Martino-Bello sindromas

Martino-Bello sindromą 1943 m. aprašė gydytojai, kurių vardu jis ir buvo pavadintas. Liga yra genetinis sutrikimas, pasireiškiantis protiniu atsilikimu. 1969 m. buvo nustatyti šiai ligai būdingi X chromosomos pokyčiai (distalinės rankos trapumas). 1991 m. mokslininkai atrado geną, atsakingą už šios ligos atsiradimą. Ši liga dar vadinama „trapaus X sindromu“. Šia liga serga ir berniukai, ir mergaitės, tačiau berniukai serga dažniau (3 kartus).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Martino-Bello sindromas yra gana dažna liga: ja serga 0,3–1,0 iš 1000 vyrų ir 0,2–0,6 iš 1000 moterų. Be to, vaikai, sergantys Martino-Bello sindromu, gimsta visuose žemynuose tokiu pačiu dažnumu. Akivaizdu, kad tautybė, odos spalva, akių forma, gyvenimo sąlygos ir žmonių gerovė neturi įtakos ligos atsiradimui. Jos pasireiškimo dažnis palyginamas tik su Dauno sindromo dažniu (1 liga iš 600–800 naujagimių). Penktadalis pakitusio geno nešiotojų vyrų yra sveiki, neturi klinikinių ar genetinių anomalijų, likusieji turi protinio atsilikimo požymių nuo lengvų iki sunkių formų. Tarp nešiotojų moterų serga šiek tiek daugiau nei trečdalis.

Fragilinio X sindromo atvejų skaičius tarp moterų yra maždaug 1 iš 2 500–4 000, o tarp vyrų – 1 iš 7 000–8 000. Nešiotojų paplitimas tarp moterų yra maždaug 1 iš 130–250, o tarp vyrų – 1 iš 250–800.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Priežastys Martino-Bello sindromas

Martino-Bello sindromas išsivysto dėl visiško arba dalinio organizmo specifinio baltymo gamybos nutraukimo. Taip yra dėl to, kad X chromosomoje lokalizuotas FMR1 genas nereaguoja. Mutacija atsiranda dėl geno pertvarkymo iš nestabilių geno būsenų (alelių) struktūrinių variantų, o ne nuo pat pradžių. Liga perduodama tik vyriška linija, ir vyras nebūtinai serga. Vyrai nešiotojai geną savo dukterims perduoda nepakitusiu pavidalu, todėl jų protinis atsilikimas nėra akivaizdus. Toliau perduodant geną iš motinos vaikams, genas mutuoja ir atsiranda visi šiai ligai būdingi požymiai.

[ 13 ], [ 14 ]

Rizikos veiksniai

Akivaizdus rizikos veiksnys yra paveldimumas. Kuo daugiau kartų dalyvauja šiose mutacijose, tuo sunkesnė liga. Kol kas netirta, kodėl keičiasi genetinio aparato struktūra.

[ 15 ], [ 16 ]

Pathogenesis

Martino-Bello sindromo patogenezė pagrįsta genų aparato mutacijomis, dėl kurių blokuojama FMR baltymo, gyvybiškai svarbaus organizmui, ypač neuronuose, ir esančio įvairiuose audiniuose, gamyba. Tyrimai rodo, kad FMR baltymai tiesiogiai dalyvauja smegenų audinyje vykstančių transliacijų reguliavimo procesuose. Šio baltymo nebuvimas arba ribota jo gamyba organizme sukelia protinį atsilikimą.

Ligos patogenezėje genų hipermetilinimas laikomas pagrindiniu sutrikimu, tačiau kol kas neįmanoma galutinai nustatyti šio sutrikimo išsivystymo mechanizmo.

Tuo pačiu metu buvo nustatytas ir patologijos lokuso heterogeniškumas, susijęs su polialelizmu, taip pat su polilokusu. Nustatyti ligos vystymosi aleliniai variantai, kuriuos sukelia taškinės mutacijos, taip pat FMRL tipo geno sunaikinimas.

