Tretinis sifilis: simptomai ir komplikacijos

Tretinis sifilis yra vėlyvoji, simptominė Treponema pallidum infekcijos fazė, kuri išsivysto praėjus metams ar dešimtmečiams po pirminės infekcijos, jei gydymas negydomas arba nepakankamas. Šiame etape pažeidžiami įvairūs organai ir sistemos: oda ir minkštieji audiniai (dantenų forma), širdies ir kraujagyslių sistema (širdies bei kraujagyslių forma, dažniausiai sifilinis aortitas ir jo pasekmės) ir nervų sistema (vėlyvasis neurosifilis). Dabartinėse gairėse pabrėžiama: net įtarus tretinį sifilį, diagnostiniai tyrimai ir gydymas turi būti pradėti nedelsiant. [1]

Epidemiologiškai tretinė stadija dabar retesnė nei ikiantibiotikų eroje; tačiau, didėjant bendram sifilio paplitimui Europoje ir visame pasaulyje, gydytojai vėl dažniau pastebi vėlyvas komplikacijas. 2023 m. Europos Sąjungos ir Europos ekonominės erdvės šalyse užregistruota 41 051 patvirtintas sifilio atvejis (9,9 atvejo 100 000 gyventojų), tai yra 13 % daugiau nei 2022 m.; ši tendencija didina pacientų, kurie gali pasiekti vėlyvas stadijas be gydymo, skaičių. [2]

Svarbu atskirti „vėlyvąjį latentinį“ sifilį (serologiškai aktyvią, bet besimptomę stadiją) nuo „tretinio“ sifilio (su organų pažeidimu). Tai lemia tiek gydymo režimą, tiek smegenų skysčio tyrimo ir papildomų instrumentinių metodų poreikį. Remiantis JAV gairėmis, visiems pacientams, sergantiems tretiniu sifiliu, prieš pradedant gydymą rekomenduojama atlikti juosmeninę punkciją, nes gydymo strategija pasikeičia, kai nustatomas neurosifilis. [3]

Gyvybei pavojingos komplikacijos yra sifilinė aortos aneurizma su kylančia aortos aneurizma ir vožtuvo regurgitacija, sunkios vėlyvojo neurosifilio formos ir destruktyvūs vidaus organų dantenų pažeidimai. Net ir šiame etape antibakterinis gydymas slopina patogeno aktyvumą ir apsaugo nuo tolesnio audinių irimo, tačiau ne visada gali atkurti jau padarytą žalą. Tai pabrėžia ankstyvos diagnostikos ir ilgalaikio stebėjimo po gydymo svarbą. [4]

Kas vyksta sergant tretiniu sifiliu: patogenezė ir taikiniai

Tretinio sifilio patogenezė apima ilgalaikį Treponema pallidum išsilaikymą su lėtiniu granulomatoziniu uždegimu. Dantenos yra būdingas židinio pažeidimas su nekroziniu centru ir granuliacinio audinio ketera; jis gali atsirasti odoje, kauluose, kepenyse, viršutiniuose kvėpavimo takuose ir praktiškai bet kuriame organe, palaipsniui ardydamas ir deformuodamas audinį. Dantenos dažnai yra vienžidės, auga lėtai ir vaizdiniuose tyrimuose gali imituoti naviką. [5]

Širdies ir kraujagyslių sistemos liga daugiausia pažeidžia kylančiąją aortą: sifilinis mezoaortitas sukelia vainikinių arterijų angų išsiplėtimą, aneurizmos formavimąsi, taip pat stenozę ir aortos regurgitaciją. Nors ši komplikacija tapo reta, šiuolaikinėje klinikinėje praktikoje aprašomi atvejai, kai gresia aortos plyšimas ir ji derinama su neurosifiliu – tai primena, kad „klasikinė“ būklė išlieka aktuali, jei infekcija nebuvo gydoma ilgą laiką [6].

