Klinefelterio sindromas

Klinefelterio sindromas, 47, XXY, yra klinikinis lytinių chromosomų sutrikimo pavyzdys.

Klinefelterio ligai būdingas bent vienos papildomos X chromosomos buvimas berniukams, dėl kurio jiems sutrikęs brendimas. Pirmą kartą kliniškai šią ligą aprašė Klinefelteris 1942 m. Populiacijos dažnis yra 1:1000 vyrų. Klinefelterio sindromas pasireiškia maždaug 1/800 gyvų gimusių berniukų. 60 % atvejų vaikas gauna papildomą X chromosomą iš motinos.

[ 1 ]

Kas sukelia Klinefelterio ligą?

Daugeliu atvejų nenormalus lytinių chromosomų išsiskyrimas pasireiškia tėvų gametose. Taip pat pasitaiko mozaikinių variantų, pavyzdžiui, 47, XXY/46, XY.

Klinefelterio sindromą sukelia chromosomų anomalija, dažniausiai apibūdinama kaip 47XXY. Mozaikinės formos, 46XY/47XXY, yra daug retesnės. Šios formos apibūdinamos kaip kazuistiniai kariotipo variantai: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Taip pat pastebėtas pacientas, kurio kariotipas yra 47XXYY46XX/45XO. Šių chromosomų anomalijų priežastis, papildoma X chromosoma vyriškame kariotipe, gali būti X chromosomos neatsiskyrimas pirmojo ar antrojo mejozinio dalijimosi metu arba sutrikusi chromosomų mitozinė divergencija zigotos vystymosi metu (mozaikiniai variantai). DNR analizė parodė, kad 53 % pacientų, sergančių Klinefelterio sindromu, turėjo papildomą tėvinės kilmės chromosomą, kuri buvo neatsiskyrimo pirmojo mejozinio dalijimosi metu pasekmė. 43 % pacientų turėjo papildomą motinos kilmės chromosomą dėl pirmojo ir antrojo mejozinių dalijimųsi patologijos. Matyt, pacientams, turintiems papildomą motinos ar tėvo X chromosomą, fenotipo skirtumų nėra. Berniukų, sergančių Klinefelterio sindromu, gimimo dažnis didėja didėjant motinos amžiui. Tokios priklausomybės nuo tėvo amžiaus nerasta. Papildomos X chromosomos buvimas vyriškame kariotipe neturi įtakos sėklidžių diferenciacijai ir vyriško tipo lytinių organų formavimuisi. Tačiau sutrinka gemalo ląstelių gyvybinė veikla, nėra spermatogenezės. To priežastis yra papildomos X chromosomos aktyvumas gemalo ląstelėse, kurios paprastai turi haploidinį chromosomų rinkinį. Įrodyta, kad mergaičių vaisiaus kiaušidės gemalo ląstelėse antrosios X chromosomos reaktyvacija vyksta prieš mejozę (paprastai aktyvuojama tik viena). Berniukams, turintiems XXY kariotipą, taip pat išsaugomas premejozinis antrosios X chromosomos reaktyvacijos procesas, tačiau sutrinka divergencijos procesas, o gemalo ląstelėje gali būti dvi aktyvios X chromosomos, o tai lemia jos mirtį jau per pirmąsias dienas po X chromosomos reaktyvacijos. Suaugusiems vyrams, sergantiems Klinefelterio sindromu, analizuojant spermatozoidus, vienos išsaugotos gemalo ląstelės turėjo tik normalų haploidinių chromosomų rinkinį.

Klinefelterio sindromo patogenezė

Papildomos X chromosomos buvimas sukelia sėklidžių epitelio aplaziją, kuri vėliau tampa hialinizuota. Dėl to suaugusiems pacientams išsivysto azoospermija ir nevaisingumas.

[ 2 ]

Klinefelterio sindromo simptomai

Gimimo metu Klinefelterio sindromas kliniškai nepasireiškia. Aprašyta daug klinikinių variantų, susijusių tiek su lytinės būklės anomalijomis, tiek su somatiniais sutrikimais, būdingais Klinefelterio sindromui. Bendro kariotipo įtakos fenotipui modelio nenustatyta, tačiau pacientams, kuriems nustatytas mozaikinis kariotipas su normaliu vyrišku klonu 47XXY/46XY, sutrikimai yra ne tokie sunkūs.

