Neurofibromatozė: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Neurofibromatozė (Recklinghauseno liga) yra paveldima liga, kuriai būdingi ekto- ir mezoderminių struktūrų, pirmiausia odos, nervų ir skeleto sistemų, defektai, padidėjusi piktybinių navikų išsivystymo rizika.

Neurofibromatozė yra gana dažna, labai penetrantinė, autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga, pasižyminti kintamu ekspresyvumu, priklausanti fakomatozių grupei. Įrodytas didelis (beveik pusė atvejų) naujų mutacijų dažnis. Pagal V. M. Riccardi klasifikaciją (I982) išskiriami septyni ligos tipai. Dažniausias (85 % visų atvejų) yra I tipas (sin.: klasikinė neurofibromatozė, periferinė neurofibromatozė, Recklinghausen liga), kurio geno lokusas yra 17q 11.2. Taip pat įrodytas II tipo (centrinės neurofibromatozės, abipusės akustinės neuromos) genetinis nepriklausomumas, geno lokusas yra 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neurofibromatozės priežastys ir patogenezė

Recklinghauseno liga yra autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga, geno lokusas yra 17q 11.2. Ligą sukelia savaiminė geno mutacija. Neurofibromatozės nebuvimas dėl geno mutacijos gali prisidėti prie navikinio proceso pradžios. Dauguma atvejų yra naujų mutacijų, daugiausia tėvo kilmės, rezultatas.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Neurofibromatozės patomorfologija

Neurofibromos yra dermoje ir viršutinėje poodinio audinio dalyje, neturi kapsulės, susideda iš verpstės formos ir apvalių ląstelių. Dauguma navikų turi daug audinių bazofilų. Stroma sudaro didelę naviko dalį. Ją reprezentuoja laisvai išsidėsčiusios kolageno skaidulos, kurių pluoštai yra susipynę, eina skirtingomis kryptimis, yra šviesiai nudažyti eozinu, taip pat plonasienės kraujagyslės. Audinių bazofilai ir makrofagai yra perivaskuliariai. Imunomorfologiniai tyrimai parodė, kad stromoje vyrauja I ir III tipo kolagenas. Didelis III tipo kolageno kiekis rodo naviko nesubrendimą. Teigiama reakcija į S-100 baltymą, neurogeninių ląstelių žymeklį, rodo naviko neurogeninę kilmę. Kartais atskirose srityse arba visame navike pastebima stromos mukoidinė distrofija, kuri, dažant toluidino mėlynuoju, išryškėja kaip metachromazija. Aprašomi histologiniai neurofibromos variantai: miksoidas. stromoje yra daug mucino; Pleksinis, sudarytas iš daugybės netaisyklingos formos nervinių pluoštų, įterptų į matricą, kurioje yra įvairus kiekis verpstės ląstelių, banguotų kolageno skaidulų, mucino ir audinių bazofilų; turintis struktūrų, panašių į lytėjimo daleles; pigmentuotas (arba melanocitinis); panašus į iškilusią dermatofibrosarkomą.

Elektronmikroskopinis tyrimas parodė, kad apvalios ląstelės savo struktūra panašios į neurolemmocitus, verpstės formos ląstelių smulkioji struktūra atitinka perineurinių fibroblastų struktūrą. Neurolemmocitų citoplazmoje yra aksonų, ląsteles supa ištisinė 50–70 nm pločio bazinė membrana. Perineuraliniai fibroblastai yra pailgos formos, plonos bipolinės ataugos, išilgai ląstelės membranos yra pinocitozinės pūslelės, apsuptos neištisinės, kartais daugiasluoksnės bazinės membranos. Ląsteles supančioje bazinėje membranoje yra IV ir V tipo kolageno bei laminino. Abu naviką sudarantys ląstelių tipai geba sintetinti prokolageną. Kai kurie autoriai atkreipia dėmesį į tam tikrų ląstelinių elementų dominavimą neurofibromose. Aprašyti navikai, sudaryti tik iš neurolemmocitų arba tik iš perineurinių fibroblastų tipo ląstelių.

