Vaistiniai preparatai ir kepenys

Vaistų sąveika su kepenimis gali būti suskirstyta į tris aspektus:

1. kepenų ligos poveikis vaistų metabolizmui,
2. toksiškas vaistų poveikis kepenims ir
3. vaistų metabolizmas kepenyse. Galimų sąveikų skaičius yra didžiulis.

[1], [2], [3], [4]

Kepenų ligos poveikis vaistų metabolizmui

Kepenų ligos gali sudėtingai paveikti vaistinių preparatų išskyrimą, biotransformaciją ir farmakokinetiką. Šie poveikiai buvo įtraukti įvairūs patogenezės veiksnius: absorbciją žarnyne, prisijungimo prie plazmos baltymų, kurių pašalinimas koeficiento kepenų ir įvedant į kepenis portosystemic, manevravimo kraujotaka, sekrecijos tulžies, gepatoenteralnaya apyvartą ir inkstų klirenso. Galutinis rezultatas nuo narkotikų veiksmų yra neprognozuojamas ir nėra susijęs su kepenų pažeidimo pobūdį ir jo sunkumo ar laboratorinių tyrimų kepenų rezultatus. Taigi nėra bendrų taisyklių, reglamentuojančių vaistų dozių pasikeitimą pacientams, sergantiems kepenų liga.

Klinikinis poveikis gali keistis nepriklausomai nuo vaisto biologinio prieinamumo, ypač lėtinės kepenų ligos; pvz., smegenų jautrumas opiatams ir raminamiesiems preparatams dažnai padidėja pacientams, sergantiems lėtiniu kepenų liga; todėl pakankamai mažos šių vaistų dozės gali paspartinti encefalopatijos vystymąsi pacientams, sergantiems ciroze. Šio poveikio mechanizmą gali sukelti smegenų receptorių pokyčiai.

Kepenų pažeidimas, kurį sukelia narkotikai

Atsižvelgiant į narkotikų sukeliamą kepenų pažeidimą, yra įvairių mechanizmų, sudėtingų ir dažnai nėra pakankamai aiškių. Kai kurie vaistiniai preparatai turi tiesioginį toksinį poveikį, dažniausiai atsiranda toksinis poveikis, jo poveikis prasideda per kelias valandas po praleidimo ir priklauso nuo dozės. Kiti vaistai retai sukelia sutrikimą, ir tik jautriems asmenims; paprastai kepenų pažeidimas atsiranda per kelias savaites po vaisto vartojimo, tačiau kartais jis gali būti atidėtas keliems mėnesiams. Šie pažeidimai nepriklauso nuo dozės. Tokios reakcijos yra retai alergiškos; tiksliau, jie atitinka idiosyncrazijos fenomeną. Skirtumas tarp tiesioginio toksiškumo ir savitumo yra ne visada aiškus; Pavyzdžiui, kai kurie vaistai, kurių toksinis poveikis pirmą kartą susijęs su padidėjusiu jautrumu, gali pažeisti ląstelių membranas dėl tiesioginio toksiško tarpinių metabolitų poveikio.

Nepaisant to, kad šiuo metu nėra klasifikavimo sistema kepenų pažeidimų sukeltas narkotikų, gali atskirti ūmios reakcijos (kepenų ląstelių nekrozė), cholestaze (su uždegimu ar be) ir maišyti reakcijos. Kai kurie vaistai gali sukelti lėtinę žalą, kuri retais atvejais sukelia naviko augimą.