Vėlyvasis neurosifilis yra plati sąvoka, apimanti viską – nuo parenchiminių formų (progresuojančios paralyžiaus, tabes dorsalis) iki meningovaskulinių pažeidimų, insultų santykinai jauniems pacientams ir lėtinio kognityvinio nuosmukio. Neurosifilis gali pasireikšti bet kurioje stadijoje, tačiau ilgai negydomam progresavimui padidėja pažeidimo tikimybė ir sunkumas. Klinikinis spektras svyruoja nuo galvos skausmo ir regos sutrikimų iki ataksijos ir demencijos. [7]

Tretinio etapo imunopatologinis fonas paaiškina du pagrindinius klinikinius faktus: pirma, simptomai dažnai progresuoja per daugelį metų ir yra užmaskuoti kaip kitos ligos (vaskulitas, navikai, degeneracinės ligos); antra, antibakterinis gydymas sustabdo treponemų aktyvumą, bet ne visada panaikina esamą struktūrinę žalą (pavyzdžiui, poststenozinius aortos pokyčius ar neuronų netekimą). Tam reikalingas daugiadisciplininis gydymas: infekcinių ligų specialistas, kardiologas, kraujagyslių chirurgas, neurologas. [8]

Klinikinės formos ir pagrindiniai požymiai

Trys tretinio sifilio „linijos“ yra danteninis, širdies ir kraujagyslių bei vėlyvasis neurosifilis. Danteninė forma pasireiškia neskausmingais arba vidutiniškai skausmingais mazgeliais ir infiltratais, linkusiais irti bei formuotis opoms tankiais kraštais; pažeidimai dažnai būna pavieniai, bet gali būti keli ir apimti skirtingus organus. Viršutinio gomurio ir nosies pertvaros pažeidimas gali sukelti perforaciją ir deformaciją. [9]

Širdies ir kraujagyslių sistemos forma paprastai pasireiškia aortos regurgitacijos požymiais (dusuliu, nuovargiu, pulsaciniais reiškiniais), krūtinės skausmu dėl aortos išsiplėtimo arba išemija dėl vainikinių arterijų stenozės. Instrumentinis tyrimas atskleidžia aortos šaknies išsiplėtimą, kylančiosios aortos aneurizmą ir kartais aktyvaus uždegimo požymius, pagrįstus pozitronų emisijos tomografija / kompiuterine tomografija. [10]

Vėlyvojo neurosifilio atveju nerimą kelia nuolatiniai galvos skausmai, regos ir klausos sutrikimai, ataksija, parestezija, neuropatinis skausmas, sfinkterio disfunkcija, insultas jauname amžiuje ir progresuojantys kognityviniai bei elgesio pokyčiai. Kai kuriais atvejais akių ir ausų sifilis „lydi“ neurosifilio formą, todėl jam taikomas toks pat agresyvus gydymo režimas kaip ir neurosifilio atveju. [11]

Atskira apraiškų grupė yra vidaus organų (kepenų, blužnies, kaulinio audinio) „retos dantenos“, kurios imituoja navikus arba specifines infekcijas. Pastaraisiais metais klinikiniai kepenų ir kaulų dantenų atvejai buvo aprašyti imunodeficito turintiems asmenims, todėl būtina tikslingai ieškoti sifilio atliekant diferencinę „neaiškių pažeidimų“ diagnozę [12].

1 lentelė. Tretinis sifilis: formos ir pagrindiniai klinikiniai požymiai

Forma	Tipiški „švyturiai“	Į ką atkreipti dėmesį atliekant egzaminą
Gummatous	Linkę irti mazgai / infiltratai; nosies / gomurio deformacijos	Pažeidimų ultragarsinis/MRT/KT tyrimas; kilus abejonėms, biopsija
Širdies ir kraujagyslių	Dusulys, aortos regurgitacija, krūtinės skausmas	Echoskopija, aortos KT angiografija, PET/KT
Vėlyvasis neurosifilis	Galvos skausmai, ataksija, kognityvinis nuosmukis, insultas	Juosmens punkcija, smegenų MRT, oftalmo-/otorevizijos tyrimas

