Alkaptonurija – įgimta fermentinė patologija

Vienas iš labai retų medžiagų apykaitos sutrikimų - alkaptonurija - reiškia įgimtus aminorūgšties tirozino metabolizmo sutrikimus.

Taip pat šį sindromą galima pavadinti homogentisatinės oksidazės trūkumu, homogentizurija, paveldima ochronoze ar juodojo šlapimo liga. [1]

Epidemiologija

Remiantis statistika, 1 milijonui gyventojų tenka ne daugiau kaip devyni alkaptonurijos atvejai. O daugumoje Europos šalių - vienas atvejis 100–250 tūkst.

Iš Europos šalių išimtis yra Slovakija (ypač palyginti nedidelis šiaurės vakarų regionas), kur alkaptonurijos paplitimas yra vienas atvejis iš 19 tūkstančių naujagimių. Labiausiai tikėtina, kad taip yra dėl to, kad tarp ten gyvenančių slovakų romų šeimų giminingumo lygis (santuokos tarp pusbrolių) yra didžiausias Europoje: 10–14 proc. [2]

Priežastys alkaptonurija

Nustatytos tikslios alkaptonurijos, kaip įgimto aromatinio (homociklinio) α-aminorūgšties tirozino katabolizmo (metabolinio skilimo), priežastys: šio tipo medžiagų apykaitos sutrikimai yra vienos iš tūkstančių homozigotinių ar sudėtingų heterozigotinių mutacijų pasekmė. Genų, esančių 3 chromosomoje, tiksliau, HqG21 genas 3 -q23 lokuso ilgojoje chromosomos rankoje. Šis genas koduoja kepenų fermento homogentisate-1,2-dioksigenazės [3](dar vadinamos homogentisinės rūgšties oksidazės arba homogentisinės oksidazės) nukleotidų sekas,  geležies turinčius metaloproteinus, reikalingus vienai iš tirozino skilimo stadijų organizme. [4], [5]

Taigi, alkaptonurija yra fermento homogentisate-1,2-dioksigenazės defektas, tiksliau, jo genetiškai nustatyto trūkumo ar visiško nebuvimo rezultatas. [6]

Būdama įgimta fermentopatija, alkaptonurija yra paveldima kaip autosominė recesyvinė savybė, tai yra, norint, kad vaikams pasireikštų alkaptonurija, abu tėvai turi turėti modifikuotą šio fermento geną, nes kiekvienas iš jų perduoda vaikui tik vieną egzempliorių. Genas iš dviejų turimų.

Naujausiais duomenimis, yra daugiau nei du šimtai HGD geno modifikacijos variantų, dažniausiai pastebimos misense mutacijos, translokacija ir splaisingas.

Rizikos veiksniai

Vienintelis šios įgimtos fermentopatijos išsivystymo rizikos veiksnys yra jos šeimos istorija ir dviejų modifikuotų HGD geno kopijų paveldėjimas, jei tėvai nerodo alkaptonurijos (anomalijos perdavimo rizika yra 25%), arba vienas iš tėvai turi šį sutrikimą. [7]

Pathogenesis

Svarbiausias tirozino vaidmuo tenka baltymų sintezei, chromoproteinų gamybai - odos pigmentui melaninui, taip pat skydliaukės hormonams ir katecholamino neuromediatoriams.

Tirozino kiekio ląstelėse reguliavimo mechanizmas yra labai sudėtingas, o kūnas suskaidydamas normalizuoja jo perteklių. Tirozino, kaip ir visų aromatinių aminorūgščių, katabolizmo procesas yra daugiapakopis ir vyksta keliais etapais. Be to, kiekvienas tirozino metabolinio skilimo etapas vyksta dalyvaujant tam tikram fermentui ir susidarant tarpiniam junginiui.

Taigi, pirma, aminorūgštis suskaidoma į para-hidroksifenilpiruvatą, kuris virsta alkaponu-2,5-dihidroksifenilacto arba homogentisine rūgštimi. Be to, alkaponas turėtų būti paverstas maleaceto rūgštimi, tačiau taip neįvyksta. [8]

O alkaptonurijos patogenezę sudaro biocheminių tirozino katabolizmo reakcijų sustabdymas homogentisinės rūgšties susidarymo stadijoje: tiesiog nėra būtino fermento, kuris ją suskaidytų - homogentisato oksidazės.

