Vaistai ir kepenys

Vaistų ir kepenų sąveiką galima suskirstyti į tris aspektus:

1. kepenų ligos poveikis vaistų metabolizmui,
2. toksinis vaistų poveikis kepenims ir
3. vaistų metabolizmas kepenyse. Galimų sąveikų skaičius yra milžiniškas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kepenų ligos poveikis vaistų metabolizmui

Kepenų ligos gali turėti sudėtingą poveikį vaistų eliminacijai, biotransformacijai ir farmakokinetikai. Šis poveikis apima įvairius patogeninius veiksnius: žarnyno absorbciją, prisijungimą prie plazmos baltymų, kepenų eliminacijos greitį, intrahepatinę kraujotaką ir portosisteminį šuntavimą, tulžies sekreciją, hepatoenterinę kraujotaką ir inkstų klirensą. Galutinis vaisto poveikis yra nenuspėjamas ir nekoreliuoja su kepenų pažeidimo pobūdžiu, jo sunkumu ar kepenų laboratorinių tyrimų rezultatais. Todėl nėra bendrų taisyklių, reglamentuojančių vaisto dozės keitimą pacientams, sergantiems kepenų ligomis.

Klinikinis poveikis gali kisti nepriklausomai nuo vaisto biologinio prieinamumo, ypač sergant lėtine kepenų liga; pavyzdžiui, pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga, smegenų jautrumas opiatams ir raminamiesiems vaistams dažnai padidėja; taigi, santykinai mažos šių vaistų dozės gali paspartinti encefalopatijos vystymąsi pacientams, sergantiems ciroze. Šio poveikio mechanizmas gali būti susijęs su vaistų receptorių pokyčiais smegenyse.

Vaistų sukeltas kepenų pažeidimas

Vaistų sukelto kepenų pažeidimo mechanizmai yra sudėtingi ir dažnai menkai suprantami. Kai kurie vaistai yra tiesiogiai toksiški, dažnai sukelia toksinį poveikį, pradeda veikti per kelias valandas nuo vartojimo ir yra nuo dozės priklausomo toksiškumo. Kiti vaistai retai sukelia problemų ir tik jautriems asmenims; kepenų pažeidimas paprastai pasireiškia per kelias savaites nuo vartojimo, tačiau kartais gali užtrukti mėnesius. Šie pažeidimai nepriklauso nuo dozės. Tokios reakcijos retai būna alerginio pobūdžio; jas tiksliau laikyti idiosinkrazinėmis. Skirtumas tarp tiesioginio toksiškumo ir idiosinkrazijos ne visada aiškus; pavyzdžiui, kai kurie vaistai, kurių toksinis poveikis iš pradžių priskiriamas padidėjusiam jautrumui, gali pažeisti ląstelių membranas dėl tiesioginio toksinio tarpinių metabolitų poveikio.

Nors šiuo metu nėra vaistų sukelto kepenų pažeidimo klasifikavimo sistemos, galima išskirti ūmias reakcijas (hepatocelulinę nekrozę), cholestazę (su uždegimu arba be jo) ir mišrias reakcijas. Kai kurie vaistai gali sukelti lėtinį pažeidimą, kuris retais atvejais veda prie naviko augimo.

Dažnos reakcijos į hepatotoksinius vaistus

Paruošimas	Reakcija
Paracetamolis	Ūminis tiesioginis hepatocitų toksinis poveikis; lėtinis toksinis poveikis
Alopurinolis	Įvairios ūminės reakcijos
Baltasis musmirės grybas (Amanita)	Ūminis tiesioginis hepatocitų toksinis poveikis
Aminosalicilo rūgštis	Įvairios ūminės reakcijos
Amiodaronas	Lėtinis toksiškumas
Antibiotikai	Įvairios ūminės reakcijos
Priešvėžiniai vaistai	Mišrios ūminės reakcijos
Arseno dariniai	Lėtinis toksiškumas
Aspirinas	Įvairios ūminės reakcijos
C-17-alkilinti steroidai	Ūminė cholestazė, steroidinio tipo
Chlorpropamidas	Ūminė cholestazė, fenotiazino tipo
Diklofenakas	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis
Eritromicino estolatas	Ūminė cholestazė, fenotiazino tipo
Halotanas (anestetikas)	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis
Kepenų priešvėžiniai vaistai, skirti vartoti į arteriją	Lėtinis toksiškumas
HMGCoA reduktazės inhibitoriai	Įvairios ūminės reakcijos
Hidrokarbonatai	Ūminis tiesioginis hepatocitų toksinis poveikis
Indometacinas	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis
Geležis	Ūminis tiesioginis hepatocitų toksinis poveikis
Izoniazidas	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis; lėtinis toksinis poveikis
Metotreksatas	Lėtinis toksiškumas
Metildopa	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis; lėtinis toksinis poveikis
Metiltestosteronas	Ūminė cholestazė, steroidinio tipo
Monoamino oksidazės inhibitoriai	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis; lėtinis toksinis poveikis
Nikotino rūgštis	Lėtinis toksiškumas
Nitrofurantoinas	Lėtinis toksiškumas
Fenotiazinai (pvz., chlorpromazinas)	Ūminė cholestazė, fenotiazino tipo; lėtinis toksiškumas
Fenilbutazonas	Ūminė cholestazė, fenotiazino tipo
Fenitoinas	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis
Fosforas	Ūminis tiesioginis hepatocitų toksinis poveikis
Propiltiouracilas	Ūminis idiosinkrazinis hepatocelulinis toksinis poveikis
Chinidinas	Mišrios ūminės reakcijos
Sulfonamidai	Mišrios ūminės reakcijos
Tetraciklinas, didelės dozės į veną	Ūminis tiesioginis hepatocitų toksinis poveikis
Tricikliniai antidepresantai	Ūminė cholestazė, fenotiazino tipo
Valproatas	Įvairios ūminės reakcijos
Vitaminas A	Lėtinis toksiškumas
Geriamieji kontraceptikai	Ūminė cholestazė, steroidinio tipo