Pacientams taip pat yra 2 trapūs tripletai, jautrūs folio rūgščiai, esantys 300 kb, taip pat 1,5–2 mln. bp nuo trapaus tripleto, turinčio FMR1 geną. FRAXE ir FRAXF genų mutacijų (jos identifikuojamos minėtuose trapiuose tripletuose) mechanizmas susijęs su Martino Bello sindromo sutrikimų mechanizmu. Šį mechanizmą sukelia GCC ir CGG pasikartojimų plitimas, dėl kurio metilinamos vadinamosios CpG salelės. Be klasikinės patologijos formos, yra ir 2 reti tipai, kurie skiriasi dėl trinukleotidų pasikartojimų išplitimo (vyrų ir moterų mejozėje).

Nustatyta, kad klasikinės sindromo formos atveju pacientui trūksta specialaus FMR1 tipo nukleocitoplazminio baltymo, kuris atlieka įvairių mRNR jungimosi funkciją. Be to, šis baltymas skatina komplekso, padedančio vykdyti transliacijos procesus ribosomų viduje, susidarymą.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomai Martino-Bello sindromas

Kaip atpažinti ligą vaikams? Kokie pirmieji požymiai? Pirmaisiais vaiko gyvenimo mėnesiais Martino-Bello simptomo atpažinti neįmanoma, išskyrus tai, kad kartais pastebimas raumenų tonuso sumažėjimas. Po metų klinikinis ligos vaizdas tampa ryškesnis: vaikas pradeda vėlai vaikščioti ir kalbėti, kartais visiškai nekalba. Jis hiperaktyvus, chaotiškai mojuoja rankomis, bijo minios ir triukšmo, yra užsispyręs, pasitaiko aštrių pykčio protrūkių, emocinis nestabilumas, pasitaiko epilepsijos priepuolių, neužmezga akių kontakto. Sergantiesiems Martino-Bello sindromu ligą išduoda ir jų išvaizda: atsikišusios ir didelės ausys, sunki kakta, pailgas veidas, atsikišęs smakras, žvairumas, plačios rankos ir kojos. Jiems taip pat būdingi endokrininiai sutrikimai: dažnai didelis svoris, nutukimas, didelės sėklidės vyrams, ankstyvas brendimas.

Tarp pacientų, sergančių Martino-Bello sindromu, intelekto lygis labai skiriasi: nuo lengvo protinio atsilikimo iki sunkių atvejų. Jei normalaus žmogaus intelekto koeficientas (IQ) vidutiniškai yra 100, o genijaus – 130, tai linkusių į šią ligą žmonių intelekto koeficientas yra 35–70.

Visus klinikinius patologijos simptomus galima apibūdinti pagrindinių apraiškų triada:

• oligofrenija (IQ yra 35–50);
• dismorfofobija (stebimos išsikišusios ausys ir prognatizmas);
• makroorchidizmas, kuris atsiranda po brendimo pradžios.

Maždaug 80 % pacientų taip pat pasireiškia biburspidinio vožtuvo prolapsas.

Tačiau visa sindromo forma pasireiškia tik 60% visų pacientų. 10% atvejų nustatomas tik protinis atsilikimas, o likusiems pacientams liga išsivysto su kitokiu simptomų deriniu.

Tarp pirmųjų ligos požymių, kurie pasireiškia ankstyvame amžiuje:

• sergantis vaikas, palyginti su kitų bendraamžių raida, pasižymi dideliu protiniu atsilikimu;
• dėmesio ir susikaupimo sutrikimai;
• stiprus užsispyrimas;
• vaikai pradeda vaikščioti ir kalbėti gana vėlai;
• stebimas hiperaktyvumas ir kalbos raidos sutrikimai;
• labai stiprūs ir nekontroliuojami pykčio priepuoliai;
• gali išsivystyti mutizmas – tai visiškas vaiko kalbos trūkumas;
• kūdikis patiria socialinį nerimą ir gali panikuoti dėl stipraus triukšmo ar kitų garsų;
• vaikas nekontroliuojamai ir chaotiškai mojuoja rankomis;
• pastebimas drovumas, vaikas bijo būti perpildytose vietose;
• įvairių obsesinių idėjų atsiradimas, nestabili emocinė būsena;
• Kūdikis gali nenorėti užmegzti akių kontakto su žmonėmis.

