Leflutabas

Leflutabas yra vaistas, turintis imunosupresinį terapinį poveikį. Jis yra įtrauktas į pagrindinių antireumatinių medžiagų grupę.

Vaistas apsaugo nuo ląstelių dauginimosi procesų, reguliuoja imuninę funkciją, be to, slopina imuninį atsaką ir turi priešuždegiminį poveikį. [1]

Leflunomido komponentas veiksmingas gydant artritą ir kitas autoimunines patologijas, be organų transplantacijos - dažniausiai, kai naudojamas jautrinimo stadijoje. [2]

Indikacijos Leflutabas

Jis naudojamas kaip pagrindinis elementas (siekiant sumažinti ligos apraiškų intensyvumą ir atitolinti sąnarių struktūros pažeidimo procesus) gydant reumatoidinio ar psoriazinio pobūdžio artritą.

Atleiskite formą

Terapinė medžiaga išleidžiama tablečių pavidalu - 30 arba 90 vienetų (tūris 10 mg) talpyklos viduje arba 15, 30 arba 90 vienetų (tūris 20 mg) talpyklos viduje.

Farmakodinamika

Leflunomidas efektyviau veikia autoimunines ligas, kai vartojamas pažeidimo vystymosi pradžioje. In vivo komponentas yra beveik visiškai ir dideliu greičiu keičiamasi, susidarant A771726, kuris turi in vitro poveikį ir suteikia terapinį aktyvumą.

Elementas A771726, kuris yra aktyvus metabolinis leflunomido komponentas, slopina fermento dehidroorotato dehidrogenazės veikimą ir turi antiproliferacinių savybių. [3]

Farmakokinetika

Leflunomidas dideliu greičiu virsta aktyviu skilimo produktu A771726 - vykstant išankstiniam sisteminiam mainui (žiedo atidarymui) kepenų ir žarnyno sienelių viduje.

Informacija apie ekskreciją, gauta atliekant bandymus naudojant paženklintą 14C-leflunomidą, parodė, kad absorbuojama mažiau nei 82-95% vaisto. Terminas, reikalingas A771726 plazmos Cmax gauti, yra kintamas; šiuos rodiklius galima pastebėti per 1-24 valandas nuo pirmosios vaisto dalies vartojimo momento.

Leflunomidą leidžiama vartoti su maistu, nes vartojant tuščiu skrandžiu, absorbcijos sunkumas nesiskiria nuo rodiklių. Dėl ilgo A771726 pusinės eliminacijos periodo (apie 14 dienų), atliekant klinikinius tyrimus, siekiant greitai gauti A771726 plokščiakalnio stadiją, per 3 dienas buvo panaudota 0,1 g prisotinimo dalis. Nenaudojant prisotinimo dozės gali būti maždaug 2 mėnesiai.

Atliekant daugkartinio vaistų vartojimo tyrimus žmonėms, sergantiems reumatoidiniu artritu, A771726 farmakokinetika buvo tiesinė, vartojant bet kokią 5–25 mg dozę. Šių tyrimų metu klinikinis poveikis buvo glaudžiai susijęs su A771726 koncentracija plazmoje ir leflunomido paros doze. Išgėrus 20 mg paros dozę, vidutinė A771726 vertė plazmoje plokščiakalnio stadijoje yra 35 μg / ml. Plokštumos stadijoje sukauptos intraplazmos vertės yra maždaug 33–35 kartus didesnės nei naudojant vieną porciją.

Žmogaus kraujo plazmoje A771726 vyksta plati baltymų sintezė (su albuminu). Nesintetinta elemento A771726 dalis yra maždaug 0,62%. A771726 sintezė yra tiesinė bet kokiomis terapinėmis dozėmis. Asmenims, sergantiems reumatoidiniu artritu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu, plazmoje buvo pastebėta šiek tiek sumažėjusi ir įvairesnė A771726 sintezė.