Hepatocelulinė nekrozė

Pagal vystymosi mechanizmą, hepatocelulinė nekrozė gali būti susijusi su tiesioginiu toksiniu poveikiu ir idiosinkrazija, nors šis skirtumas yra šiek tiek dirbtinis. Pagrindinis simptomas yra aminotransferazių kiekio padidėjimas, dažnai iki itin didelių verčių. Pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hepatoceluline nekroze, gali pasireikšti klinikiniai hepatito požymiai (pvz., gelta, bendras negalavimas). Sunki nekrozė gali pasireikšti kaip žaibiškas hepatitas (pvz., kepenų nepakankamumas, portosisteminė encefalopatija).

Tiesioginis toksiškumas. Dauguma vaistų, turinčių tiesioginį hepatotoksinį poveikį, sukelia nuo dozės priklausomą kepenų nekrozę; dažnai pažeidžiami ir kiti organai (pvz., inkstai).

Tiesioginio paskirtų vaistų sukeliamo hepatotoksinio poveikio galima išvengti arba jį sumažinti griežtai laikantis rekomenduojamų maksimalių dozių ir stebint paciento būklę. Apsinuodijimas tiesioginiais hepatotoksinais (pvz., paracetamoliu, geležies preparatais, mirties kepure) dažnai sukelia gastroenteritą per kelias valandas. Tačiau kepenų pažeidimas gali išryškėti tik po 1–4 dienų. Kokaino vartojimas kartais sukelia ūminę hepatocelulinę nekrozę, tikriausiai dėl išsivystiusios hepatocelulinės išemijos.

Idiosinkrazija. Vaistai gali sukelti ūminę hepatocelulinę nekrozę, kurią net histologiškai sunku atskirti nuo virusinio hepatito. Jos išsivystymo mechanizmai nėra iki galo aiškūs ir tikriausiai skiriasi priklausomai nuo vaisto. Išsamiausiai ištirti izoniazidas ir halotanas.

Reto halotano sukelto hepatito mechanizmas nėra aiškus, tačiau gali būti susijęs su reaktyviųjų tarpinių produktų susidarymu, ląstelių hipoksija, lipidų peroksidacija ir autoimuniniu pažeidimu. Rizikos veiksniai yra nutukimas (galbūt dėl halotano metabolitų nusėdimo riebaliniame audinyje) ir pakartotinės anestezijos per gana trumpą laiką. Hepatitas paprastai išsivysto praėjus kelioms dienoms (iki 2 savaičių) po vaisto vartojimo, pasireiškia karščiavimu ir dažnai yra sunkus. Kartais pastebima eozinofilija arba odos bėrimas. Mirtingumas siekia 20–40 %, jei išsivysto sunki gelta, tačiau išgyvenusieji paprastai visiškai pasveiksta. Metoksifluranas ir enfluranas, į halotaną panašūs anestetikai, gali sukelti tą patį sindromą.

Cholestazė

Daugelis vaistų pirmiausia sukelia cholestazinę reakciją. Patogenezė nėra iki galo suprantama, tačiau bent jau kliniškai ir histologiškai skiriamos dvi cholestazės formos – fenotiazino ir steroidų tipo. Diagnostinis tyrimas paprastai apima neinvazinį instrumentinį tyrimą, siekiant atmesti tulžies takų obstrukciją. Tolesni tyrimai (pvz., magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija, ERCP, kepenų biopsija) būtini tik tuo atveju, jei cholestazė išlieka nepaisant vaisto vartojimo nutraukimo.

