Ūmus vaistų sukeltas hepatitas

Ūminis vaistų hepatitas vystosi tik nedidelei pacientų dalį, vartojančią vaistus, ir pasireiškia praėjus maždaug 1 savaitę po gydymo pradžios. Ūgio vaisto hepatito sukūrimo tikimybė paprastai nėra nuspėjama. Jis nepriklauso nuo dozės, bet didėja vartojant vaistą kartotinai.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazidas

Sunkus kepenų pažeidimas buvo praneštas 19 iš 2231 sveikų darbuotojų, kurie buvo gydomi izoniazidu dėl teigiamo tuberkulino tyrimo. Pažeidimo simptomai pasirodė per 6 mėnesius nuo vaisto pradžios; 13 pacientų atsirado gelta, 2 pacientai mirė.

Po acetilinimo izoniazidas paverčiamas hidrazinu, iš kurio susidaro stiprus acetilinantis agentas veikiant lizuojant fermentus, sukeliantis nekrozę kepenyse.

Toksinio poveikio izoniazido poveikis padidėja, kai jis vartojamas su fermentų induktoriais, pvz., Rifampicinu, taip pat su alkoholiu, anestetikais ir paracetamoliu. Reikšmingai padidėjęs mirštamumas kartu su piogiimido deriniu. Tuo pačiu metu PASK lėtina fermentų sintezę ir galbūt tai paaiškina santykinį PASK ir isoniazido derinio saugumą, anksčiau naudotą tuberkuliozei gydyti.

Žmonėms, priklausantiems "lėtiniams" acetilatorams, fermento N-acetiltransferazės aktyvumas mažėja arba jo nėra. Kadangi gebėjimas acetilinti dėl izoinidido hepatotoksiškumo yra nežinomas, vis dėlto nustatyta, kad japonų "greitieji" acetilatoriai yra jautresni izoniazidui.

Galbūt kepenų pažeidimas atsiranda imuninių mechanizmų dalyvavimui. Tačiau alerginės apraiškos nepastebėta, o subklinikinės kepenų pažeidimo dažnis yra labai didelis - nuo 12 iki 20%.

Per pirmąsias 8 gydymo savaites dažnai stebimas transaminazių aktyvumas. Paprastai tai yra besimptomiai ir net toliau vartojant izoniazidą, jų veikla toliau mažėja. Nepaisant to, transaminazių aktyvumas turi būti nustatytas prieš gydymą ir po jo po 4 savaičių. Kai padidėja, bandymas pakartojamas 1 savaitę. Toliau didinant transaminazių aktyvumą, vaistas turi būti nutrauktas.

Klinikinės apraiškos

Sunkus hepatitas dažnai vystosi vyresniems nei 50 metų žmonėms, ypač moterims. Po 2-3 gydymo mėnesių gali pasireikšti nespecifiniai simptomai: anoreksija ir svorio kritimas. Po 1-4 savaičių išsivysto gelta.

Nutraukus vaisto vartojimą, hepatitas paprastai greitai išsiskiria, tačiau, jei jis vystosi, gripas pasiekia 10%.

Hepatito sunkumas žymiai padidėja, jei po klinikinių požymių atsiradimo ar padidėjusio transaminazių aktyvumo jis tęsiamas. Jei po gydymo pradžios praėjo daugiau kaip 2 mėnesiai, hepatitas išgyvena daugiau. Nepakankama mityba ir alkoholizmas apsunkina kepenų pažeidimą.

Kai kepenų biopsija atskleidžia ūminio hepatito vaizdą. Tolesnis vaisto vartojimas skatina ūminio hepatito perėjimą prie lėtinės. Žmonių panaikinimas, matyt, neleidžia tolesniam pažeistam pažeidimui.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicinas

Rifampicinas paprastai vartojamas kartu su izoniazidu. Rifampicinas ir pats gali sukelti silpną hepatitą, tačiau paprastai jis pasireiškia kaip bendrojo alerginio reakcijos pasireiškimas.

Metildofa

Gydant metildopą, 5% atvejų aprašoma transaminazių aktyvumo padidėjimas, kuris paprastai išnyksta net tolesniam vaisto vartojimui. Galbūt šis padidėjimas atsiranda dėl metabolito, nes žmogaus mikrosomose metildopa gali būti paversta galinga arylating medžiaga.

