Nuolatinės galaktorėjos-amenorėjos sindromo priežastys ir patogenezė

Patologinės hiperprolaktinemijos genezė yra nevienalytė. Manoma, kad nuolatinės galaktorėjos-amenorėjos sindromas, kurį sukelia pirminis pagumburio-hipofizės sistemos pažeidimas, yra pagrįstas toninio dopaminerginio slopinamojo prolaktino sekrecijos kontrolės pažeidimu.

Pirminės pagumburio kilmės koncepcija teigia, kad pagumburio slopinamojo poveikio prolaktino sekrecijai sumažėjimas arba nebuvimas pirmiausia sukelia prolaktotrofų hiperplaziją, o vėliau – hipofizės prolaktinomų susidarymą. Pripažįstama, kad hiperplazija ar mikroprolaktinoma gali išlikti ir nevirsti vėlesne ligos stadija (t. y. į makroprolaktinomą – naviką, išsikišusį už turkio gumburo ribų). Šiuo metu dominuojanti hipotezė yra pirminis hipofizės organinis pažeidimas (adenoma), kuris ankstyvosiose stadijose neaptinkamas įprastiniais metodais. Ši adenoma yra monokloninė ir atsiranda dėl savaiminės arba sukeltos mutacijos; išskiriantys hormonai, daugybė augimo faktorių (transformuojantis augimo faktorius alfa, fibroblastų augimo faktorius ir kt.) ir reguliacinių poveikių disbalansas gali skatinti naviko augimą. Šiuo atveju prolaktino perteklius sukelia dopamino perteklių tuberoinfundibulinės sistemos neuronuose.

Kadangi nuolatinis galaktorėjos-amenorėjos sindromas dažnai išsivysto esant lėtinei intrakranijinei hipertenzijai ir daugeliui pacientų pasireiškia endokranozės požymiai, negalima atmesti neuroinfekcijos ar kaukolės traumos, įskaitant perinatalinį laikotarpį, vaidmens kaip pagumburio struktūrų nepilnavertiškumo priežasties.

Tiriamas emocinių veiksnių vaidmuo formuojantis nuolatiniam galaktorėjos-amenorėjos sindromui. Gali būti, kad neigiamos emocijos, ypač brendimo metu, gali sukelti stresinę hiperprolaktinemiją ir anovuliaciją.

Nors aprašyti pavieniai galaktorėjos atvejai seserims, nėra įtikinamų įrodymų, patvirtinančių paveldimą polinkį,

Be nuolatinio galaktorėjos-amenorėjos sindromo kaip savarankiškos ligos, hiperprolaktinemija gali išsivystyti antriniu būdu sergant įvairiomis endokrininėmis ir neendokrininėmis ligomis, o hipogonadizmas šiuo atveju yra mišraus pobūdžio ir jį sukelia ne tik hiperprolaktinemija, bet ir gretutinė liga. Organiniai pagumburio pažeidimai (ksantomatozė, sarkoidozė, histiocitozė X, hormoniškai neaktyvūs navikai ir kt.) gali būti sutrikusios dopamino sintezės ar išsiskyrimo iš tuberoinfundibulinių neuronų priežastis. Bet koks procesas, sutrikdantis dopamino pernašą aksonais į vartų kraujagysles arba nutraukiantis jo pernašą kapiliarais, sukelia hiperprolaktinemiją. Hipofizės kotelio suspaudimas naviku, uždegiminis procesas šioje srityje, jo perpjovimas ir kt. yra etiologiniai hiperprolaktinemijos vystymosi veiksniai.

Kai kuriems pacientams pasireiškia tuščios sienelės sindromas arba cista jos srityje. Galimas tuščios sienelės sindromo ir hipofizės mikroadenomos kartu egzistavimas.

