Letromara

Letromara yra priešvėžinis vaistas; sudėtyje yra nesteroidinės medžiagos letrozolo, kuri lėtina aromatazės aktyvumą (lėtina estrogeninės biosintezės procesus).

Augant neoplazminiams audiniams, priklausomai nuo estrogenų kiekio, stimuliuojančio poveikio, susijusio su jų veikla, pašalinimas yra būtina sąlyga slopinant naviko augimą. Moterims po menopauzės estrogenų susidarymas vystosi daugiausia naudojant aromatazės fermentą, kuris antinksčių sintezuojamus androgenus (pirmiausia testosteroną su androstenedionu) paverčia estradioliu kartu su estronu. Dėl šios priežasties specifinis aromatazės fermento sulėtėjimas leidžia slopinti estrogeninę biosintezę naviko viduje ir periferiniuose audiniuose. [1]

Indikacijos Letromara

Jis naudojamas tokiose situacijose:

• adjuvantinis hormonų teigiamos invazinės krūties karcinomos gydymas (ankstyvoje stadijoje) moterims po menopauzės (taip pat išplėstinis pagalbinis aukščiau aprašytos ligos gydymas moterims, kurioms 5 metus buvo taikomas standartinis adjuvantinis gydymas);
• Pirmosios eilės gydymas nuo hormonų priklausomai krūties karcinomai (dažnas) po menopauzės;
• gydymas įprastų krūties karcinomos tipų moterims po menopauzės (natūralios ar dirbtinės), ligos atkryčio ar progresavimo atveju (prieš tai vartojant antiestrogenus);
• neoadjuvantinis gydymas po menopauzės hormonų teigiamai HER-2 neigiamai krūties karcinomai-tais atvejais, kai chemoterapija netinka ir skubios operacijos nereikia.

Atleiskite formą

Vaistas gaminamas tablečių pavidalu - 10 vienetų ląstelių plokštelės viduje. Dėžutėje yra 3 tokie įrašai.

Farmakodinamika

Letrozolis slopina aromatazės poveikį konkuruojančios sintezės metu su nurodyto fermento subvienetu - hemoproteino P 450 hema; dėl to susilpnėja estrogeninė biosintezė visuose audiniuose.

Sveikoms moterims po menopauzės 1-oji letrozolo dalis, lygi 0,1, 0,5 arba 2,5 mg, sumažina estrono ir estradiolio koncentraciją serume (palyginti su pradiniu skaičiumi) atitinkamai 75-78%, ir taip pat 78 proc. Didžiausias sumažėjimas pastebimas po 48-78 valandų. [2]

Sergant dažna krūties karcinomos rūšimi po menopauzės, 0,1-0,5 mg letrozolo paros dozė sumažina estrono ir estradiolio bei estrono sulfato koncentraciją kraujo plazmoje 75-95% pradinių verčių. Skiriant 0,5+ mg dozes, dažnai atsiranda estrono su estrono sulfatu, kuris yra už apatinių hormonų nustatymo metodo jautrumo ribų. Tai rodo, kad naudojant tokias porcijas intensyviau slopinamas estrogeno surišimas. Estrogenų slopinimas gydymo metu palaikomas visoms vaistą vartojančioms moterims.

Farmakokinetika

Absorbcija.

Letrozolis visiškai absorbuojamas virškinimo trakte dideliu greičiu (vidutinis biologinis prieinamumas yra 99,9%). Maistas silpnai sumažina absorbcijos greitį (vidutinis letrozolo Tmax lygio kraujyje pasiekimo laikas yra 60 minučių, kai jis vartojamas tuščiu skrandžiu, ir 120 minučių, kai valgoma). Vidutinės kraujo medžiagos Cmax vertės yra 129 ± 20,3 nmol / l, suvartotos tuščiu skrandžiu, taip pat 98,7 ± 18,6 nmol / l pavartojus su maistu. Šiuo atveju vaistų absorbcijos laipsnis nesikeičia.