Dažniausios hepatotoksinių vaistų reakcijos

Vaistas	Reakcija
Paracetamolis	Ūmus tiesioginis toksozis iš hepatoceliulinio poveikio; lėtinis toksiškumas
Alopurinolio	Įvairių ūmių reakcijų
Grybų baltas gervė (Amanita)	Ūmus tiesioginis toksiškumas hepatoceliulinis
Aminosalicilo rūgštis	Įvairių ūmių reakcijų
Amiodaronas	Lėtinis toksiškumas
Antibiotikai	Įvairių ūmių reakcijų
Antinavikiniai vaistai	Mišrios ūmios reakcijos
Arseno dariniai	Lėtinis toksiškumas
Aspirinas	Įvairių ūmių reakcijų
C-17-alkilinti steroidai	Ūminis cholestazė, steroidų tipas
Chlorampropamidas	Ūminis cholestazė, fenotiazino tipas
Diklofenakas	Ūminis savitasis kraujo ląstelių toksiškumas
Eritromicino estolatas	Ūminis cholestazė, fenotiazino tipas
Halotano (anestezijos agentas)	Ūminis savitasis kraujo ląstelių toksiškumas
Kepenų antitrombiniai vaistai intraarteriniam vartojimui	Lėtinis toksiškumas
HMGCOoA reduktazės inhibitoriai	Įvairių ūmių reakcijų
Angliavandeniliai	Ūmus tiesioginis toksiškumas hepatoceliulinis
Indometacinas	Ūminis savitasis kraujo ląstelių toksiškumas
Geležis	Ūmus tiesioginis toksiškumas hepatoceliulinis
Isoniazidas	Ūmus individualus toksikozinis hepatoceliulinis toksiškumas; lėtinis toksiškumas
Metotreksatas	Lėtinis toksiškumas
Metildopa	Ūmus individualus toksikozinis hepatoceliulinis toksiškumas; lėtinis toksiškumas
Metilestosteronas	Ūminis cholestazė, steroidų tipas
Monoaminoksidazės inhibitoriai	Ūmus individualus toksikozinis hepatoceliulinis toksiškumas; lėtinis toksiškumas
Nikotino rūgštis	Lėtinis toksiškumas
Nitrofurantoinas	Lėtinis toksiškumas
Fenotiazinai (pvz., Chlorpromazinas)	Ūminis cholestazė, fenotiazino tipas; lėtinis toksiškumas
Fenilbutazon	Ūminis cholestazė, fenotiazino tipas
Fenitoinas	Ūminis savitasis kraujo ląstelių toksiškumas
Fosforas	Ūmus tiesioginis toksiškumas hepatoceliulinis
Propiltioracilas	Ūminis savitasis kraujo ląstelių toksiškumas
Kinidinas	Mišrios ūmios reakcijos
sulfonamidams	Mišrios ūmios reakcijos
Tetraciklinas, didelės dozės in / in	Ūmus tiesioginis toksiškumas hepatoceliulinis
Tricikliniai antidepresantai	Ūminis cholestazė, fenotiazino tipas
Valproatas	Įvairių ūmių reakcijų
Vitaminas A	Lėtinis toksiškumas
Geriamieji kontraceptikai	Ūminis cholestazė, steroidų tipas

Hepatoceliulinė nekrozė

Atsižvelgiant į vystymosi mechanizmą, hepatoceliulinė nekrozė gali būti susijusi su tiesioginiu toksišku poveikiu ir specifiškumu, nors šis skirtumas yra šiek tiek dirbtinis. Pagrindinis bruožas yra aminotransferazių kiekio padidėjimas, dažnai labai didelėms vertėms. Pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ląstelių nekrozė, gali atsirasti hepatito klinikinių požymių (pvz., Gelta, negalavimas). Sunkus nekrozė gali pasireikšti kaip žaibiškas hepatitas (pvz., Kepenų nepakankamumas, porosistinė encefalopatija).

Tiesioginis toksiškumas. Dauguma vaistų, kurie turi tiesioginį hepatotoksinį poveikį, sukelia dozei priklausomą kepenų nekrozę; Kiti organai (pvz., inkstai) dažnai būna pakenkę.