Homogentizino rūgštis nenaudojama organizme ir gali kauptis išsiskiriant per inkstus. Be to, jis oksiduojamas į benzochinoacetatą (benzochinonecto rūgštį), kuris, jungdamasis su audinių ir kūno skysčių molekulėmis, sudaro biopolimerinius junginius, nuspalvintus kaip melaninas.

Šių tarpinių produktų kaupimasis audinyje sutrikdo kremzlinio audinio kolageno struktūrą, dėl to sumažėja jo elastingumas - atsiranda daug klinikinių alkaptonurijos požymių ir atsiranda komplikacijų. 

Simptomai alkaptonurija

Naujagimių ir kūdikių alkaptonurija pasireiškia patamsėjus šlapimu. Sąlytyje su oru sauskelnių, sauskelnių ir apatinių drabužių šlapimo spalva tampa tamsiai ruda; taip yra dėl homogentisinės rūgšties, kuri oksiduojama į benzochinoacetatą, kaupimosi ir išsiskyrimo. [9]

Nesant kitų simptomų, vaikų alkaptonurija ankstyvame amžiuje dažnai neatpažįstama laiku, nes po šlapinimosi šlapimas po kelių valandų gali patamsėti. Remiantis kai kuriomis ataskaitomis, klinikų sąlygomis aptinkamas tik penktadalis vaikų iki 12 mėnesių amžiaus, kurie gimė su šia fermentopatija. Todėl tėvams labai svarbu atkreipti dėmesį į kūdikio priežiūrą.

Be to, ankstyvieji požymiai yra akies skleros ir ausų bei nosies kremzlės pigmentacija (melsvai pilka), dažnai vadinama ochronoze. [10]

Laikui bėgant atsiranda kitų simptomų:

• stipri odos pigmentacija ant skruostikaulių, pažastų ir lytinių organų;
• drabužių dažymas liečiant prakaituojančias kūno dalis;
• bendro silpnumo priepuoliai;
• užkimęs balsas.

Reikėtų nepamiršti, kad alkaptonurija ir  ochronozė , kaip minėta aukščiau, yra to paties tirozino katabolizmo pažeidimo sinonimai.

Klevų sirupo liga ir alkaptonurija. Įgimta klevo sirupo liga arba leukozė taip pat reiškia medžiagų apykaitos sutrikimus, turi tą patį paveldėjimo tipą ir netgi mutacijos atsiranda toje pačioje chromosomoje, tačiau yra susijusios su genu, koduojančiu šakotų α-keto rūgščių dehidrogenazės fermentų kompleksą. Dėl šios priežasties organizmas negali suskaidyti tam tikrų baltymų komponentų, ypač amino rūgščių leucino, izoleucino ir valino. Esant tokiai būklei, šlapimas (ir ausų vaškas) turi saldų kvapą; Be to, šio tipo organinės acidemijos klinikiniame vaizde pastebima hipopigmentacija, kraujospūdžio svyravimai, traukuliai, vėmimas ir viduriavimas, gliukozės kiekio kraujyje sumažėjimas, ketoacidozė, haliucinacijos ir kt. Vaikų mirtingumas yra gana didelis. Aukštas; suaugusiųjų be gydymo dėl smegenų edemos gali ištikti koma ir mirtis.

Albinizmas ir alkaptonurija „vienija“ tik tiroziną. Albinizmą , įskaitant okulokutaninį albinizmą, sukelia genetinės mutacijos, turinčios įtakos pigmento melanino gamybai. Įgimti pokyčiai pastebimi 11 chromosomos TYR gene (11q14.3), kuris koduoja tirozinazę-vario turintį fermentą melanosomose, būtiną odos pigmentui susidaryti remiantis tirozino apykaitos produktais. Ši liga yra daug dažnesnė nei alkaptonurija.

Komplikacijos ir pasekmės

Alkaptonurijos pasekmės ir komplikacijos, atsirandančios dėl tarpinių tirozino metabolitų - homogentizinės ir benzochinono acto rūgšties - poveikio, atsiranda dėl reaktyvių pigmentinių polimerų nusėdimo, kolageno skaidulų sunaikinimo ir kremzlės būklės pablogėjimo (sumažėjus jų atsparumui). Mechaniniam įtempiui).