Suaugusiesiems pastebimi šie patologijos simptomai:

• specifinė išvaizda: pailgas veidas su sunkia kakta, didelėmis išsikišusiomis ausimis, stipriai išsikišusiu smakru;
• plokščiapėdystė, otitas ir strabizmas;
• brendimas prasideda gana anksti;
• gali išsivystyti nutukimas;
• Gana dažnai Martin-Bell sindrome stebimi širdies defektai;
• vyrams stebimas sėklidžių padidėjimas;
• sąnarių sąnariai tampa labai judrūs;
• svoris ir ūgis smarkiai padidėja.

Diagnostika Martino-Bello sindromas

Norėdami diagnozuoti Martino Bello sindromą, turite susisiekti su kvalifikuotu genetiku. Diagnozė nustatoma atlikus specialius genetinius tyrimus, kurie leidžia nustatyti defektinę chromosomą.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Testai

Ankstyvoje ligos stadijoje naudojamas citogenetinis metodas, kurio metu iš paciento paimamas ląstelinės medžiagos fragmentas, į kurį vėliau pridedama folio rūgšties, kad būtų sukelti chromosomų pokyčiai. Po tam tikro laiko nustatoma chromosomos sritis, kurioje pastebimas jos suplonėjimas – tai yra trapios X chromosomos sindromo požymis.

Tačiau šis tyrimas netinka diagnozei nustatyti vėlesnėse ligos stadijose, nes jo tikslumą sumažina plačiai vartojami multivitaminai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties.

Integruota Martin-Bell sindromo diagnostika yra molekulinis genetinis tyrimas, kurio metu nustatomas vadinamųjų trinukleotidų pasikartojimų skaičius gene.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Instrumentinė diagnostika

Labai specifinis instrumentinės diagnostikos metodas yra PGR (polimerazės grandininė reakcija), kuri leidžia ištirti X chromosomoje esančių aminorūgščių liekanų struktūrą ir taip nustatyti Martino Bello sindromo buvimą.

Taip pat yra atskiras, dar specifiškesnis patologijos diagnostikos metodas – PGR ir kapiliarinės elektroforezės nustatymo derinys. Šis metodas yra labai tikslus ir leidžia nustatyti chromosomų patologiją pacientėms, sergančioms pirminiu kiaušidžių nepakankamumu, taip pat ataksiniu sindromu.

Defekto buvimą galima nustatyti atlikus diagnostiką EEG. Pacientams, sergantiems šia liga, būdingas panašus bioelektrinis smegenų aktyvumas.

Diferencialinė diagnostika

Diferencijuoti metodai, padedantys įtarti sindromą, yra šie:

• klinikiniai – 97,5 % pacientų turi akivaizdžių protinio atsilikimo požymių (vidutinio ar didelio); 62 % turi atsikišusias dideles ausis; 68,4 % turi didelį atsikišusį smakrą ir kaktą; 68,4 % berniukų turi padidėjusias sėklides, 41,4 % turi kalbos ypatumų (nevienodas kalbos tempas, nekontroliuojamas garsumas ir kt.);
• citogeninis - kraujas tiriamas limfocitų kultūrai, nustatomas ląstelių, turinčių trapią X chromosomą, skaičius 100 tirtų ląstelių;
• Elektroencefalografija – registruojami smegenų elektrinių impulsų pokyčiai, būdingi tik Martino-Bello sindromui.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Gydymas Martino-Bello sindromas

Suaugusių pacientų gydymui naudojami antidepresantai su psichostimuliatoriais. Vaistų terapijos procesą nuolat stebi psichologas ir psichiatras. Be to, privačiose klinikose atliekamos mikroinjekcijos procedūros su tokiais vaistais kaip Cerebrolysin (arba jo dariniai), taip pat citomedinai (pvz., Solcoseryl arba Lidase).