Manoma, kad nedideli absorbcijos greičio svyravimai neturi klinikinės reikšmės, todėl letrozolą galima vartoti neatsižvelgiant į suvartojamą maistą.

Paskirstymo procesai.

Letrozolo baltymų sintezė yra maždaug 60% (didžioji dalis yra su albuminu (55%)). Medžiagos rodikliai eritrocitų viduje yra apie 80% plazmos verčių.

Įvedus 2,5 mg letrozolo, pažymėto 14C, apie 82% radioaktyvumo kraujo plazmoje priklauso nepakitusiai veikliajai medžiagai. Dėl šios priežasties sisteminis medžiagos metabolinių elementų poveikis yra gana silpnas.

Vaistas yra platus ir dideliu greičiu paskirstomas audiniuose. Numatomi pasiskirstymo tūrio rodikliai esant pusiausvyros koncentracijai yra maždaug 1,87 ± 0,47 l / kg.

Metaboliniai procesai ir išsiskyrimas.

Didelė letrozolo dalis dalyvauja medžiagų apykaitos procesuose ir susidaro nemedikamentinis karbinolio metabolinis elementas - tai yra pagrindinis pašalinimo mechanizmas.

Vaisto mainų klirenso rodikliai yra 2,1 l / h, tai yra mažesnė nei intrahepatinės kraujotakos vertės (apie 90 l / h). Pažymima, kad veiklioji medžiaga virsta metaboliniu komponentu, naudojant izofermentus CYP3A4 ir hemoproteino P450 CYP2A6. Nedidelio kiekio kitų, dar neapibrėžtų medžiagų apykaitos elementų susidarymas, be to, nepakitusių medžiagų išsiskyrimas su išmatomis ir šlapimu turi mažai įtakos visam Letromara pašalinimui.

Apskaičiuotas galutinis kraujo plazmos pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2–4 dienos. Kasdien skiriant 2,5 mg vaistų, jo pusiausvyros reikšmės atsiranda per 0,5–1,5 mėnesio laikotarpį (jos yra maždaug septynis kartus didesnės už koncentraciją, pastebėtą vartojant panašią porciją 1 kartą). Tuo pačiu metu pusiausvyros rodiklis yra 1,5–2 kartus didesnis nei tie pusiausvyros ženklai, kurie buvo gauti skaičiavimais, remiantis vertėmis, pastebėtomis įvedus 1 kartus didesnę vaisto dalį. Iš to galima daryti išvadą, kad kasdien naudojant 2,5 mg porcijos medžiagą, jos farmakokinetikos parametrai tampa šiek tiek nelinijiniai. Atsižvelgiant į tai, kad gydymo metu pusiausvyros vaisto lygis išlieka ilgą laiką, galima manyti, kad letrozolo kumuliacija neįvyks.

Tiesiškumo / netiesiškumo rodikliai.

Farmakokinetinės letrozolo savybės atitinka tas, kurios įvedamos 1 kartus per burną iki 10 mg (ne daugiau kaip 0,01–30 mg porcijomis), o po to-iki 1,0 mg per parą (0,1–5 mg).

Išgėrus 1 kartus 30 mg dozę, šiek tiek, bet proporcingai padidėjo AUC. Naudojant 2,5 ir 5 mg paros dozes, AUC indikatorius padidėja maždaug 3,8, taip pat 12 kartų (palyginimui, kai buvo skiriama 1,0 mg dozė per dieną, šios vertės buvo 2,5 ir 5 kartus).

Tai leidžia daryti išvadą, kad rekomenduojama 2,5 mg paros dozė gali būti ribinė, o ją įvedus galima nustatyti disproporciją; vartojant 5 mg paros dozę, disproporcija tampa labiau pastebima. Dozės disproporcija greičiausiai yra susijusi su medžiagų apykaitos procesų prisotinimu.