Plati A771726 baltymų sintezė gali išprovokuoti kitų vaistų, turinčių didelį baltymų jungimąsi, pakeitimą. In vitro baltymų sintezės sąveikos in vitro bandymai, naudojant varfariną pagal kliniškai reikšmingus parametrus, sąveikos neatskleidė. Tai parodė, kad diklofenakas ir ibuprofenas negali pakeisti A771726, o laisva A771726 komponento dalis dvigubai arba trigubai padidėja vartojant tolbutamidą. Elementas A771726 pakeitė diklofenaką ibuprofenu ir tolbutamidu, tačiau šių vaistų laisvųjų frakcijų vertės padidėjo tik 10-50%. Nėra įrodymų, kad toks poveikis turi klinikinę reikšmę. Dėl ryškios A771726 baltymų sintezės jo tariamojo pasiskirstymo tūrio rodikliai yra gana maži (apie 11 litrų). Eritrocitai reikšmingo vaisto absorbcijos nepastebėjo.

Leflunomidas keičiasi, susidarant pirminiams (A771726) ir daugeliui antrinių, įskaitant TFMA, metabolinių elementų. Vaistas virsta A771726 ir tolesni A771726 metaboliniai procesai vyksta ne vieno fermento pagalba, bet vyksta citozolinių ir mikrosomų ląstelių frakcijų viduje.

Sąveikos tyrimas naudojant cimetidiną (kuris nespecifiškai lėtina hemoproteino P450 veikimą), taip pat rifampiciną (kuris nespecifiškai sukelia hemoproteiną P450) atskleidė, kad in vivo CYP fermentai reikšmingai nedalyvauja leflunomido metaboliniuose procesuose.

A771726 išsiskiria lėtai, o tariamasis klirensas yra maždaug 31 ml / h. Pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 14 dienų.

Naudojant pažymėtą leflunomido dozę, radioaktyvioji etiketė lygiomis dalimis išsiskiria su šlapimu ir išmatomis (greičiausiai išsiskiria su tulžimi). Išmatose ir šlapime A771726 buvo nustatytas praėjus 36 dienoms po vienkartinio vaistų vartojimo. Pagrindiniai šlapimo metabolizmo elementai buvo gliukuronidai, leflunomido dariniai (daugiausia per pirmąsias 24 valandas), taip pat oksanilo rūgštis (darinys A771726). Išmatose daugiausia buvo pastebėta A771726.

Naudojant aktyvintos anglies arba kolestiramino suspensijos viduje, A771726 išsiskyrimo greitis ir greitis žymiai padidėjo, taip pat sumažėjo jo koncentracija plazmoje. Manoma, kad šis poveikis atsiranda dėl dializės virškinimo trakte arba nutraukus naudojimą kepenyse ir plonojoje žarnoje.

Dozavimas ir vartojimas

Gydymą būtina atlikti prižiūrint gydytojui.

Gydymas pradedamas per burną švirkščiant 0,1 g dozę, kuri geriama vieną kartą per dieną 3 dienas. Palaikomoji dozė reumatoidinio artrito atveju yra 10-20 mg (vieną kartą per parą), o sergant psoriaziniu artritu - 20 mg (vieną kartą per parą).

Terapinio poveikio raida dažnai pastebima po 1-1,5 mėnesių, o jo didėjimas tęsiasi iki 4-6 mėnesių.

• Paraiška vaikams

Leflutabas nevartojamas jaunesniems nei 18 metų asmenims - nėra informacijos apie jauniklių tipo reumatoidinio artrito vaistų saugumą ir terapinį veiksmingumą.

Naudokite Leflutabas nėštumo metu

Draudžiama vartoti vaistą žindymo ar nėštumo metu. Prieš pradedant gydymą, reikia atmesti nėštumo tikimybę.

Vyrai, vartojantys vaistą, turėtų būti įspėti apie vaisiui toksišką poveikį ir būtinybę naudoti kontracepciją.

Kontraindikacijos

Tarp kontraindikacijų:

• didelis jautrumas leflunomidui ar papildomiems vaisto elementams;
• sunkus imunodeficito tipas (pvz., AIDS);
• kepenų funkcijos sutrikimas;
• reikšmingi kaulų čiulpų kraujodaros procesų sutrikimai, sunki leukocitų ar trombocitopenija ir anemija, susijusi su kitais veiksniais (išskyrus reumatoidinį artritą);
• sunki infekcija, kurios negalima kontroliuoti;
• sunki hipoproteinemijos stadija (pavyzdžiui, nefrozinio sindromo metu);
• vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas (dėl ribotos klinikinės patirties vartojant tokius sutrikimus);
• reprodukcinio amžiaus moterų, kurios nenaudoja kontraceptikų.