Be to, imuniniai mechanizmai gali sukelti vaisto hepatotoksiškumą, susijusį su metabolitų aktyvacija ir specifinių antikūnų gamyba.

Žaizdos dažniau pasitaiko moterims po menopauzės, vartojantiems methyldofu ilgiau kaip 1-4 savaites. Paprastai hepatitas vystosi per pirmuosius 3 gydymo mėnesius. Prieš hepatitą gali kilti trumpalaikis karščiavimas. Kepenų biopsijoje nustatomi tiltai ir daugybinė nekrozė. Ūminėje stadijoje yra galimas mirtinas rezultatas, tačiau paprastai po to, kai vaistas nutraukiamas, pacientų būklė gerėja.

Kiti antihipertenziniai vaistai

Kitų antihipertenzinių vaistų, tokių kaip debrisokvinas, metabolizmą lemia citochromo P450-II-D6 genetinė polimorfizmas. Metoproloolio, atenololio, labetalolio, acebutololio ir hidralazino darinių hepatotoksinis poveikis nustatytas.

Enalaprilis (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius) gali sukelti hepatito, kurį sukelia eozinofilija. Verapamilis taip pat gali sukelti reakciją, panašią į ūminį hepatitą.

Halle

Halotano sukeltas kepenų nugalimas yra labai reta. Tai tęsiasi švelniai, pasireiškia tik padidėjus transaminazių aktyvumui arba plaukiantys (dažniausiai pacientams, jau veikiant halotanui).

Mechanizmas

Sumažėjusių reakcijų produktų hepatotoksinis poveikis sustiprėja hipoksemija. Taip pat aktyvios oksidacinių reakcijų produktai. Aktyvūs metabolitai sukelia LPO ir fermentų inaktyvavimą, užtikrinančius vaisto metabolizmą.

Halotanas kaupiasi riebaluose ir išsiskiria lėtai; Halotano hepatitas dažnai vystosi dėl nutukimo.

Atsižvelgiant į halotanu hepatito vystymąsi, paprastai po Kartotinai vartojant vaisto, taip pat karščiavimas ir plėtros atvejų iš eozinofilija ir odos bėrimas skaičius pobūdį, galima daryti prielaidą, dalį su imuniniais mechanizmais. Halotano hepatito atveju serume aptinkami konkretūs mikrosominių kepenų baltymų antikūnai, su kuriais susijungia halotano metabolitai.

Pacientams ir jų šeimoms diagnozuotas padidėjęs limfocitų citotoksiškumas. Labai reti žaibinis hepatitas rodo įmanoma linkę susirgti asmenys Biotransformacija produktas neįprastu mechanizmo ir / ar nenormalus audinių reakcija į poliarinių metabolitų halotanas.

Klinikinės apraiškos

Haleotano hepatitas sergantiems pacientams, kuriems atliekama halotoksinė anestezija, kartojasi žymiai dažniau. Ypač didelė rizika nutukusių vyresnio amžiaus moterims. Galimas kepenų pažeidimas vaikams.

Jeigu toksiškas reakcija vystosi pirmą įvedimo halotanas, karščiavimas, paprastai su atšaldymo kartu negalavimas, nespecifinių dispepsijos reiškinių ir skausmą viršutinėje dešiniajame kvadrante, yra ne anksčiau nei 7 dienas (nuo 8 x 13-x dienų) po operacijos . Daugelio halotano anestezijos atveju temperatūra padidėja praėjus 1-11 dienoms po operacijos. Netrukus po to, karščiavimas, paprastai po 10-28 dienų po pirmojo administravimo halotanas ir po 3-17 dienų Pakartotinių halotanu, gelta atveju. Laiko tarpas tarp karščiavimo ir gelta, maždaug lygus 1 savaitę, turi diagnostinę reikšmę ir išvengti pooperacinių kitas priežastis gelta.

Leukocitų kiekis kraujyje paprastai yra normalus, kartais galima eozinofilija. Serumo bilirubino kiekis gali būti labai didelis, ypač mirties atveju, tačiau 40% pacientų neviršija 170 μmol / l (10 mg%). Halotano hepatitas taip pat gali pasireikšti be gelta. Transaminazių aktyvumas atitinka viruso hepatito savybes. Kartais žymiai padidėja šarminės fosfatazės aktyvumas serume. Su gelta, mirtingumas gerokai padidėja. Remiantis vienu tyrimu, 139 (46%) iš 310 pacientų, sergančių halotano hepatitu, mirė. Su komos vystymu ir žymiu IIb padidėjimu, praktiškai nėra galimybės susigrąžinti.