Jei vaistinio preparato didžiausios dozės rekomendacijos yra griežtai laikomasi ir paciento būklė yra stebima, galima išvengti arba sumaţinti tiesioginį hepatotoksinį poveikį gydant paskirtus vaistus. Apsinuodijimas su tiesioginiais hepatotoksinais (pvz., Paracetamolis, geležies preparatai, balzaminas) dažnai sukelia gastroenteritą kelias valandas. Tačiau kepenų pažeidimas gali atsirasti tik po 1-4 dienos. Kokaino vartojimas kartais sukelia ūminę hepatoceliulinę nekrozę - greičiausiai dėl to, kad išsivysto hepatoceliulinė išemija.

Idiosyncrazija. Narkotikai gali sukelti ūminę hepatoceliulinę nekrozę, kuri net histologiškai sunkiai atskirta nuo virusinio hepatito. Jo vystymosi mechanizmai nėra visiškai aiškūs ir greičiausiai skiriasi dėl įvairių preparatų. Labiausiai ištirtas izoniazidas ir halotanas.

Retas halotano sukeltas hepatitas yra neaiškus, tačiau gali apimti aktyvių tarpinių medžiagų susidarymą, ląstelių hipoksiją, lipidų peroksidaciją ir autoimuninius pažeidimus. Rizikos veiksniai yra nutukimas (galbūt dėl halotano metabolitų nusėdimo riebaliniame audinyje) ir pakartotinė anestezija per palyginti trumpą laiką. Hepatitas paprastai išsivysto po kelių dienų (iki 2 savaičių) po vaisto vartojimo, pasireiškęs karščiavimu; hepatito kursas dažnai yra sunkus. Kartais eozinofilija ar odos bėrimas. Esant sunkiajai gelta, mirtingumas pasiekia 20-40%, tačiau išgyvenusieji pacientai paprastai atsinaujina. Metoksifluroanas ir enfluranas, panašus į halotano anestetikas, gali sukelti tą patį sindromą.

Cholestazė

Daugelis vaistų sukelia daugiausia cholestazės reakciją. Pathogenesis nėra visiškai suprantamas, tačiau bent kliniškai ir histologiškai išskiriamos dvi cholestazės formos: fenotiazinas ir steroidų tipai. Paprastai diagnostinis tyrimas apima neinvazinį instrumentinį tyrimą, siekiant pašalinti tulžies obstrukciją. Tolesni tyrimai (pavyzdžiui, magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija, ERCPH, kepenų biopsija) yra būtini tik cholestazės išsaugojimui, nepaisant vaisto pašalinimo.

Folotiazino tipo cholestazė yra peripaltinė uždegiminė reakcija. Imunologinius mechanizmus patvirtina tokie pokyčiai, kaip periodinė eozinofilija ar kiti padidėjusio jautrumo požymiai, taip pat galimas toksinis žala kepenų kanalams. Šis cholestazės tipas pasireiškia maždaug 1% pacientų, vartojančių chlorpromaziną, o rečiau vartojant kitus fenotiazinus. Paprastai cholestazė yra ūmaus, karščiavimas ir aukštas aminotransferazių ir šarminės fosfatazės kiekis. Cholestazės ir ekstrahepatinės obstrukcijos diferencinė diagnozė gali būti sunki, netgi remiantis kepenų biopsija. Dėl narkotikų panaikinimo dažniausiai atsiranda visiškas proceso išsprendimas, nors retais atvejais lėtinė cholestazė gali pasireikšti fibroze. Cholestazės klinikinių požymių panašumas yra triciklius antidepresantus, chlorpropamidą, fenilbutazoną, eritromicino estolatą ir daugelį kitų; tačiau lėtinės kepenų pažeidimo galimybė nėra visiškai nustatyta.