Histologiškai ištyrus odą iš „café au lait“ dėmių srities, pamatinėse ir suprabazalinėse keterinio epitelio ląstelėse randamas didelis melanino kiekis. Pigmento granulės yra tiek melanocituose, tiek epitelio ląstelėse. Neurofibromatozei būdingos sferinės arba elipsoidinės formos milžiniškos granulės (makromelanosomos), esančios ne tik pamatiniame sluoksnyje, bet ir aukščiau, iki raginio sluoksnio. Šių elementų elektronmikroskopinis tyrimas parodė, kad melanocitai savo struktūra mažai skiriasi nuo panašių normalių ląstelių. Juose yra trijų tipų melanosomos: mažos normalios struktūros melanosomos (jos vyrauja); didesnės granuliuotos, vidutinio elektronų tankio, su suspaustu centru, ir makromelanosomos – milžiniškos pigmento granulės. Makromelanosomos paprastai yra šalia branduolio, susideda iš elektronų tankios matricos, elektronų tankia membrana padengtų apvalių 40–50 nm skersmens kūnelių su mažesnio tankio granulėmis viduje ir mažomis vidutinio elektronų tankio granulėmis. Pagal šių komponentų skaičių ir pasiskirstymą išskiriami trys makromelanosomų tipai, kurie, matyt, atspindi skirtingus jų vystymosi etapus.

Pseudoatrofinių dėmių srityje nustatytas sumažėjęs kolageno skaidulų skaičius dermoje ir perivaskulinėse ląstelių sankaupose – tai neurolemocitų tipo ląstelės, supančios daugybę mielinuotų ir nemielinuotų nervinių skaidulų.

Histologiškai ištyrus pigmentines dėmes ant delnų, nustatyta ribota akantozė su epidermio ataugų pailgėjimu, padidėjęs melanino kiekis epidermyje be melanocitų skaičiaus padidėjimo. Po ja esančioje dermoje aptiktos mažos verpstės formos ląstelių sankaupos ir banguotos kolageno skaidulos, primenančios miniatiūrines neurofibromas.

Švanomos (neurolemmomos) yra kapsuluoti navikai, sudaryti iš pailgų verpstės formos ląstelių (Švano ląstelių) ir fibrilinės eozinofilinės tarpląstelinės matricos.

Lygiagrečių ląstelių eilių sankaupos sritys vadinamos Antoni A zonomis. Lygiagrečios ląstelių eilės, atskirtos viena nuo kitos neląsteline erdve, sudaro būdingus Verokey kūnelius. Edematinės mucinozinės stromos sritys vadinamos Antoni B zonomis.

Neurofibromatozės histogenezė

Daugelis histogenezės klausimų yra prieštaringi, ligos klinikinio polimorfizmo priežastys nėra aiškios. R. P. Bolande (1974) pasiūlyta neurokristopatijos koncepcija leidžia klinikinių apraiškų polimorfizmą paaiškinti nervinės keteros vystymosi, jos ląstelių migracijos, augimo ir diferenciacijos sutrikimu. Iš nervinės keteros kilusios ląstelės yra lokalizuotos įvairiuose organuose ir sistemose, o jų disfunkcija viename organe gali sukelti vienalaikę disfunkciją kituose audiniuose.

Imunohistocheminiai tyrimai parodė, kad neurofibromos ląstelės yra neurogeninės kilmės. Perineuriniai fibroblastai gali diferencijuotis nuo mezoderminių elementų arba nuo primityvaus neuroektoderminio mezenchimo. Naudojant audinių kultūrą, buvo įrodyta, kad perineuriniai fibroblastai proliferuoja veikiami fibroblastus stimuliuojančio faktoriaus, tačiau tai, kad sveikų asmenų fibroblastų kultūroje nėra stimuliuojančio faktoriaus, rodo, kad naviko fibroblastai reikšmingai skiriasi nuo normalių fibroblastų. H. Nakagawa ir kt. (1984) mano, kad makromelanosomos susidaro skaidantis paprastųjų melanosomų kompleksams, jiems susiliejant tarpusavyje ir su lizosomomis, sudarant autofagosomas. Šiam požiūriui pagrįsti pateikiami duomenys apie rūgštinės fosfatazės buvimą makromelanosomose, kuri būdinga lizosomoms, taip pat apie makromelanosomų aptikimą kitose ląstelėse (epiteliocituose, intraepiderminiuose makrofaguose).

Neurofibromatozės histopatologija

Neurofibromoms būdingas verpstės formos ląstelių su banguotais branduoliais, skaidulinių skaidulų, plonasienių kraujagyslių, nervinių pluoštų liekanų, audinių bazofilų, o pigmentinėse dėmėse – milžiniškų pigmentinių granulių (makromelanosomų) ir DOPA teigiamų melanocitų proliferacija. Neurofibromų aktyvios augimo stadijoje pastebimas rūgštinių mukopolisacharidų kiekio padidėjimas.