Pusiausvyros vertės stebimos po 1–2 mėnesių, jei vartojama bet kuri iš ištirtų dozavimo schemų (0,1–5,0 mg per parą).

Dozavimas ir vartojimas

Vaistą reikia vartoti 2,5 mg per parą. Gydant pagalbinį (taip pat ir pratęstą) gydymą, terapinis ciklas turėtų tęstis 5 metus arba iki patologijos atkryčio pradžios. Žmonėms, sergantiems metastazėmis, gydymas tęsiamas tol, kol ligos progresavimo simptomai tampa pastebimi. Taikant adjuvantinį gydymą, taip pat būtina apsvarstyti galimybes taikyti nuoseklų gydymo režimą (letrozolo vartojimas per 2 metus, po to pereinama prie 3 metų tamoksifeno vartojimo).

Taikant neoadjuvantinį gydymą, vaisto vartojimas tęsiamas 4–8 mėnesius, kad būtų optimaliai sumažintas neoplazmos dydis. Jei į gydymą reaguojama prastai, Letromara vartojimą reikia nutraukti ir atlikti planuojamą operaciją arba su pacientu aptarti tolesnio gydymo galimybes.

Vartojimas moterims, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi.

Asmenims, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas arba inkstų funkcijos sutrikimas (CC vertės yra didesnės nei 10 ml per minutę), dozės keisti nereikia.

Žmonių, kurių CC vertė yra <10 ml per minutę arba kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, vartojimo narkotikais patirties yra labai mažai. Gydymo metu būtina atidžiai stebėti tokių pacientų būklę.

Vaistas vartojamas per burną, neatsižvelgiant į valgį, nes jis nekeičia vaisto absorbcijos laipsnio.

Pamirštą porciją reikia išgerti iš karto po to, kai ji prisimenama. Bet jei tai atsitiko prieš pat vartojant naują dozę (pavyzdžiui, 2–3 valandas), ankstesnę dalį reikia praleisti, išgeriant naują pagal nurodytą režimą. Draudžiama vartoti dvigubą dozę, nes jei paros dozė viršija 2,5 mg, buvo pastebėta, kad bendra ekspozicija viršija proporcingą normą.

• Paraiška vaikams

Pediatrijoje vaistas nėra skiriamas, nes nėra informacijos apie jo veiksmingumą ir terapinį saugumą šioje amžiaus grupėje. Turima informacija apie vartojimą yra labai ribota, todėl neįmanoma pasirinkti dozių porcijų.

Naudokite Letromara nėštumo metu

Pacientai, kuriems yra perimenopauzė arba vaisingo amžiaus.

Letromar galima vartoti tik moterims, kurioms po menopauzės buvo patikimai diagnozuota. Yra informacijos apie savaiminio aborto ar įgimtų apsigimimų atvejus naujagimiams, vartojant letrozolį nėštumo metu.

Atsižvelgdamas į informaciją apie kiaušidžių veiklos atnaujinimą vartojant letrozolą, net ir prasidėjus gydymo menopauzei, gydytojas, jei reikia, turi pasikonsultuoti su pacientu dėl patikimos kontracepcijos.

Nėštumas.

Atsižvelgiant į narkotikų vartojimo patirtį, kuri parodo individualias situacijas, kai atsiranda įgimtų anomalijų (išoriniai lytiniai organai, turintys tarpinę formą, taip pat lūpų suliejimas), galima teigti, kad vaistas gali sukelti įgimtus sutrikimus jei jis įvedamas nėštumo metu. Tyrimai su gyvūnais parodė toksiškumą reprodukcijai. Todėl nėščioms moterims vaistas neskiriamas.

Žindymo laikotarpis.

Nėra informacijos, ar letrozolis su savo metaboliniais elementais gali patekti į motinos pieną, todėl negalima atmesti pavojaus kūdikiui. Šiuo atžvilgiu Letromar nenaudojamas HS.