Fenotiazino tipo cholestazė yra periportalinė uždegiminė reakcija. Imunologinius mechanizmus palaiko tokie pokyčiai kaip periodinė eozinofilija ar kitos padidėjusio jautrumo apraiškos, tačiau taip pat galimas toksinis kepenų latakų pažeidimas. Šio tipo cholestazė pasireiškia maždaug 1% pacientų, vartojančių chlorpromaziną, ir rečiau vartojant kitus fenotiazinus. Cholestazė paprastai būna ūminė ir lydima karščiavimo bei didelio aminotransferazių ir šarminės fosfatazės kiekio. Diferencinė cholestazės ir ekstrahepatinės obstrukcijos diagnozė gali būti sudėtinga net remiantis kepenų biopsija. Nutraukus vaisto vartojimą, procesas paprastai visiškai išnyksta, nors retais atvejais galima lėtinės cholestazės progresavimas su fibroze. Cholestazę su panašiais klinikiniais požymiais sukelia tricikliai antidepresantai, chlorpropamidas, fenilbutazonas, eritromicino estolatas ir daugelis kitų; Tačiau lėtinio kepenų pažeidimo galimybė nėra iki galo nustatyta.

Steroidinio tipo cholestazė atsiranda dėl sustiprėjusio lytinių hormonų fiziologinio poveikio tulžies susidarymui, o ne dėl imunologinio jautrumo ar citotoksinio poveikio ląstelių membranoms. Gali būti pažeisti šalinimo latakėliai, sutrikusi mikrofilamentų funkcija, pakitęs membranos skystumas ir genetiniai veiksniai. Hepatocitų uždegimas gali būti lengvas arba jo visai nebūti. Dažnis skirtingose šalyse skiriasi, tačiau vidutiniškai jis pasireiškia 1–2 % moterų, vartojančių geriamuosius kontraceptikus. Cholestazės pradžia yra laipsniška ir besimptomė. Šarminės fosfatazės kiekis yra padidėjęs, tačiau aminotransferazių kiekis paprastai nėra labai didelis, o kepenų biopsija rodo tik centrinę tulžies stazę, mažai pažeidžiant vartų veną ar kepenų ląsteles. Daugeliu atvejų cholestazė visiškai išnyksta nutraukus vaisto vartojimą, tačiau galima ir ilgesnė eiga.

Nėščiųjų cholestazė yra glaudžiai susijusi su steroidų sukelta cholestaze. Moterims, kurioms nėštumo metu pasireiškė cholestazė, ji gali išsivystyti ir vartojant geriamuosius kontraceptikus, ir atvirkščiai.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Įvairios ūminės reakcijos

Kai kurie vaistai sukelia mišrias kepenų funkcijos sutrikimo formas, granulomatines reakcijas (pvz., chinidinas, alopurinolis, sulfonamidai) arba įvairių tipų kepenų pažeidimus, kuriuos sunku klasifikuoti. HMGCoA reduktazės inhibitoriai (statinai) sukelia subklinikinį aminotransferazių padidėjimą 1–2 % pacientų, nors kliniškai reikšmingas kepenų pažeidimas yra retas. Daugelis antineoplastinių vaistų taip pat sukelia kepenų pažeidimą; kepenų pažeidimo mechanizmai yra įvairūs.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Lėtinės kepenų ligos

Kai kurie vaistai gali sukelti lėtinę kepenų ligą. Izoniazidas, metildopa ir nitrofurantoinas gali sukelti lėtinį hepatitą. Nesant fibrozės, liga paprastai išnyksta. Liga gali prasidėti ūmiai arba lėtai. Ji gali progresuoti iki cirozės. Retai pacientams, ilgą laiką vartojantiems paracetamolį mažomis dozėmis, pvz., 3 g per parą, nors paprastai vartojamos didesnės dozės, buvo pastebėtas histologinis vaizdas, panašus į lėtinį hepatitą su skleroze. Piktnaudžiaujantys alkoholiu yra labiau linkę sirgti lėtine kepenų liga, kurios galimybę reikėtų apsvarstyti, kai atsitiktinai nustatomas neįprastai didelis aminotransferazių, ypač AST, kiekis (padidėjęs iki daugiau nei 300 TV, esant vien alkoholiniam hepatitui). Amiodaronas kartais sukelia lėtinę kepenų ligą su Mallory kūneliais ir histologiniais požymiais, panašiais į alkoholinę kepenų ligą; patogenezė pagrįsta ląstelių membranų fosfolipidoze.