Neurofibromatozės simptomai

Liga paprastai prasideda vaikystėje. Klinikiniam vaizdui būdingas pigmentinių dėmių ir neurofibromų atsiradimas. Ankstyviausias požymis yra daugybinės, ovalios, mažos pigmentinės dėmės su lygiu gelsvai rudos spalvos paviršiumi („kavos su pienu“ spalvos). Dėmės daugiausia išsidėsčiusios ant liemens, pažastų ir kirkšnies raukšlėse. Su amžiumi dėmių dydis ir skaičius didėja. Antras būdingas simptomas yra neurofibromos (odos ir (arba) poodinės), kurios pasireiškia neskausmingais, į išvaržą panašiais iškilimais, kurių skersmuo siekia iki kelių centimetrų. Palpuojant naviko formos darinius, pirštas tarsi įkrenta į tuštumą („įkritimo į tuštumą“ arba „varpelio mygtuko“ reiškinys). Jos yra normalios odos spalvos – rausvai melsvos arba rusvos, minkštos konsistencijos arba retai tankios. Neurofibromos daugiausia išsidėsčiusios ant liemens, bet gali būti bet kurioje vietoje. Kartais pasitaiko difuzinė neurofibromatozė, pasireiškianti per dideliu jungiamojo audinio, odos ir poodinio audinio proliferacija, susidarant milžiniškiems navikams (milžiniškoms neurofibromoms). Plexiforminės neurofibromos dažnai atsiranda palei nervų kamienus (galvinius nervus, kaklo ir galūnių nervus). Dažniausiai jos virsta neurofibrosarkomomis (piktybinėmis schwannomomis). Neurofibromų srityje gali būti įvairių tipų jautrumo sutrikimų. Subjektyviai jaučiamas skausmas, parestezija, niežulys. Šiuo metu diagnozei nustatyti būtina atsižvelgti į dviejų ar daugiau iš šių simptomų buvimą:

• šešios ar daugiau kavos-au-lait dėmių, kurių skersmuo didesnis nei 5 mm, vaikams iki brendimo ir didesnės nei 15 mm vaikams po brendimo;
• dvi ar daugiau bet kokio tipo neurofibromų arba viena pleksiforminė neurofibroma;
• mažos pigmentinės dėmės, panašios į strazdanas pažastų ir kirkšnių raukšlėse;
• regos nervo glioma;
• du ar daugiau Litho mazgų;
• kaukolės sfenoidinio kaulo sparno displazija arba vamzdinių kaulų žievinio sluoksnio retinimas su pseudoartroze arba be jos;
• Neurofibromatozė pirmos eilės giminaičiams.

Burnos ertmėje, stuburo šaknų srityje, kaukolės viduje gali būti stebimi keli į naviką panašūs dariniai, kurie pasireiškia atitinkamais simptomais. Liga dažnai derinama su raumenų ir skeleto sistemos, nervų, endokrininės ir širdies bei kraujagyslių sistemų patologijomis.

Pagrindiniai I tipo neurofibromatozės odos simptomai yra pigmentinės dėmės ir neurofibromos. Ankstyviausias simptomas – didelės gelsvai rudos pigmentinės dėmės („café au lait“), įgimtos arba atsirandančios netrukus po gimimo. Mažos pigmentinės dėmės, panašios į strazdanas, daugiausia išsidėsčiusios pažastų ir kirkšnių raukšlėse. Neurofibromos (odos ir/ar poodinės), dažniausiai daugybinės, dažniausiai atsiranda antrąjį gyvenimo dešimtmetį. Jos yra normalios odos spalvos – rausvai melsvos arba rusvos. Virš giliai esančių navikų būdingas išvaržos formos iškilimas, kurį apčiuopus pirštas tarsi įkrenta į tuštumą. Pleksiforminės neurofibromos – difuziniai, į naviką panašūs dariniai palei nervų kamienus – dažniausiai yra įgimtos. Jos gali būti išsidėsčiusios tiek paviršutiniškai – palei galvinius nervus, kaklo ir galūnių nervus, tiek giliai tarpuplautyje, retroperitoninėje erdvėje, paraspiralinėje erdvėje. Paviršinės pleksiforminės neurofibromos gali atrodyti kaip kabančios maišelinės, masyvios skiltelės, dažnai hiperpigmentuotos. Jų gelmėse apčiuopiami sustorėję vingiuoti nervų kamienai (elefantiazė neurofibromatozė). Gilios pleksiforminės neurofibromos buvimą gali rodyti didelės, plaukuotos pigmentinės dėmės, ypač tos, kurios kerta kūno vidurio liniją. Pleksiforminės neurofibromos dažniausiai linkusios piktybėti, išsivystant neurofibrosarkomai. Kartais pastebimos ir kitos odos apraiškos: melsvai mėlynos ir pseudoatrofinės dėmės, melanozinės dėmės ant delnų ir padų, neurinomos. Vaikams jaunatvinių ksantogranulomų atsiradimas dažnai lydi mielocitinės leukemijos vystymąsi.