Pirmieji ryškūs fenotipiniai ligos požymiai pasireiškia ontogenezės pre- ir brendimo laikotarpiais. Iki brendimo berniukams gali pasireikšti kriptorchidizmas (dažniausiai abipusis) ir maža varpa. 50 % berniukų turi vidutinio sunkumo protinį atsilikimą, lydimą elgesio sutrikimų ir sunkumų bendraujant su bendraamžiais. Berniukų kūno ilgis paprastai viršija vidutinį jų amžiaus vidurkį. Būdingos santykinai ilgos galūnės ir per didelis moteriško tipo (eunuchoidinio kūno tipo) riebalų sankaupos.

Antriniai lytiniai požymiai pasireiškia vėlai. Būdingiausias Klinefelterio sindromo simptomas yra sėklidžių ir varpos hipoplazija (hipogonadizmas ir hipogenitalizmas). Ginekomastija nustatoma 50 % pacientų brendimo metu. Šiek tiek sumažėja intelektas, o tai turi įtakos mokymosi rezultatams. Suaugę pacientai yra linkę į alkoholizmą, narkomaniją, homoseksualumą ir asocialų elgesį, ypač esant stresui.

Lytinis brendimas paprastai prasideda normalaus amžiaus, tačiau veido plaukuotumas dažnai būna mažas. Šie vaikai yra linkę į mokymosi sutrikimus, daugelis jų turi sumažėjusį verbalinį intelektą, sutrikusį klausos suvokimą ir informacijos apdorojimą bei susilpnėjusius skaitymo įgūdžius. Klinikinis kintamumas yra didelis: daugelis berniukų ir vyrų, turinčių 47,XXY kariotipą, turi normalią išvaizdą ir normalų intelektą.

Lytinio brendimo metu antrinis plaukų augimas atsiranda įprastu laiku, taip pat pastebimas varpos padidėjimas. Tačiau sėklidžių tūris padidėja tik nežymiai, paprastai neviršijant 8 ml; sėklidės yra tankios konsistencijos. Lytinio brendimo ginekomastija, dažnai gana anksti, nustatoma 40–50 % berniukų. Šiems pacientams vėliau padidėja krūties karcinomos išsivystymo rizika. Kaulų brendimas paprastai atitinka amžių brendimo pradžioje, tačiau vėlesnė skeleto kaulų diferenciacija vėluoja dėl nepakankamos testosterono sekrecijos. Galūnių tiesinis augimas tęsiasi iki 18–20 metų, dėl to susidaro eunuchoidinės kūno proporcijos; galutinis pacientų ūgis paprastai būna didesnis nei jų tėvų ūgis. Sėklidžių involiucija po brendimo sukelia hipogonadizmą ir vaisingumo praradimą. Histologinis tyrimas atskleidžia sėklinių kanalėlių hialinozę ir spermatogenezės nebuvimą. Leidigo ląstelių skaičius gali būti normalus, tačiau su amžiumi jos atrofuojasi.

Be lytinio vystymosi sutrikimų simptomų, pacientams, sergantiems Klinefelterio sindromu, gali būti daug įgimtų kaulinio audinio anomalijų: klinodaktilija, krūtinkaulio deformacija, alkūnės įdubimas (cubitus valgus), gomurio įdubimas (coxa valgus), hipertelorizmas, mikrognatija, „gotiškas“ gomurys ir kt. Ligą dažnai lydi įgimti širdies ir kraujagyslių sistemos defektai. Pacientams dažnai nustatomi piktybiniai navikai, ypač yra informacijos apie didelį gemalo ląstelių navikų dažnį.

Mozaicizmas pasitaiko 15 % atvejų. Šie vyrai gali turėti vaikų. Kai kurie vyrai gali turėti 3, 4 ar net 5 X chromosomas kartu su viena Y chromosoma. Didėjant X chromosomų skaičiui, didėja protinio atsilikimo ir raidos defektų sunkumas.