Antrinės simptominės hiperprolaktinemijos formos stebimos esant per didelei lytinių steroidų gamybai (Stein-Leventhal sindromas, įgimta antinksčių žievės disfunkcija), pirminei hipotireozei, įvairių vaistų vartojimui, refleksinei įtakai (intrauterinės kontracepcijos buvimas, nudegimai ir krūtinės traumos), lėtiniam inkstų ir kepenų nepakankamumui. Iki šiol buvo manoma, kad prolaktinas sintetinamas tik hipofizėje. Tačiau imunohistocheminiai tyrimo metodai atskleidė prolaktino buvimą piktybinių navikų audiniuose, žarnyno gleivinėje, endometriume, deciduoje, granuliuotose ląstelėse, proksimaliniuose inkstų kanalėliuose, prostatoje ir antinksčiuose. Tikėtina, kad ekstrahipofizinis prolaktinas gali veikti kaip citokinas, o jo parakrininis ir autokrininis poveikis yra ne mažiau svarbus užtikrinant gyvybines organizmo funkcijas nei gerai ištirtas endokrininis poveikis.

Nustatyta, kad endometriumo decidualinės ląstelės gamina prolaktiną, kuris savo cheminėmis, imunologinėmis ir biologinėmis savybėmis yra identiškas hipofizei. Tokia vietinė prolaktino sintezė nustatoma nuo decidualizacijos proceso pradžios, padidėja po apvaisinto kiaušinėlio implantacijos, pasiekia piką 20–25 nėštumo savaitę ir sumažėja prieš pat gimdymą. Pagrindinis decidualinės sekrecijos stimuliuojantis veiksnys yra progesteronas, klasikiniai hipofizės prolaktino reguliatoriai – dopaminas, VIP, tireoliberinas – šiuo atveju realaus poveikio neturi.

Beveik visos prolaktino molekulinės formos randamos amniono skystyje, jo sintezės šaltinis yra decidualinis audinys. Hipotetiškai decidualinis prolaktinas apsaugo nuo blastocistos atmetimo implantacijos metu, slopina gimdos susitraukimus nėštumo metu, skatina imuninės sistemos vystymąsi ir paviršinio aktyvumo medžiagos susidarymą vaisiui bei dalyvauja osmoreguliacijoje.

Prolaktino gamybos miometriumo ląstelėse reikšmė lieka neaiški. Ypač įdomu tai, kad progesteronas slopina raumenų sluoksnio ląstelių prolaktino sekrecijos aktyvumą.

Prolaktinas randamas žmonių ir daugelio žinduolių motinos piene. Hormonas kaupiasi pieno liaukų sekrete tiek dėl jo pernašos iš alveolių ląsteles supančių kapiliarų, tiek dėl vietinės sintezės. Šiuo metu nerasta įtikinamos koreliacijos tarp cirkuliuojančio prolaktino lygio ir krūties vėžio atvejų, tačiau vietinės hormono gamybos buvimas neleidžia visiškai atmesti jo vaidmens šių navikų vystymesi arba, atvirkščiai, jų vystymosi slopinime.

Prolaktino buvimas smegenų skystyje nustatomas net ir po hipofizės pašalinimo, o tai rodo prolaktino gamybos galimybę smegenų neuronuose. Manoma, kad smegenyse hormonas gali atlikti daug funkcijų, įskaitant smegenų skysčio sudėties pastovumo užtikrinimą, mitogeninį poveikį astrocitams, įvairių išlaisvinančių ir slopinančių veiksnių gamybos kontrolę, miego ir budrumo ciklų kaitos reguliavimą, valgymo elgesio modifikavimą.

Prolaktiną gamina oda ir susijusios egzokrininės liaukos; jungiamojo audinio fibroblastai yra potencialus vietinės sintezės šaltinis. Šiuo atveju tyrėjai mano, kad prolaktinas gali reguliuoti druskų koncentraciją prakaite ir ašarose, skatinti epitelio ląstelių proliferaciją ir skatinti plaukų augimą.