Diagnostika: žingsnis po žingsnio algoritmas, akcentuojant židinius

Pirmas žingsnis – serologiškai patvirtinti sifilinį proceso pobūdį: derinant treponeminius ir kiekybinius netreponeminius pradinio titro tyrimus. Tretinėje stadijoje netreponeminiai titrai gali būti maži, tačiau jų dinamika padeda įvertinti gydymo veiksmingumą, todėl kiekybinis titras visada būtinas. [13]

Antras žingsnis – nervų sistemos įvertinimas. Remiantis JAV gairėmis, visiems pacientams, sergantiems tretiniu sifiliu, prieš gydymą reikia ištirti smegenų skystį; jei nustatomi smegenų skysčio sutrikimai, gydymas skiriamas pagal neurosifilio gydymo režimą. Tai labai svarbu: gydymo režimai ir trukmė skiriasi, o rezultatai yra geresni, jei neurosifilis atpažįstamas prieš paskiriant „netinkamą“ gydymo režimą. [14]

Trečias žingsnis – instrumentinis organų pažeidimo patikrinimas. Įtarus širdies ir kraujagyslių sistemos formą, atliekama echokardiografija (regurgitacijos ir aortos šaknies dydžio įvertinimas) ir aortos kompiuterinė tomografija-angiografija; jei nurodyta, atliekama pozitronų emisijos tomografija/kompiuterinė tomografija sienelės uždegimui nustatyti. Dantenų židiniai įvertinami ultragarsu arba magnetinio rezonanso tomografija; kilus abejonių, atliekama biopsija. [15]

Ketvirtas žingsnis – gretutinių infekcijų ir rizikos veiksnių patikra. Visiems pacientams atliekamas žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) tyrimas; jei rezultatas neigiamas ir rizika didelė, aptariama ŽIV infekcijos profilaktika pažeidžiamiems pacientams. Jei nurodyta, atliekamas virusinio hepatito ir kitų lytiškai plintančių infekcijų tyrimas. Tada parengiamas stebėjimo planas su serologiniais tolesniais tyrimais. [16]

2 lentelė. Tretinio sifilio diagnostikos mini algoritmas

Žingsnis	Veiksmas	Už ką
1	Dviguba serologija su kiekybiniu titru	Patvirtinkite sifilį ir gaukite nulinį tašką
2	Juosmens punkcija	Neurosifilio patvirtinimas / paneigimas ir gydymo režimo parinkimas
3	Instrumentinis organų pažeidimo patvirtinimas	Planuoti gydymą (širdies operacija, onkodiagnostika ir kt.)
4	Gretutinių infekcijų patikra, stebėsenos planas	Visapusiškas saugos ir rezultatų valdymas

Diferencinė diagnozė: nuo „pseudotumoro“ iki vaskulito

Dantenines pažaidas reikia atskirti nuo piktybinių navikų, tuberkuliozės, giliųjų mikozių, sarkoidozės ir granulomatozinio vaskulito. Gali padėti biopsija (granulomatozinis uždegimas su nekroze), serologinis tyrimas sifiliui nustatyti ir pažeidimo regresija po etiotropinio gydymo – būdingas dantenų požymis [17].

Širdies ir kraujagyslių sistemos forma diferencijuojama nuo degeneracinių aneurizmų, vaskulito (įskaitant gigantinių ląstelių arteritą) ir paveldimos aortos patologijos. Diagnozę lemia paciento amžius, gretutiniai sifilio simptomai ir teigiama serologija; PET/KT ir gydymo metu stebima dinamika padeda patvirtinti uždegiminį aktyvumą. [18]

Vėlyvąjį neurosifilį reikia skirti nuo neurodegeneracinių ligų (Alzheimerio ligos, frontotemporalinės degeneracijos), uždegiminių ir kraujagyslių pažeidimų. Svarbiausi veiksniai yra smegenų skysčio pokyčiai, treponeminiai žymenys smegenų skystyje ir reakcija į gydymą penicilinu. Kilus abejonių, pirmenybė teikiama neurosifilio gydymui, nes delsimas padidina negrįžtamos žalos riziką. [19]