Ataksinio sindromo vystymuisi naudojami kraują skystinantys vaistai ir nootropikai. Be to, skiriami aminorūgščių mišiniai ir angioprotektoriai. Moterims, kurioms yra pirminis kiaušidžių nepakankamumas, skiriamas korekcinis gydymas naudojant vaistažoles ir estrogenus.

Gydymui taip pat naudojami glutamino receptorių antagonistai.

Tradiciškai Martin-Bell sindromo gydymas apima vaistų, kurie veikia ligos simptomus, bet ne jos priežastį, vartojimą. Ši terapija apima antidepresantų, neuroleptikų ir psichostimuliatorių skyrimą. Ne visi vaistai skirti vartoti vaikams, todėl vaistų sąrašas yra gana ribotas. Neuroleptikai, kuriuos galima vartoti po 3 metų (ankstyviausias amžius jiems skirti), yra haloperidolis lašais ir tabletėmis, chlorpromazino tirpalas ir periciazino lašai. Taigi, haloperidolio dozė vaikams apskaičiuojama atsižvelgiant į kūno svorį. Suaugusiesiems dozė skiriama individualiai. Jis vartojamas per burną, pradedant nuo 0,5–5 mg 2–3 kartus per dieną, tada dozė palaipsniui didinama iki 10–15 mg. Kai pagerėja būklė, pereinama prie mažesnės dozės, kad būtų palaikoma pasiekta būklė. Psichomotorinio sujaudinimo atveju į raumenis arba į veną skiriama 5–10 mg, galima kelis kartus pakartoti po 30–40 minučių. Paros dozė neturi viršyti 100 mg. Galimas šalutinis poveikis, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, raumenų spazmais, padidėjusiu kraujospūdžiu, aritmija ir kt. Senyvo amžiaus žmonės turi imtis ypatingų atsargumo priemonių, nes buvo užregistruoti staigaus širdies sustojimo atvejai ir gali pasireikšti tardinė diskinezija (nevalingi judesiai).

Antidepresantai didina smegenų struktūrų aktyvumą, mažina depresiją, įtampą, gerina nuotaiką. Šie vaistai, rekomenduojami vartoti nuo 5-8 metų amžiaus sergant Martino-Bello sindromu, yra klomiprominas, sertralinas, fluoksetinas ir fluvoksaminas. Taigi, fluoksetinas vartojamas per burną valgio metu 1-2 kartus (geriausia pirmoje dienos pusėje), pradedant nuo 20 mg per parą, prireikus didinant iki 80 mg. Senyvo amžiaus žmonėms nerekomenduojama didesnė nei 60 mg dozė. Gydymo kursą nustato gydytojas, bet ne ilgiau kaip 5 savaites.

Galimas šalutinis poveikis: galvos svaigimas, nerimas, spengimas ausyse, apetito praradimas, tachikardija, edema ir kt. Skiriant vaistą senyvo amžiaus žmonėms, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis bei diabetu, reikia laikytis atsargumo.

Psichostimuliantai yra psichotropiniai vaistai, vartojami išorinių dirgiklių suvokimui sustiprinti: jie aštrina klausą, reakcijos reakcijas ir regėjimą.

Diazepamas skiriamas kaip raminamoji priemonė neurozėms, nerimui, epilepsijos priepuoliams ir konvulsijoms gydyti. Jis vartojamas per burną, į veną, į raumenis, rektaliniu būdu (į tiesiąją žarną). Jis skiriamas individualiai, atsižvelgiant į ligos sunkumą, mažiausios dozės yra 5–10 mg, per parą – 5–20 mg. Gydymo trukmė – 2–3 mėnesiai. Vaikams dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į kūno svorį ir individualias savybes. Šalutinis poveikis yra letargija, apatija, mieguistumas, pykinimas, vidurių užkietėjimas. Pavojinga derinti su alkoholiu, galima priklausomybė nuo vaisto.

