valgį). Skiriant šios grupės vaistus, galima pasiekti kliniškai reikšmingą poveikį:

• indikatorinių kepenų fermentų kiekio sumažėjimas kraujo plazmoje,
• lipidų peroksidacijos sumažinimas,
• sumažinti membranų pažeidimo sunkumą,
• hepatocitų regeneracijos pagreitėjimas,
• pagerinti kepenyse vykstančius medžiagų apykaitos procesus.

Flumecinolis priskiriamas fenobarbitalio tipo induktoriams. Jį vartojant, pastebimai padidėja bendras pagrindinio monooksigenazės sistemos citochromo P450 fermento kiekis, taip pat padidėja kepenų mikrosominio fermento glutationo-B transferazės aktyvumas. Flumecinolis skirtas pacientams, kurie iš pradžių užsikrėtė hepatito B ir C virusais, taip pat pacientams, kuriems anksčiau buvo reikšmingų kepenų reakcijų į ankstesnį gydymą. Rekomenduojamas flumecinolio vartojimo režimas yra 10 mg/kg kūno svorio (bet ne daugiau kaip 800 mg) 1 kartą per savaitę. Siekiant sumažinti jau išsivysčiusias hepatopatijos apraiškas – 1-2 vaisto dozės, siekiant išvengti hepatotoksiškumo apraiškų, chemoterapijos metu būtina nuolat vartoti vaistą.

Metadoksinas yra piridoksino ir pirolidono karboksirūgšties jonų pora. Iš pradžių vaistas skiriamas per burną po 5-10 ml (300-600 mg) į veną arba į raumenis 10-14 dienų, o vėliau po 500-1000 mg (1-2 tabletes) 2 kartus per dieną. Vartojant į veną, reikiama vaisto dozė praskiedžiama 500 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo arba 5% gliukozės tirpalo ir lašinama per 1,5 valandos. Gydymo kurso trukmė yra 30 dienų. Prireikus kursą galima pratęsti arba pakartoti. Metadoksinas pagerina subjektyvią pacientų būklę ir sumažina depresijos požymius. Metadoksinas vartojamas:

• pacientams, kuriems anksčiau buvo alkoholio sukelta kepenų liga,
• pacientams, kuriems ankstesnių polichemoterapijos kursų metu buvo pasireiškusios toksinės kepenų reakcijos,
• planinės didelės dozės polichemoterapijos metu,
• kaulų čiulpų transplantacijos metu.

Vaistas, gerinantis amoniako susidarymą kepenyse – ornitino aspartatas, veikia tam tikrus sutrikusio kepenų metabolizmo ir PE patogenezės ryšius. Granulės ištirpinamos 200 ml skysčio ir geriamos po valgio, koncentratas infuziniam tirpalui ištirpinamas 500 ml infuzinio tirpalo. Pacientams, sergantiems lėtiniu kepenų nepakankamumu remisijos laikotarpiu, rekomenduojama vartoti kursines ornitino dozes po 9–18 g per parą.

Ornitino taikymo schema

Granuliuoti	Koncentratas infuzijoms
Įvairios kilmės lėtinis hepatitas (įskaitant virusinį, alkoholinį toksinį), riebalinė degeneracija	Įvairios kilmės lėtinis hepatitas (įskaitant virusinį, alkoholinį toksinį), riebalinė degeneracija
Esant sunkiems simptomams, 3 kartus per dieną gerti po 2 granulių paketėlius.	Esant sunkiems neurologiniams simptomams (didelės dozės) iki 4 ampulių per dieną
Esant vidutinio sunkumo simptomams, 2–3 kartus per dieną vartoti po 1 granulių pakelį.	Kepenų cirozė su vidutinio sunkumo simptomais: 1–4 ampulės per dieną.
Kepenų cirozė su sunkiais PE simptomais: 3 kartus per dieną po 1–2 granulių paketėlius, priklausomai nuo ligos sunkumo.	Kepenų cirozė su sunkiais plaučių embolijos (PE) simptomais, kai yra sąmonės sutrikimų (priekomos) arba komos būsenos, iki 8 ampulių per parą.