Galiausiai, visada atsižvelgiama į formų derinio galimybę: sifilinis aortitas ir neurosifilis gali pasireikšti kartu vienam pacientui, todėl reikalingas kombinuotas planas – etiotropinis gydymas kartu su širdies ir neuronų stebėjimu ir, jei reikia, aortos operacija. [20]

3 lentelė. Diferencinė diagnostika pagal „šakas“

Filialas	Panašios sąlygos	Kuo skiriasi?
Gummas	Navikai, tuberkuliozė, giliosios mikozės, sarkoidozė	Biopsija, serologija, regresija penicilinui
Aorta	Degeneracinės aneurizmos, vaskulitas, Marfano sindromas	Aortos šaknies pažeidimas, PET/KT, serologija
Nervų sistema	Neurodegeneracija, vaskulitas, infekcijos	Smegenų skysčio tyrimas (VDRL/treponeminiai tyrimai), MRT, atsakas į gydymą

Gydymas

Pagrindinis principas: prieš gydant „kaip tretinį“, įsitikinkite, kad nėra neurosifilio – tai lemia gydymo režimo pasirinkimą. Visiems pacientams, įtariamiems tretiniu sifiliu, atliekama juosmens punkcija; jei nustatomi smegenų skysčio sutrikimai, gydymo režimas keičiamas į neurosifilio režimą. Toks metodas sumažina nepakankamo gydymo ir pakartotinių kursų riziką. [21]

Jei smegenų skysčio duomenys nėra reikšmingi ir atvejis yra dantenų pažeidimas arba širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimas be neuronų pažeidimo, standartinis gydymas JAV yra benzatino benzilpenicilino 2,4 milijono tarptautinių vienetų dozė, leidžiama į raumenis kartą per savaitę 3 savaites (iš viso 7,2 milijono tarptautinių vienetų). Tai vėlyvojo sifilio gydymo režimas, taikomas „neneuroninėms“ tretinėms formoms. Gydant, dantenos paprastai regresuoja per kelias savaites ar mėnesius. [22]

Sergant neurosifiliu, akies ar klausos sifiliu, didelė vandenyje tirpaus benzilpenicilino dozė į veną leidžiama 10–14 dienų (standartinis Ligų kontrolės ir prevencijos centrų režimas); vėliau, remiantis JAV rekomendacijomis, galima pridėti 1–3 savaitines 2,4 milijono tarptautinių vienetų benzatino benzilpenicilino injekcijas, kad būtų „suvienodinta“ bendra gydymo trukmė. Jungtinėje Karalystėje netoleravimo atveju leidžiamos ir alternatyvos – ceftriaksono 2 gramai į raumenis/į veną 10–14 dienų – specialisto nuožiūra. [23]

2024 m. JK gairėse konkrečiai atkreipiamas dėmesys į kortikosteroidų vaidmenį gydant neurosifilį: prednizolonas 40–60 miligramų kartą per dieną 3 dienas, pradedant vartoti 24 valandas prieš antibiotikus, siekiant sumažinti uždegimo paūmėjimo riziką. Tai ypač svarbu sergant akių ir klausos sifiliu, kai patinimas ir uždegimas gali pabloginti regėjimą ar klausos praradimą. Sprendimą priima specialistas, atsižvelgdamas į rizikos ir naudos santykį. [24]

Tikros alergijos penicilinui atvejais ne nėščioms moterims ir nesant neurosifilio, aptariami alternatyvūs gydymo būdai: doksiciklinas 200 miligramų du kartus per parą 28 dienas arba amoksicilinas 2 gramai tris kartus per parą ir probenecidas 500 miligramų keturis kartus per parą 28 dienas (JK gairės). Tačiau įrodymų bazė yra silpnesnė nei penicilino atveju; serologinis stebėjimas yra privalomas. Nėščioms moterims alternatyvų nėra; nurodoma desensibilizacija ir gydymas penicilinu. [25]