Gydant Martin-Bell sindromą, buvo atvejų, kai būklė pagerėjo ir pradėjus vartoti vaistus, pagamintus iš gyvūninės kilmės medžiagos (smegenų): cerebrolizatą, cerebroliziną, cerebrolizatą-M. Pagrindiniai šių vaistų komponentai yra peptidai, kurie skatina baltymų gamybą neuronuose, taip papildydami trūkstamus baltymus. Cerebrolizinas skiriamas 5-10 ml srove, gydymo kursą sudaro 20-30 injekcijų. Vaistas skiriamas vaikams nuo vienerių metų amžiaus, leidžiamas į raumenis kiekvieną dieną po 1-2 ml per mėnesį. Galimi pakartotiniai vartojimo seansai. Šalutinis poveikis – karščiavimas, kontraindikuotinas nėščioms moterims.

Buvo bandoma ligą gydyti folio rūgštimi, tačiau pagerėjo tik elgesio aspektas (sumažėjo agresyvumo ir hiperaktyvumo lygis, pagerėjo kalba), o intelektualiniame lygmenyje niekas nepasikeitė. Ligos būklei pagerinti skiriama folio rūgštis, nurodomi kineziterapijos metodai, logopedinė, pedagoginė ir socialinė korekcija.

Ličio preparatai taip pat laikomi veiksmingais, nes jie padeda pagerinti paciento prisitaikymą prie socialinės aplinkos, taip pat ir kognityvinę veiklą. Be to, jie taip pat reguliuoja jo elgesį visuomenėje.

Vaistažoles nuo Martin-Bell sindromo galima vartoti kaip antidepresantus. Įtampai, nerimui malšinti ir miegui pagerinti padeda valerijonas, pipirmėtė, čiobreliai, jonažolė ir ramunėlės. Užpilai ruošiami taip: 1 arbatiniam šaukšteliui sausų žolelių reikės stiklinės verdančio vandens, nuovirai plikomi mažiausiai 20 minučių, geriami daugiausia vakare prieš miegą arba po pietų. Prie jų gerai tiktų šaukštas medaus.

Kineziterapijos gydymas

Siekiant pašalinti neurologines apraiškas, atliekamos specialios fizioterapinės procedūros, tokios kaip pratimai baseine, raumenų atpalaidavimas ir akupunktūra.

Chirurginis gydymas

Svarbiu gydymo etapu taip pat laikomi plastinės chirurgijos metodai – operacijos, kurios padeda pagerinti paciento išvaizdą. Atliekamos galūnių ir prieširdžių, taip pat lytinių organų plastinės operacijos. Taip pat atliekama ginekomastijos su epispadijomis korekcija, kiti išvaizdos defektai.

Prevencija

Vienintelis ligos prevencijos metodas yra nėščiųjų prenatalinė patikra. Yra specialūs tyrimai, leidžiantys anksti nustatyti patologiją, po kurių rekomenduojama nutraukti nėštumą. Kaip alternatyva naudojamas IVF, kuris gali padėti vaikui paveldėti sveiką X chromosomą.

Paciento prevencija priklauso nuo to, ar genų mutacija atsirado pakartotinai, ar buvo paveldima. Tam atliekama molekulinė genetinė diagnostika. Tai, kad tyrimas neatskleidė „trapios X chromosomos“ giminaičiuose, rodo mutacijos „šviežumą“, o tai reiškia, kad rizika susilaukti vaiko su Martino-Bello sindromu yra labai maža. Šeimose, kuriose yra sergančių žmonių, tyrimas padės išvengti pakartotinių atvejų.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Prognozė

Martino-Bello sindromo prognozė yra palanki gyvenimui, bet ne pasveikimui. Gyvenimo trukmė priklauso nuo ligos sunkumo ir susijusių defektų. Pacientas gali gyventi normalų gyvenimą. Esant sunkioms Martino-Bello sindromo formoms, pacientams gresia visą gyvenimą trunkanti negalia.

Gyvenimo trukmė

Martino Bello sindromas neturi rimto neigiamo poveikio sveikatai, todėl daugumos žmonių, kuriems diagnozuota ši patologija, gyvenimo trukmė nesiskiria nuo standartinių rodiklių.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]