Šalutiniai poveikiai Leflutabas

Pagrindinis šalutinis poveikis:

• virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, burnos gleivinę pažeidžiančios ligos (opos ant lūpų, aftinis stomatitas), laisvos išmatos, skausmas pilvaplėvės srityje ir apetito praradimas, be to, hepatitas, cholestazė su gelta, pankreatitas ir sunkios stadijos kepenų sutrikimai (nepakankamumas arba aktyvi nekrozės fazė);
• hematopoetinių procesų problemos: leukocitų ar trombocitopenija, agranulocitozė, anemija ir eozinofilija;
• CVS disfunkcija: stiprus ar vidutinis kraujospūdžio padidėjimas ir vaskulitas;
• medžiagų apykaitos procesų pokyčiai: hipokalemija, astenija ir svorio kritimas;
• kvėpavimo sutrikimai: intersticiniai procesai (tarp jų pneumonija);
• neurologiniai sutrikimai: galvos svaigimas, skonio sutrikimas, parestezija, astenija, polineuropatija, nerimas ir galvos skausmas;
• epidermio pažeidimai: sunki alopecija, epidermio sausumas, egzema, alergija ir eritema polyformis;
• sutrikimai, susiję su OVP darbu: sausgyslių uždegimas ar plyšimas;
• infekcijos: sunkios infekcijos (taip pat oportunistinio tipo) ir sepsis.

Perdozavimas

Apsinuodijus atsiranda pilvo srities skausmas, leukopenija, viduriavimas, anemija ir padaugėja intrahepatinių tyrimų.

Vaistas atšaukiamas, taip pat sorbentų vartojimas su kolestiraminu.

Sąveika su kitais vaistais

Šalutinių simptomų sunkumą gali sustiprinti neseniai ar kartu vartojami hematotoksiniai ar hepatotoksiniai vaistai, be to, jei vartojami vaistai po leflunomido vartojimo, neatsižvelgiant į laiką, reikalingą visiškam jo pašalinimui.. Dėl šios priežasties pradiniame etape po perėjimo būtina atidžiai stebėti kepenų fermentų rodiklius ir hematologines vertes.

Vakcinacijos procesai.

Negalima skiepyti gyvomis vakcinomis. Jei tokia procedūra planuojama nutraukus vaisto vartojimą, reikia atsižvelgti į ilgesnį leflunomido pusinės eliminacijos periodą.

Varfarinas ir kiti netiesioginio poveikio koaguliantai.

Yra informacijos apie PTV verčių padidėjimą vartojant vaistą kartu su varfarinu. Klinikinių tyrimų metu, naudojant A771726, buvo pastebėta farmakokinetinių parametrų sąveika su varfarinu. Dėl šios priežasties, jei vartojate derinį su varfarinu ar kitu kumarino antikoaguliantu, turite atidžiai stebėti MHB rodiklius.

GCS arba NVNU.

Tais atvejais, kai pacientas jau vartoja GCS ar NVNU, pradėjus vartoti Leflutab, jų vartojimą galima pratęsti.

Kitų vaistų poveikis leflunomidui.

Aktyvintos anglies arba kolestiramino suspensija.

Asmenys, vartojantys leflunomidą, neturėtų vartoti minėtų medžiagų, nes dėl jų labai ir labai greitai sumažėja A771726 koncentracija plazmoje. Manoma, kad šis poveikis atsiranda dėl to, kad sutrinka elemento panaudojimo kepenyse ir plonojoje žarnoje arba dializės A771726 procesas virškinimo trakte.

Vaistai, kurie sukelia arba sulėtina hemoproteino P450 aktyvumą.

Atskiri in vitro bandymai, kuriuose buvo naudojamos intrahepatinės mikrosomos, parodė, kad hemoproteinas P450 (CYP) 1A2 ir 2C19 su 3A4 yra leflunomido metabolinių procesų dalyviai.

Vartojant vieną vaisto dalį asmenims, vartojantiems kelias rifampicino dozes (tai nespecifiškai sukelia hemoproteino P450 poveikį), Cmax A771726 vertės padidėjo maždaug 40%, o AUC rodiklis beveik nepakito. Kol kas nepavyko nustatyti tokios reakcijos mechanizmo.