[ 3 ], [ 4 ]

Klinefelterio sindromo klasifikacija

Diagnozė rodo citogenetinį sindromo variantą.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Klinefelterio sindromo diagnozė

Klinefelterio sindromas dažnai nustatomas nevaisingumo tyrimo metu (tikriausiai visi 47,XXY vyrai yra sterilūs). Sėklidžių vystymasis varijuoja nuo hialinizuotų, neveikiančių kanalėlių struktūrų iki tam tikros spermatozoidų gamybos; dažnai pastebimas padidėjęs folikulus stimuliuojančio hormono išsiskyrimas su šlapimu.

Jei yra fenotipinių Klinefelterio sindromo požymių, nustatomas lyties chromatinas. Jei testas teigiamas, atliekamas kariotipavimas. Daugeliu atvejų nustatomas 47, XXY kariotipas arba jo mozaikinis variantas. Tačiau aptinkami ir kiti citogenetiniai sindromo variantai, pavyzdžiui, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gonadotropinių ir lytinių liaukų funkcijų ypatybės

Prieš brendimą berniukų, sergančių Klinefelterio sindromu, LH, FSH ir T lygiai paprastai būna normalūs. Prasidėjus brendimui, FSH lygis padidėja ir 14–15 metų amžiaus jau gerokai viršija normą. Testosterono lygis brendimo metu paprastai padidėja, tačiau jo koncentracija nepasiekia normos. LH lygis brendimo metu yra normalus, tačiau vėliau, mažėjant testosterono lygiui, LH koncentracija didėja. LH ir FSH reakcija į GnRH įvedimą paprastai būna hipererginė jau ankstyvosiose brendimo stadijose.

Androgenų trūkumo susidarymo procesas, kuris yra antrinis dėl pirminio sėklidžių gemalinio epitelio pažeidimo, šiuo metu nėra iki galo ištirtas. Ankstyva spermatogeninio epitelio žūtis lemia Sertoli ląstelių, išskiriančių inhibiną, natūralų FSH sekrecijos reguliatorių vyrams, trūkumą. Dėl to FSH lygis pacientams padidėja nuo ankstyvo brendimo. Tačiau pirmaisiais brendimo metais ir po brendimo testosterono gamyba ir LH sekrecija nesutrinka, tik vėliau sumažėja testosterono sekrecija ir padidėja LH sekrecija – vystosi hipergonadotropinis hipogonadizmas. Akivaizdu, kad gemalinis epitelis ir Sertoli ląstelės turi tam tikrą trofinį poveikį intersticinėms Leidigo ląstelėms, o jų trofinio poveikio nebuvimas neleidžia normaliai testosterono sekrecijai.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Klinefelterio sindromo diferencinė diagnozė

Tais atvejais, kai yra Klinefelterio sindromo požymių esant normaliam kariotipui (46, XY), reikia atmesti kitas hipogonadizmo formas.

[ 23 ], [ 24 ]

Kaip gydoma Klinefelterio liga?

Lytinio brendimo metu skiriami androgenų kursai, kurie skatina antrinių lytinių požymių formavimąsi, tačiau nevaisingumas neišgydomas.

Paaugliams, sergantiems Klinefelterio sindromu, nepaisant dalinio androgenų trūkumo, terapija testosterono esteriais pagal standartinę schemą turėtų būti skiriama nuo 13–14 metų amžiaus. Androgenų preparatai žymiai pagerina paauglio adaptaciją ir intelektą, užkerta kelią eunuchoidizmo vystymuisi. Ilgalaikis paauglių, sergančių Klinefelterio sindromu, stebėjimas parodė, kad ankstyva terapija testosterono preparatais žymiai padidina suaugusių pacientų intelektą, jų darbingumą ir socialinę adaptaciją.

[ 25 ]

Gydymo veiksmingumo vertinimas

Gydymo veiksmingumo kriterijus yra antrinių lytinių požymių išsivystymas.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gydymo komplikacijos ir šalutinis poveikis

Testosterono esterių įvedimas pirmosiomis dienomis po injekcijos gali sukelti skysčių susilaikymą ir sujaudinimą.

Ambulatorinį stebėjimą atlieka endokrinologas.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Kokia yra Klinefelterio sindromo prognozė?

Klinefelterio sindromo prognozė skiriasi ir priklauso nuo ligos formos, kombinuotų hormoninių ir somatinių sutrikimų. Pakaitinė terapija lytiniais hormonais yra visą gyvenimą trunkanti.