Steroidas tipas Cholestazės yra tikėtina, kad padidėjo fiziologiniu poveikiu lytinių hormonų dėl tulžies formavimo nei imunologinio jautrumo arba citotoksinio poveikio dėl ląstelių membranų rezultatas. Labai svarbūs yra išmatų kanalai, mikrofilamentų disfunkcija, membranos skvarbos pokyčiai ir genetiniai veiksniai. Hepatoceliulinis uždegimas gali būti nedidelis arba jo nėra. Dažnumas kiekvienoje šalyje yra skirtingas, vidutinis 1-2 proc. Moterų, vartojančių geriamuosius kontraceptikus. Būdingas laipsniškas asimptominis cholestazės vystymosi pradžia. Iš šarminės fosfatazės, aminotransferazių lygis bet lygiai paprastai nėra labai didelis, ir kepenų biopsija rodo tik tulžies stazės į centrinių zonų su nedideliu portalo ar kepenų pažeidimas. Daugeliu atvejų, nutraukus vaisto vartojimą, atsiranda visiškas atvirkštinis cholestazės vystymasis, tačiau gali atsirasti ilgesnės trukmės.

Nėštumo metu cholestazė yra glaudžiai susijusi su cholestaze, kurią sukelia steroidiniai vaistai. Moterims, kurioms yra nėštumo cholestazė, vėliau gali pasireikšti cholestazė vartojant geriamuosius kontraceptikus ir atvirkščiai.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Įvairių ūmių reakcijų

Kai kurie vaistai sukelia mišrias kepenų funkcijos sutrikimo formas, granulomatines reakcijas (pvz., Chinidiną, alopurinolį, sulfonamidus) arba įvairius kepenų pažeidimus, kuriuos sunku klasifikuoti. HMGCoA reduktazės inhibitoriai (statinai) sukelia subklinikinį padidėjimą aminotransferazių koncentracijai 1-2% pacientų, nors kliniškai sunkus kepenų pažeidimas yra retas. Daugelis antineoplastinių agentų taip pat sukelia kepenų pažeidimą; kepenų pažeidimo mechanizmai yra skirtingi.

[12], [13], [14], [15], [16],

Lėtinė kepenų liga

Tam tikri vaistai gali sukelti lėtinį kepenų pažeidimą. Izoniazidas, metildopa ir nitrofurantoinas gali sukelti lėtinį hepatitą. Jei nėra fibrozės, paprastai atsiranda atvirkštinis vystymasis. Liga gali prasidėti labai ar nepastebimai. Kepenų cirozė gali pasireikšti progresuojant. Retais atvejais įvyksta histologiškai panašus į lėtiniu hepatitu su išsėtine skleroze, pacientai, kuriems ilgą laiką paracetamolio ir mažomis dozėmis, tokių kaip 3 gramų per dieną, nors paprastai naudojamas didesnes dozes. Žmonės, kurie piktnaudžiauja alkoholiu, yra labiau linkę į lėtinio kepenų pažeidimo, galimybė kurių reikėtų turėti omenyje, kai netyčia atskleisti neįprastai aukštą lygį transaminazių, ypač įstatymas (didinimo retai viršija 300 man tik alkoholiniam hepatitui). Amiodaronas kartais sukelia lėtinį kepenų pažeidimą su Mallory kūnais ir histologinius požymius, panašius į alkoholio kepenų ligą; patogenezė yra pagrįsta ląstelių membranų fosfolipidozė.

Intraarterialinė kepenų chemoterapija, ypač su floksuridinu, gali išsivystyti kaip sklerozinis cholangitas panašus sindromas. Pacientams, vartojantiems ilgalaikio MTX (paprastai psoriazės ar reumatoidiniu artritu), gali nepastebimai kurti progresuojančia kepenų fibrozė, ypač su piktnaudžiavimu alkoholiu ar kasdien suvartojamų narkotikų; funkciniai kepenų testai dažnai yra neinformatyvūs ir būtina kepenų biopsija. Nors fibrozė sukeltas metotreksato, kliniškai reti, dauguma institucijos rekomenduoti kepenų biopsija, jei bendra dozė pasiekia 1,5-2 g, o kartais ir po gydymo pirminės ligos. Kepenų fibrozę be cirozės, kad gali sukelti vartų venos hipertenzijos gali būti dėl to, kad preparatai, kurių sudėtyje yra arseno naudojimo, pernelyg didelis dozės vitamino A (pvz, daugiau nei 15 000 TV / dieną per keletą mėnesių laikotarpį) arba nikotino rūgšties. Manoma, kad daugelyje atogrąžų ir subtropinių šalių lėtinė kepenų liga ir audinių ląstelių karcinoma atsiranda dėl maisto produktų, kuriuose yra aflatoksinų.