[11], [12], [13]

Kepenų pokyčiai

Kepenų pokyčiai negali nieko skirtis nuo tų, kurie būdingi ūminiam virusiniam hepatitui. Etiologija vaistams gali būti įtariama dėl sinusoidų leukocitų infiltracijos, granulomų buvimo ir riebalų pokyčių. Nekrozė gali būti paklūsta ir nusausinta arba masyvi.

Be to, 1-ą savaitę kepenų pažeidimo vaizdas gali atitikti tiesioginę žalą metabolitams, kurių masinė hepatocitų nekrozė yra 3 zonoje, apimanti du trečdalius kiekvieno acinuso ir dar daugiau.

Esant mažiausiam įtarimui, net švelniai reakcijai po pirmosios halotano anestezijos, kartotinis halotano vartojimas yra nepriimtinas. Prieš pradedant bet kurį kitą anestetiką, reikia atidžiai išnagrinėti ligos istoriją.

Pakartotinė halotano anestezija gali būti atliekama ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmojo. Jei prieš pasibaigiant šiam laikotarpiui reikia operacijos, reikia naudoti kitą anesteziją.

Enflurano ir izofluranas yra metabolizuojamas į daug mažesniu mastu nei halotanas ir blogo tirpumo kraujyje, atsakingo už jų greito išleidimo iškvepiamas oras. Todėl susidaro mažiau toksiški metabolitai. Nepaisant to, pakartotinis izoflurano vartojimas pažymėjo FPN vystymąsi. Nors buvo aprašyti kepenų pažeidimai po enfluroano vartojimo, jie yra labai reti. Nepaisant didesnių išlaidų, šie vaistai yra pirmenybė halotanas, bet juos taikyti intervalais neturėtų būti. Po halotano hepatito lieka antikūnų, kurie gali "atpažinti" enflurano metabolitus. Todėl halotano ir enfluroano pakaitalas pakartotinėje anestezijoje nepablogins pacientų, sergančių polinkiu, kepenų pažeidimo pavojų.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazolas (nizoralas)

Gydant ketokonazolu kliniškai reikšmingos kepenų reakcijos pasireiškia labai retai. Nepaisant to, 5-10% pacientų, vartojančių šį vaistą, grįžtamai padidėja transaminazių aktyvumas.

Šis pažeidimas pastebimas daugiausia vyresnio amžiaus pacientams (vidutinis amžius 57,9 metų), dažniau moterims, dažniausiai gydymo trukmė ilgesnė nei 4 savaitės; Vaisto vartojimas mažiau nei 10 dienų nesukelia toksinės reakcijos. Histologinis tyrimas dažnai atskleidžia cholestazę, kuri gali sukelti mirtį.

Reakcija remiasi ypatumus, tačiau ji nėra apsaugota, nes jei jis retai karščiavimas, išbėrimas, eozinofilija arba granulomatoz. Aprašyti du mirties atvejai dėl didelio kepenų nekrozės, daugiausia iš 3 acini zonos.

Hepatotoksinis poveikis gali būti būdingas šiuolaikiškiems priešgrybeliniams vaistams - flukonazolui ir itrakonazoliui.

Citotoksiniai vaistai

Šių vaistų ir BEP hepatotoksinis poveikis jau buvo aptartas aukščiau.

Flutamidas, antiandrogeninis vaistas, vartojamas prostatos vėžiui gydyti, gali sukelti hepatitą ir cholestazinę gelta.

Ūminis hepatitas gali sukelti ciproterono ir etoposido.

[21], [22], [23], [24]

Priemonės, veikiančios nervų sistemą

Tacrin, vaistas, vartojamas Alzhaimerio ligai gydyti, sukelia hepatitas beveik 13% pacientų. Pusiau pacientų padidėja transaminazių aktyvumas, paprastai per pirmuosius 3 gydymo mėnesius. Klinikinės apraiškos yra retos.