Širdies ir kraujagyslių tretinį sifilį kartu gydo kardiologai ir kraujagyslių chirurgai. Antibiotikai gydo infekciją, bet neištaiso mechaninių pasekmių: aortos išsiplėtimo, vožtuvų nepakankamumo ar vainikinių arterijų stenozės. Chirurginė korekcija (vožtuvo/aortos pakeitimas) dažnai reikalinga išgydžius infekciją arba tuo pačiu metu, esant skubioms indikacijoms. Kai kurie centrai širdies ir kraujagyslių ligos formai pirmenybę teikia penicilino „neuro-schemos“ terapijai; tai sprendžiama individualiai. [26]

Odos ir organų danteniniai pažeidimai dažnai reikšmingai pagerėja per pirmuosius gydymo mėnesius; dideliems defektams dažnai reikalinga rekonstrukcinė chirurgija arba LOR korekcija (pvz., nosies pertvaros perforacijos ar gomurio defektų atvejais). Biopsijos stebėjimas paprastai nereikalingas, jei taikant tinkamą gydymo režimą pasiekiama klinikinė ir radiologinė regresija. [27]

Jarisch-Herxheimer reakcija – staigus būklės pablogėjimas pirmąją gydymo dieną (karščiavimas, šaltkrėtis, tachikardija, padidėjęs skausmas) – taip pat pasireiškia vėlesniais etapais. Paprastai ji praeina savaime ir reikalauja simptominės pagalbos; neurologinių, akių ir klausos formų atveju logiška iš anksto aptarti trumpą steroidų kursą, kaip rekomenduoja Britų asociacija [28].

Serologinis stebėjimas po tretinio sifilio gydymo atliekamas standartiniais laiko momentais (paprastai po 6, 12 ir 24 mėnesių), įvertinant keturis kartus sumažėjusį netreponeminį titrą. Tačiau labai vėlyvomis formomis progresavimas gali būti lėtesnis, o kai kuriems pacientams išlieka „serofastinis“. Svarbesnis yra klinikinis ir instrumentinis pažeidimų stabilizavimas ir atsinaujinimo požymių nebuvimas. Kilus abejonių, svarstomas pakartotinis smegenų skysčio įvertinimas ir pakartotinė terapija. [29]

Galiausiai, gydymas apima daugiau nei vien antibiotikus. Visada atliekami žmogaus imunodeficito viruso ir kitų lytiškai plintančių infekcijų tyrimai, informuojami partneriai ir parengiamas antrinės prevencijos bei stebėsenos planas, ypač širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimų atveju (pakartotinė aortos echokardiografija / kompiuterinė tomografija-angiografija pagal grafiką). Šis tarpdisciplininis požiūris pagerina ilgalaikę prognozę. [30]

4 lentelė. Terapijos gairės pagal formą

Klinikinė situacija	Pagrindinė schema	Be to
Dantenų/širdies ir kraujagyslių (be neurosifilio)	Benzatinbenzilpenicilinas 2,4 milijono vienetų į raumenis per savaitę × 3 (iš viso 7,2 milijono vienetų)	Serologija 6-12-24 mėnesiais; kardioformos atveju – širdies chirurgo stebėjimas
Neurosifilis / akies / ausies	Vandenyje tirpus benzilpenicilinas į veną 10–14 dienų; po to 1–3 kartus per savaitę į raumenis švirkščiama po 2,4 milijono vienetų.	Apsvarstykite trumpą steroidų kursą; MRT/oftalmologinis/ausų stebėjimas
Penicilino netoleravimas (ne nėščioms moterims)	Ceftriaksonas 2 g į raumenis/į veną 10–14 dienų (neuroforminė forma) arba doksiciklinas/amoksicilinas+probenecidas 28 dienas (ne neuroforminė forma)	Griežta veiksmingumo kontrolė; nėščioms moterims tik penicilinas