Patologiniai pokyčiai gali būti stebimi beveik visuose organuose ir sistemose, dažniausiai regėjimo, nervų, skeleto ir endokrininės sistemos organuose.

I tipo neurofibromatozės diagnozei nustatyti reikalingi du ar daugiau iš šių požymių (PSO, 1992): šešios ar daugiau „café-au-lait“ dėmių, kurių skersmuo didesnis nei 5 mm vaikams iki brendimo ir (arba) 15 mm vaikams po brendimo; dvi ar daugiau bet kokio tipo neurofibromų arba viena pleiskanojanti neurofibroma; mažų pigmentinių dėmių, panašių į strazdanas, buvimas pažastų ir kirkšnies raukšlėse; regos nervo glioma; du ar daugiau Lišo mazgelių; sfenoidinio sparno displazija arba kortikalinis vamzdinių kaulų retėjimas su pseudoartroze arba be jos; I tipo neurofibromatozės buvimas pirmos eilės giminaičiams pagal tuos pačius kriterijus.

Remiantis pagrindinių odos apraiškų santykiu, nustatėme 4 I tipo neurofibromatozės klinikines formas: daugiausia neurofibromos; didelės pigmentinės dėmės; generalizuotos smulkios dėmės; mišrios.

II tipo (centrinės) neurofibromatozės išsivystymas susijęs su pagrindinio geno produkto – schwannomos (merlino), kuris, kaip manoma, slopina naviko augimą ląstelių membranų lygmenyje, – nebuvimu. Odos apraiškos gali būti minimalios: pigmentinės dėmės atsiranda maždaug 42 % pacientų, neurofibromos – 19 %. Būdingesni yra skausmingi, tankūs ir judrūs poodiniai navikai – neurinomos (schwannomas). Dvipusė klausos nervo neurinoma (schwannoma) išsivysto beveik visais atvejais ir sukelia klausos praradimą, dažniausiai 20–30 metų amžiaus. II tipo neurofibromatozės diagnozė gali būti nustatyta esant vienam iš šių kriterijų: radiologiškai patvirtinta dvipusė akustinė neurinoma; dvipusė akustinė neurinoma pirmos eilės giminaičiui ir bet kurio iš šių požymių buvimas tiriamajam:

• vienpusė akustinė neuroma;
• pleksiforminė neurofibroma arba du kiti navikai: meningiomos, gliomos, neurofibromos, nepriklausomai nuo jų vietos;
• bet koks intrakranijinis ar stuburo navikas.

III tipo, arba mišrios (centrinės-periferinės), neurofibromatozei būdingi centrinės nervų sistemos navikai, kurie išsivysto 20–30 metų amžiuje ir, kaip taisyklė, sparčiai progresuoja. Neurofibromų buvimas delnuose laikomas diagnostiniu kriterijumi, leidžiančiu diferencijuoti ligą nuo II tipo centrinės neurofibromatozės, tačiau, mūsų duomenimis, neurofibromos ant delnų ir padų pasitaiko 24 % pacientų, sergančių I tipo neurofibromatoze.

IV tipo (variantinė) neurofibromatozė skiriasi nuo II tipo centrinės neurofibromatozės didesniu odos neurofibromų skaičiumi, didesne regos nervo gliomos, neurolemų ir meningiomų išsivystymo rizika.

V tipo neurofibromatozė – segmentinė neurofibromatozė, kuriai būdingi vienpusiai bet kurio odos segmento ar jo dalies pažeidimai (neurofibromos ir/arba pigmentinės dėmės). Klinikinis vaizdas gali priminti hemihipertrofiją.

VI tipo neurofibromatozei būdingas neurofibromų nebuvimas;
randamos tik pigmentinės dėmės.

VII tipo neurofibromatozė yra vėlyvas ligos variantas, kuriam būdingas neurofibromų atsiradimas po 20 metų amžiaus.

Žarnyno neurofibromatozės formai būdingas žarnyno navikų vystymasis suaugusiesiems; klasikinio I tipo simptomai pastebimi retai.

Pigmentinės dėmės gali būti Leschke sindromo dalis. Neurofibromatozė gali būti susijusi su Noonan sindromu, feochromocitoma ir dvylikapirštės žarnos karcinoidiniu naviku.

Neurofibromatozės gydymas

Didelės neurofibromos gali būti pašalintos chirurginiu būdu.