Kontraindikacijos

Pagrindinės kontraindikacijos:

• didelis jautrumas veikliajai medžiagai ar kitiems vaisto elementams;
• endokrininė būklė, atitinkanti priešmenopauzinį laikotarpį;
• vaisingo amžiaus pacientai.

Šalutiniai poveikiai Letromara

Tarp šoninių ženklų:

• invazijos ir infekcijos: šlapimo takų pažeidimai;
• navikai, piktybiniai ar gerybiniai, taip pat nežinomo tipo (įskaitant polipus ir cistas): skausmas naviko srityje1;
• kraujo ir limfos funkcijos sutrikimai: leukopenija;
• imuniteto sutrikimai: anafilaksinės apraiškos;
• mitybos režimo ir medžiagų apykaitos procesų sutrikimai: anoreksija, hipercholesterolemija ir padidėjęs apetitas;
• psichikos problemos: nerimas (taip pat nervingumo jausmas), depresija ir dirglumas;
• apraiškos, susijusios su NS: mieguistumas, insultas, galvos skausmai, atminties ir skonio sutrikimai, taip pat galvos svaigimas, nemiga, disestezija (įskaitant hipesteziją su parestezija) ir riešo kanalo sindromas;
• regos sutrikimas: dirginimas akių srityje, katarakta ir neryškus matymas;
• širdies darbo sutrikimai: tachikardija, širdies plakimas1 ir miokardo išemijos atvejai (tarp jų yra krūtinės anginos eigos ar jos išsivystymo pablogėjimas, išemija ir miokardo infarktas, taip pat krūtinės angina, kurią reikia operuoti);
• kraujagyslių sistemos pažeidimai: plaučių embolija, karščio bangos, tromboflebitas (taip pat veikiantis gilias ir paviršines venas), padidėjęs kraujospūdis, smegenų kraujotakos tipo infarktas ir trombozė arterijų srityje;
• krūtinės, kvėpavimo ir tarpuplaučio problemos: kosulys ar dusulys;
• virškinimo trakto funkcijos sutrikimas: skausmas pilvo srityje, kserostomija, pykinimas, vidurių užkietėjimas, stomatitas1, vėmimas, viduriavimas ir dispepsija1;
• kepenų ir tulžies pūslės veiklos sutrikimai: hepatitas ir kepenų fermentų kiekio padidėjimas;
• poodinių audinių ir epidermio pažeidimai: niežėjimas, alopecija, TEN, hiperhidrozė, dilgėlinė, epidermio sausumas, bėrimas (taip pat makulopapulinis, eriteminis, vezikulinis ir psoriazinis), Quincke edema ir daugiaformė eritema;
• jungiamojo audinio ir kaulų ir raumenų sistemos funkcionavimo problemos: osteoporozė, raumenų skausmas, artritas ar artralgija, kaulų lūžiai ar skausmas kaulų srityje1 ir stenozuojantis raiščių uždegimas;
• sutrikusi inkstų ir šlapimo funkcija: padidėjęs šlapinimasis;
• simptomai, susiję su krūtimis ir reprodukcine veikla: išskyros ar kraujavimas iš makšties ir makšties sausumas, taip pat skausmas krūties srityje;
• sisteminiai sutrikimai: periferinė ar generalizuota edema, troškulys, padidėjęs nuovargis (įskaitant negalavimą ir asteniją), gleivinės sausumas ir temperatūros padidėjimas;
• bandymo indikacijos: svorio padidėjimas arba sumažėjimas.

 1 tik gydant metastazavusius pažeidimus.

Perdozavimas

Yra atsitiktinių duomenų apie apsinuodijimo Letromara vystymąsi.

Nėra specifinio perdozavimo gydymo režimo. Atliekami simptominiai ir palaikomieji veiksmai.