Taikant intraarterinę kepenų chemoterapiją, ypač vartojant floksuridiną, gali išsivystyti sklerozuojantis cholangitas. Pacientams, ilgai vartojantiems metotreksatą (dažniausiai dėl psoriazės ar reumatoidinio artrito), gali nepastebimai išsivystyti progresuojanti kepenų fibrozė, ypač piktnaudžiaujant alkoholiu ar kasdien vartojant vaistus; kepenų funkcijos tyrimai dažnai būna nepastebimi, todėl būtina atlikti kepenų biopsiją. Nors metotreksato sukelta fibrozė retai pasireiškia kliniškai, dauguma autorių rekomenduoja kepenų biopsiją, kai bendra vaisto dozė pasiekia 1,5–2 g, o kartais ir baigus pirminės ligos gydymą. Necirozinė kepenų fibrozė, galinti sukelti portalinę hipertenziją, gali atsirasti vartojant arseno turinčius vaistus, per dideles vitamino A dozes (pvz., daugiau nei 15 000 TV per parą kelis mėnesius) arba niaciną. Manoma, kad daugelyje tropinių ir subtropinių šalių lėtinę kepenų ligą ir kepenų ląstelių karcinomą sukelia maisto produktų, kurių sudėtyje yra aflatoksinų, vartojimas.

Be cholestazės, geriamieji kontraceptikai kartais gali sukelti gerybinių kepenų adenomų susidarymą; labai retai pasitaiko hepatocelulinė karcinoma. Adenomos paprastai būna subklinikinės, tačiau gali būti komplikuotos staigiu intraperitoniniu plyšimu ir kraujavimu, dėl kurio gali prireikti skubios laparotomijos. Dauguma adenomų yra besimptomės ir diagnozuojamos atsitiktinai instrumentinio tyrimo metu. Kadangi geriamieji kontraceptikai sukelia padidėjusį krešėjimą, jie padidina kepenų venų trombozės (Budd-Chiari sindromo) riziką. Šių vaistų vartojimas taip pat padidina tulžies akmenų riziką, nes padidėja tulžies litogeniškumas.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vaistų poveikio kepenims diagnostika ir gydymas

Vaistų sukeltą hepatotoksinį poveikį galima įtarti, jei pacientui pasireiškia neįprasti kepenų ligos klinikiniai požymiai (pvz., mišrūs arba netipiniai cholestazės ir hepatito požymiai); jei nustatomas hepatitas arba cholestazė, kai atmetamos pagrindinės priežastys; jei pacientas gydomas vaistu, kuris, kaip žinoma, yra hepatotoksinis, net ir nesant simptomų ar požymių; arba jei kepenų biopsijos metu nustatomi histologiniai pokyčiai, rodantys vaistų sukeltą etiologiją. Vaistų sukeltos hemolizinės geltos atsiradimas gali rodyti hepatotoksinį poveikį, tačiau tokiais atvejais yra hiperbilirubinemija dėl netiesioginio bilirubino, o kiti kepenų funkcijos tyrimai yra normalūs.

Jokie diagnostiniai tyrimai negali patvirtinti, kad kepenų pažeidimą sukėlė vaistas. Diagnozei nustatyti reikia atmesti kitas galimas priežastis (pvz., instrumentinį tyrimą, siekiant atmesti tulžies latakų obstrukciją, jei yra cholestazės simptomų; serologinę diagnostiką hepatito atveju) ir nustatyti laiko ryšį tarp vaisto vartojimo ir hepatotoksinio poveikio išsivystymo. Svarbiausias patvirtinimas yra klinikinių hepatotoksinio poveikio apraiškų pasikartojimas atnaujinus vaisto vartojimą, tačiau dėl sunkaus kepenų pažeidimo rizikos, įtarus hepatotoksinį poveikį, vaistas paprastai neskiriamas pakartotinai. Kartais būtina atlikti biopsiją, kad būtų atmestos kitos gydomos ligos. Jei po tyrimo diagnozė lieka neaiški, vaisto vartojimą galima nutraukti, o tai palengvins diagnozę ir suteiks terapinį poveikį.

Kai kurių vaistų, kurie yra tiesiogiai hepatotoksiniai (pvz., paracetamolio), kiekis kraujyje gali būti matuojamas siekiant įvertinti kepenų pažeidimo tikimybę. Tačiau jei tyrimai neatliekami nedelsiant, vaisto kiekis gali būti mažas. Daugelis nereceptinių vaistažolių preparatų buvo siejami su kepenų toksiškumu; pacientams, kuriems yra nepaaiškinamas kepenų pažeidimas, reikėtų surinkti tokių vaistų vartojimo istoriją.

Vaistų sukelto kepenų pažeidimo gydymas pirmiausia apima vaisto vartojimo nutraukimą ir palaikomąsias priemones.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]