Nustatyta, kad žmogaus timocitai ir limfocitai sintetina ir išskiria prolaktiną. Beveik visos imunokompetentės ląstelės ekspresuoja prolaktino receptorius. Hiperprolaktinemija dažnai lydi tokias autoimunines ligas kaip sisteminė raudonoji vilkligė, reumatoidinis artritas, autoimuninis tiroiditas, difuzinis toksinis struma, išsėtinė sklerozė. Daugumai pacientų, sergančių ūmine mieloleukemija, hormono lygis taip pat viršija normą. Šie duomenys rodo, kad prolaktinas atlieka imunomoduliatoriaus vaidmenį.

Hiperprolaktinemija, tikriausiai ekstrahipofizės kilmės, dažnai pasireiškia sergant daugeliu onkologinių ligų, įskaitant tiesiosios žarnos, liežuvio, gimdos kaklelio ir plaučių vėžį.

Lėtinė hiperprolaktinemija sutrikdo ciklinį gonadotropinų išsiskyrimą, sumažina LH sekrecijos „pikų“ dažnį ir amplitudę, slopina gonadotropinų poveikį lytinėms liaukoms, todėl susidaro hipogonadizmo sindromas. Galaktorėja yra dažnas, bet nebūtinai simptomas.

Patologinė anatomija. Nepaisant daugybės duomenų, rodančių plačiai paplitusį mikroadenomų paplitimą radiologiškai nepažeistose arba minimaliose, dviprasmiškai interpretuojamose, turkio spalvos dėmės pakitimuose, nemažai tyrėjų pripažįsta vadinamųjų idiopatinių, funkcinių hiperprolaktinemijos formų, kurias sukelia prolaktotrofo hiperplazija dėl pagumburio stimuliacijos, egzistavimą. Prolaktotrofo hiperplazija be mikroadenomų susidarymo dažnai buvo stebima pašalintoje adenohipofizėje pacientams, sergantiems persistuojančiu galaktorėjos-amenorėjos sindromu. Yra žinomi pogimdyminės limfocitinės adenohipofizės infiltracijos atvejai, dėl kurių išsivysto persistuojantis galaktorėjos-amenorėjos sindromas. Tikriausiai galimi įvairūs šio sindromo išsivystymo mechanizmo variantai.

Remiantis šviesos mikroskopija, dauguma prolaktinomų susideda iš vienodų ovalios arba daugiakampės ląstelės su dideliu ovaliu branduoliu ir išgaubtu branduolėliu. Įprastais dažymo metodais, įskaitant hematoksiliną ir eoziną, prolaktinomos dažnai atrodo chromofobinės. Imunohistocheminis tyrimas atskleidžia teigiamą reakciją į prolaktino buvimą. Kai kuriais atvejais naviko ląstelės yra teigiamos STH, AKTH ir LH antikūnams (kai šių hormonų kiekis kraujo serume yra normalus). Remiantis elektroninės mikroskopijos tyrimais, išskiriami du prolaktinomų potipiai: būdingiausios yra retai granuliuotos, kurių granulių skersmuo yra nuo 100 iki 300 nm, ir tankiai granuliuotos, turinčios iki 600 nm dydžio granules. Endoplazminis tinklas ir Goldžio kompleksas yra gerai išsivystę. Kalcio intarpų – mikrokalciferitų – buvimas dažnai padeda patikslinti diagnozę, nes šie komponentai yra labai reti kitų tipų adenomose.

Tikrosios chromofobinės adenomos (hormoniškai neaktyvūs hipofizės navikai) gali būti lydimi nuolatinio galaktorėjos-amenorėjos sindromo dėl prolaktino hipersekrecijos, kurią sukelia adenomą supantys prolaktotrofai. Kartais hiperprolaktinemija stebima sergant pagumburio ir hipofizės ligomis, ypač akromegalija, Itsenko-Kušingo liga. Šiuo atveju aptinkamos arba adenomos, susidedančios iš dviejų tipų ląstelių, arba pluripotentinės adenomos, galinčios išskirti kelis hormonus. Rečiau aptinkamas dviejų ar daugiau skirtingų ląstelių tipų adenomų sambūvis arba prolaktino perteklinės sekrecijos šaltinis yra audinys, supantis adenohipofizę.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]