Leflunomido poveikis kitų vaistų atžvilgiu.

Ekspozicija, palyginti su repaglinidu (yra CYP2C8 elemento substratas).

Naudojant kartotines A771726 dozes, vidutinės Cmax vertės ir medžiagos AUC padidėjo 1,7, taip pat 2,4 karto. Tai rodo, kad elementas A771726, veikdamas in vivo, sulėtina CYP2C8 fermentą. Būtina stebėti asmenų, vartojančių vaistus, kurių metaboliniai procesai vyksta dalyvaujant CYP2C8, būklę (tarp jų, be repaglinido, taip pat pioglitazono su paklitakseliu ar roziglitazonu), nes jie gali turėti intensyvesnį poveikį.

Poveikis kofeinui (kuris yra CYP1A2 elemento substratas).

Naudojant kartotines A771726 dalis, vidutinis Cmax ir medžiagos AUC sumažėjo 18%, taip pat 55%. Iš to galima daryti išvadą, kad A771726 in vivo sąlygomis gali silpnai sukelti CYP1A2 poveikį. Todėl medžiagas, kurių metabolizmas yra susijęs su CYP1A2 elementu (tarp jų ir alosetroną su duloksetinu, tizanidinu ir teofilinu), reikia naudoti labai atsargiai, nes jų veiksmingumas gali susilpnėti.

Poveikis OATP elemento substratams 3.

Įvedus kartotines A771726 dozes, padidėjo vidutinės cefakloro vertės - Cmax (1,43 karto) ir AUC (1,54). Tai rodo, kad elementas A771726 lėtina OATP 3 aktyvumą in vivo. Dėl šios priežasties Leflutab reikia vartoti labai atsargiai kartu su OATP 3 medžiagos substratais (be cefakloro, tarp jų yra ciprofloksacino, metotreksato su benzilpenicilinu, zidovudino su indometacinu, cimetidino ir ketoprofeno, be šio furozemido).

BCRP atsparumo krūties karcinomai baltymų arba P1B1 / B3 OATP komponentų substratų poveikis.

Kartotinai vartojant A771726 dalis, padidėjo vidutinės Cmax vertės, taip pat medžiagos rozuvastatino AUC (2,65, taip pat 2,51 karto). Tačiau toks padidėjimas nesukėlė reikšmingo poveikio HMG-CoA reduktazės aktyvumui. Vartojant kartu su vaistais, rozuvastatino paros dozė turi būti ne didesnė kaip 10 mg.

Naudojant kitas BCRP medžiagas (įskaitant sulfasalaziną, doksorubiciną su metotreksatu, daunorubiciną ir topotekaną), taip pat OATP elemento substratus, ypač tuos, kurie slopina HMG-CoA reduktazės veikimą (tai apima pravastatiną su rifampicinu, simvastatiną ir repagstatiną su atorva), būkite atsargūs. Būtina nuolat stebėti pacientų būklę, kad būtų galima laiku nustatyti per didelio minėtų vaistų poveikio požymius ir prireikus sumažinti jų dalį.

Poveikis geriamajai kontracepcijai (0,03 mg etinilestradiolio ir 0,15 mg levonogestrelio).

Kartotinai naudojant A771726 elementą, padidėja vidutinės Cmax vertės, taip pat etinilestradiolio (1,58 ir 1,54 karto) ir levonorgestrelio (1,33 ir 1,41 karto) AUC. Nors nenustatyta jokio neigiamo poveikio kontraceptikų veiksmingumui, reikėtų atsižvelgti į naudojamą AK.

Poveikis, susijęs su varfarinu.

Vartojant A771726 kartu su varfarinu, 25% sumažėjo didžiausios INR vertės (lyginant su vien tik varfarino vartojimu). Dėl šios priežasties, naudojant šiuos derinius, MHB lygis turi būti atidžiai stebimas.

Laikymo sąlygos

Leflutabą reikia laikyti vaikams nepasiekiamoje vietoje, sandariai uždarytoje talpykloje, kad drėgmė nepatektų.

Tinkamumo laikas

Leflutabą galima vartoti per 30 mėnesių nuo terapinio produkto pagaminimo datos.

Analogai

Vaisto analogas yra vaistas Arava.