Komplikacijos ir prognozė: kas pasikeičia po gydymo

Negydomas tretinis sifilis sukelia sunkias pasekmes: aortos aneurizmos plyšimą, progresuojantį širdies nepakankamumą su aortos regurgitacija, insultus ir negrįžtamą kognityvinį sutrikimą bei kaulų ir minkštųjų audinių irimą. Pasaulio sveikatos organizacija aiškiai teigia: tretinė fazė gali paveikti smegenis, nervus, akis, kepenis, širdį, kraujagysles, kaulus ir sąnarius ir netgi gali sukelti mirtį. [31]

Po tinkamos terapijos penicilinu prognozė priklauso nuo jau esamų struktūrinių pažeidimų masto. Dantenos paprastai regresuoja, randėja ir nustoja progresuoti; neurologiniai sutrikimai gali stabilizuotis arba iš dalies pagerėti, bet ne visada yra visiškai grįžtami; aortos patologijai gydyti reikalingas atskiras širdies chirurginis sprendimas ir visą gyvenimą trunkantis stebėjimas. [32]

Vėlyvųjų formų serologinė „kreivė“ mažėja lėčiau nei ankstyvųjų formų; keturių kartų sumažėjimo nebuvimas per griežtą laikotarpį nereiškia nesėkmės, jei yra klinikinis ir instrumentinis poveikis ir atmesta pakartotinė infekcija. Abejotinais atvejais atliekamas pakartotinis smegenų skysčio tyrimas ir aptariama pakartotinė terapija. [33]

Populiacijos lygmeniu tretinių formų sergamumo sumažėjimas pasiekiamas ankstyva diagnostika ir penicilino prieinamumas. Bendro sergamumo padidėjimas Europoje yra signalas sustiprinti atrankinę patikrą ir siuntimus, kad pacientai nebūtų prarasti tolesniam stebėjimui ir po daugelio metų neatsirastų vėlyvų komplikacijų. [34]

Prevencija ir stebėsena: kaip išvengti vėlyvų formų

Tretinio sifilio prevencija apima ankstyvą ankstyvųjų stadijų nustatymą ir gydymą. Praktiškai tai reiškia žemą tyrimų dėl opinių/bėrimo sindromų slenkstį, reguliarų rizikos grupių patikrinimą, partnerių informavimą ir greitą prieigą prie penicilino. Šie principai yra įtraukti į tarptautines gaires ir išlieka geriausia „vakcina“ nuo vėlyvų komplikacijų. [35]

Vėlyvomis formomis sergantiems pacientams sudaromas stebėjimo planas: serologiniai tyrimai po 6, 12 ir 24 mėnesių, židinių klinikinis ir instrumentinis stebėjimas (kardioforminės ligos atveju – echokardiografija / kompiuterinė tomografija-angiografija; neuroforminės ligos atveju – MRT ir neurologiniai tyrimai; dantenų atveju – klinikinis ir radiologinis regresijos įvertinimas). Nesant dinamikos arba simptomams atsinaujinus, atliekamas neplaninis įvertinimas. [36]

Medicinos komandos iš anksto aptaria Jarisch-Herxheimer reakcijos galimybę, skiria simptominį gydymą, o neuro-/okulinių/otomorfinių sindromų atveju – profilaktinį trumpą steroidų kursą pagal Didžiosios Britanijos gaires. Pacientas informuojamas apie būklės pablogėjimo požymius (blogėjantį neurologinį deficitą, naują krūtinės skausmą, krūtinės spaudimą, susilpnėjusį regėjimą/klausą), dėl kurių reikia nedelsiant kreiptis į gydytoją. [37]

Galiausiai, visi pacientai tiriami dėl žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV); jei rezultatas neigiamas ir yra didelė rizika, aptariama ŽIV profilaktika, nes kombinuota profilaktika sumažina koinfekcijų naštą ir pagerina ilgalaikius rezultatus. Tai yra visapusiškos lytiškai plintančių infekcijų sergančių žmonių priežiūros dalis. [38]