Pasibaigus vaisto vartojimui, transaminazių aktyvumas mažėja, o vartojimo atnaujinimas paprastai neviršija normos, o tai rodo kepenų prisitaikymą prie takrinų. Mirtingumo dėl vaisto hepatotoksinio poveikio atvejai nėra aprašyti, tačiau pirmuosius 3 gydymo takrino mėnesiais reikia stebėti transaminazių aktyvumą.

Vaikams naudojamas vidurinės nervų sistemos stimuliatorius Pemoline sukelia ūminį hepatitą (greičiausiai sukeltą metabolito), dėl kurio pacientai gali mirti.

Disulfiramas, vartojamas lėtiniam alkoholizmui gydyti, sukelia ūminį hepatitą, kartais mirtiną.

Glafeninas. Kepenų reakcija į šį analgetiką išsivysto per 2 savaites - po 4 mėnesių po procedūros pradžios. Klinikoje tai panaši į reakciją į zinhoveną. Iš 12 pacientų, kurių toksinė reakcija į glapheniną 5 buvo nužudyta.

Klozapinas. Šis šizofrenijos gydymas gali sukelti FPN.

Ilgalaikio veikimo nikotino rūgšties (niacino) vaistai.

Ilgalaikio poveikio nikotino rūgštis (skirtingai nuo kristalinių formų) gali turėti hepatotoksinį poveikį.

Toksiškos reakcijos susidaro praėjus 1-4 savaites po gydymo pradžios 2-4 mg dozėmis per parą, pasireiškia kaip psichozė ir gali būti mirtina.

[25], [26], [27], [28], [29]

Ūminio vaisto hepatito simptomai

Išankstinio zheltushnom laikotarpiu yra nonspecifiniai virškinimo trakto pažeidimai, pastebėti ūminio hepatito. Po to išsivysto gelta kartu su spalvos pakitusiomis išmatomis ir šlapimo patamsėjimu, taip pat padidėja ir skauda kepenys. Biocheminis tyrimas rodo, kad padidėja kepenų fermentų aktyvumas, nurodant hepatocitų citolizės buvimą. Y-globulinų kiekis serume didėja.

Pacientų regeneravimo metu serumo bilirubino kiekis pradeda mažėti nuo 2-3-osios savaitės. Jei srautas yra nepalankus, kepenys mažėja ir pacientas miršta dėl kepenų nepakankamumo. Mirtingumas tarp nustatytos diagnozės yra didesnis - didesnis nei pacientams, kuriems yra atsitiktinis virusinis hepatitas. Gydant kepenų prekomą ar komą, mirtingumas siekia 70%.

Histologiniai kepenų pokyčiai jokiu būdu negali skirtis nuo ūminio virusinio hepatito būdo. Su nedideliu aktyvumu atskleidžiami nekroziniai motinai, iš kurių zona plinta ir gali skleisti visą kepenų vystymąsi. Dažnai vystosi tiltų nekrozė; Uždegiminė infiltracija išreiškiama skirtingais laipsniais. Kartais vėliau atsiranda lėtinis hepatitas.

Tokių kepenų pažeidimų mechanizmas gali gulėti arba į tiesioginį žalingą poveikį toksinių metabolitų narkotikų arba jų netiesioginį veiksmą, kai šie metabolitai asmenys, veikiantys kaip haptens, baltymų, surištų su ląstelių ir sukelti imuninį kepenų pažeidimo.

Vaistų hepatitas gali sukelti daug narkotikų. Kartais ši vaisto savybė aptinka po to, kai ji parduodama. Informacija apie atskirus gaminius pateikiama specialiuose vadovuose. Išsamiai aprašytos toksinės reakcijos į izoniazidą, metildofu ir halotaną, nors jie gali pasireikšti vartojant ir kitus vaistus. Kiekvienas atskiras vaistas gali sukelti keletą reakcijų rūšių, o kartu gali pasireikšti ūminio hepatito, cholestazės ir alerginės reakcijos požymiai.

Reakcijos paprastai vyksta labai sunkiai, ypač jei nesibaigsite vaistų vartojimu. Esant FPN vystymuisi, gali prireikti kepenų transplantacijos. Kortikosteroidų veiksmingumas nebuvo įrodytas.

Ūminis vaistų sukeltas hepatitas ypač dažnai pasireiškia vyresnio amžiaus moterims, o vaikams tai yra retas atvejis.