Kartu su cholestazės atsiradimu geri kontraceptikai kartais gali sukelti ir gerybines kepenų adenomas; labai retais atvejais atsiranda vėžinių ląstelių karcinoma. Adenomos dažniausiai pasireiškia subklinikoje, tačiau gali pasunkėti staigus intraperitoninis plyšimas ir kraujavimas, dėl kurio reikalinga skubi laparotomija. Dauguma adenomų yra asimptominės ir atsitiktinai diagnozuojamos instrumentinio tyrimo metu. Kadangi geriamieji kontraceptikai sukelia hiperkoaguliaciją, jie padidina kepenų venų trombozės riziką (Badd-Chiari sindromas). Šių vaistų vartojimas taip pat padidina tulžies akmenų riziką, nes padidėja tulžies lipogeniškumas.

[17], [18], [19], [20]

Narkotikų poveikio kepenims diagnozė ir gydymas

Kepenų toksinį poveikį gali sukelti vaistai, jei pacientas turi neįprastų klinikinių kepenų ligos požymių (pavyzdžiui, sumaišytų ar netipinių cholestazės ir hepatito požymių); su hepatitu arba cholestaze, jei nėra pagrindinių priežasčių; gydant vaistą su žinomu hepatotoksiškumu, net jei nėra simptomų ar požymių; arba jei kepenų biopsija yra histologinių pokyčių, rodančių vaistų etiologiją. Dėl vaisto sukeliamos hemolizinės gelta atsiradimas gali rodyti hepatotoksinį poveikį, tačiau tokiais atvejais dėl netiesioginio bilirubino nustatymo hiperbilirubinemija yra įprasta kitų funkcinių kepenų tyrimų rezultatų.

Ne diagnostiniai testai gali patvirtinti, kad kepenų pažeidimas yra sukeltas vaisto. Diagnozė reikalauja kitų galimų priežasčių atskirtį (pvz, instrumentinė patikrinimas, siekiant pašalinti tulžies nutekėjimo obstrukcija simptomų cholestazė; serologinio diagnozavimo aptikti hepatitas) ir laiko santykio narkotikų administravimo ir toksinio poveikio kepenims plėtrai. Re išvaizdos klinikinių apraiškų kepenų toksiškumo po atnaujinimo narkotiko yra svarbiausias pripažinimas, bet dėl to, kad sunkus kepenų pažeidimas rizikos atvejų, kai įtariamas narkotikų toksinio poveikio kepenims paprastai nėra pakartotinai priskirti. Kartais biopsija yra būtina norint pašalinti kitas gydomas sąlygas. Jei diagnozė po tyrimo lieka neaiški, galite atšaukti vaistą, kuris padės nustatyti diagnozę ir turės gydomąjį poveikį.

Kai kuriems vaistams, kurie turi tiesioginį hepatotoksinį poveikį (pvz., Paracetamolis), galima nustatyti vaisto koncentraciją kraujyje, kad būtų įvertintas kepenų pažeidimo tikimybė. Tačiau, jei bandymai nedelsiant atliekami, vaisto koncentracija gali sumažėti. Daugybė augalinės kilmės nealkoholinių preparatų sukelia kepenims toksinę žalą; pacientams, kuriems yra neaiškios etiologijos kepenų liga, reikia surinkti anamnezę apie tokių vaistų vartojimą.

Narkotikų pakenkimo kepenims gydymas iš esmės yra vaisto pašalinimas ir palaikomojo gydymo priemonės.

[21], [22], [23], [24]