Sąveika su kitais vaistais

Vaisto metaboliniai procesai iš dalies realizuojami naudojant CYP2A6 elementus su CYP3A4. Todėl visą letrozolo išsiskyrimą gali paveikti vaistai, veikiantys minėtus fermentus. Akivaizdu, kad letrozolo metaboliniai procesai turi mažą afinitetą CYP3A4, nes šis fermentas nėra prisotinamas esant vertėms, kurios yra 150 kartų didesnės už lerozolo koncentraciją kraujo plazmoje, esant pusiausvyrai, būdingo klinikinio vaizdo atveju.

Tamoksifenas, kaip ir kitos antiestrogeninės medžiagos ar vaistai, kurių sudėtyje yra estrogeno, gali neutralizuoti terapinį letrozolo aktyvumą. Tuo pačiu metu buvo nustatyta, kad, derinant vaistą su tamoksifenu, pirmųjų plazmos parametrai žymiai sumažėja. Būtina nutraukti letrozolo vartojimą kartu su tamoksifenu, estrogenais ar kitais estrogenų antagonistais.

Vaistai, galintys padidinti letrozolo koncentraciją serume.

Vaistai, kurie sulėtina CYP3A4 ir CYP2A6 veikimą, gali susilpninti letrozolo metabolinius procesus, todėl padidėja jo koncentracija plazmoje. Vartojimas kartu su vaistais, kurie stipriai slopina šiuos fermentus (tarp medžiagų, stipriai slopinančių CYP3A4, itrakonazolo ir ritonaviro kartu su ketokonazolu, telitromicinu, vorikonazolu ir klaritromicinu; tarp elementų, veikiančių prieš CYP2A6, metoksalenas) gali padidinti Letromara ekspoziciją. Dėl šios priežasties moterys, vartojančios šiuos vaistus, turi jas vartoti labai atsargiai.

Vaistai, kurie gali sumažinti letrozolo kiekį serume.

Medžiagos, sukeliančios CYP3A4 poveikį, gali sustiprinti vaistų metabolinius procesus, dėl to sumažėja letrozolo koncentracija plazmoje. Vartojant kartu su vaistais, kurie stimuliuoja CYP3A4 (įskaitant karbamazepiną su fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažole), letrozolo ekspozicija gali sumažėti. Dėl šios priežasties asmenys, vartojantys stiprius CYP3A4 komponento induktorius, turi būti labai atsargūs, derindami juos su Letromara. Nėra duomenų, kurie agentai sukelia CYP2A6 aktyvumą.

Vartojant 2,5 mg vaistų kartu su tamoksifenu (20 mg vieną kartą per parą), letrozolo indeksas plazmoje sumažėjo vidutiniškai 38%.

Klinikiniai įrodymai, gauti bandant gydyti antrosios eilės krūties karcinomą, rodo, kad letrozolo vartojimo poveikis, taip pat neigiamų požymių dažnis nepadidėjo, kai vaistas buvo vartojamas iškart po tamoksifeno. Kol kas nepavyko nustatyti aprašytos sąveikos mechanizmo.

Medžiagos, kurių sisteminės serumo vertės gali pasikeisti dėl letrozolo poveikio.

In vitro vaistas slopina hemoproteino P 450 izofermentus - CYP2A6 elementus, taip pat CYP2C19 (vidutiniškai), tačiau klinikinė šios reakcijos reikšmė nėra žinoma. Būtina labai atsargiai derinti vaistą su medžiagomis, kurių išsiskyrimas priklauso nuo CYP2C19 aktyvumo, kurių vaistų diapazonas taip pat yra siauras (tarp jų klopidogrelis ir fenitoinas).

Laikymo sąlygos

Letromara reikia laikyti mažiems vaikams nepasiekiamoje vietoje. Temperatūros vertės yra 25 ° C ribose.

Tinkamumo laikas

Letromara galima vartoti 4 metus nuo terapinės medžiagos pardavimo.

Analogai

Vaisto analogai yra Letero, Femara su Aralet, Letrozole su Lezra, Letrotera su Etruzil ir Letorayp.