Po metų, suaugus, išsivysto degeneracinis artritas ir didelių sąnarių (klubo, kryžkaulio ir kelio) artrozė; tarpslankstelinių erdvių (ypač juosmens ir krūtinės ląstos) susiaurėjimas - su kalcifikacija ir osteofitų susidarymu; sumažėja subchondralinių kaulų plokštelių audinių tankis, o po jais esantys kaulai gali būti patologiškai pertvarkomi, formuojant ataugas ir deformacijas. [11]

Dėl tos pačios kalcifikacijos gali būti pažeisti širdies vožtuvai (aortos ir mitraliniai) ir vainikinės arterijos, pasireiškiantys koronarinės širdies ligos požymiams, taip pat gali susidaryti inkstų ir prostatos akmenys. [12], [13]

Diagnostika alkaptonurija

Paprastai įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų diagnozė grindžiama kūno skysčių tyrimu.

Kokių tyrimų ir kokių reakcijų pagrindu galima diagnozuoti alkaptonuriją? Reikalingi šlapimo tyrimai - homogentisinei rūgščiai aptikti ir jos lygiui nustatyti (normalus - 20-30 mg per parą, padidėjęs - 3-8 g). Šlapimo mėginys tiriamas dujų chromatografijos arba masės spektrometrijos metodu, naudojant skysčių chromatografiją; galimas atrankos tyrimas dėl geležies chlorido buvimo šlapime. [14]

Taip pat yra greitas diagnostikos metodas - alkaptono nustatymas džiovintose šlapimo dėmėse ant popieriaus (pagal spalvos intensyvumą).

Tikslinant diagnozę, instrumentinė diagnostika (rentgeno spinduliai) apima pacientų osteoartrito ir kitų sąnarių patologijų rentgeno požymių nustatymą.

Diagnozę patvirtina tokie& molekuliniai genetiniai metodai kaip paveldimų ligų diagnostika , pavyzdžiui, genetiniai tyrimai ir DNR sekos nustatymas. [15]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima hemochromatozę ir ūminį naujagimių kepenų nepakankamumą, melaninuriją, ūminę protarpinę porfiriją, hemofagocitinę limfohistiocitozę, pirminę mitochondrijų patologiją, reumatoidinį artritą, ankilozinį spondilitą.

Gydymas alkaptonurija

Pagrindinis alkaptonurijos gydymas yra didelių askorbo rūgšties dozių (mažiausiai 1000 mg per parą) nurijimas. Vaikams tai padidina homogentisinės rūgšties išsiskyrimą su šlapimu, o suaugusiesiems sumažina jo darinio, benzochinono acto rūgšties kiekį šlapime ir sulėtina jo prisijungimą prie jungiamojo audinio struktūrų ir kolageno. [16]

Vakarų Europos klinikose tiriamas vaistas Nitizinone (Orfalin)-tai metabolitų grupės vaistas, slopinantis antrąjį tirozino katabolizmo etapą: para-hidroksifenilpiruvato transformaciją į homogentisinę rūgštį. Tačiau šio farmakologinio agento vartojimas sukelia tirozino kaupimąsi ir gali sukelti rimtą šalutinį poveikį, įskaitant ragenos drumstumą ir fotofobiją, kraujavimą iš nosies ir skrandžio, kepenų nepakankamumą, kraujo pokyčius ir kt. Tačiau JAV Nithizinone yra patvirtintas FDA  I tipo tirozinemijos gydymui  . [17], [18]

Kineziterapija - pratimų terapija raumenų jėgai didinti ir sąnarių judrumui didinti, balneo ir peloidoterapija - skausmui mažinti - atliekama esant sąnarių problemoms, kurias sukelia alkaptonurija.

Nors tirozinas ne tik tiekiamas su maistu, bet ir gaminamas organizme, pacientams, sergantiems alkaptonurija, rekomenduojama laikytis mažai baltymų turinčios dietos ir apriboti maisto, kuriame gausu tirozino, visų pirma jautienos ir kiaulienos, pieno produktų (ypač sūrio), ankštinių augalų, vartojimą. Riešutai ir kt. Sėklos.

Prevencija

Genų mutacijų išvengti neįmanoma, o norint užkirsti kelią vaikams, turintiems didelę įgimtų sutrikimų riziką, yra medicininė ir genetinė konsultacija, kuri būtina prieš planuojamą nėštumą toms susituokusioms poroms, kurių šeimos istorijoje yra paveldimų ligų. Gamta. [19]

Prognozė

Alkaptonurijos metu miršta labai mažai žmonių, o mirtį gali sukelti rimtos širdies ir inkstų komplikacijos. Taigi, prognozuojant bendrą žmonių, sergančių alkaptonurija, gyvenimo trukmę, prognozė yra palanki.

Tačiau gyvenimo kokybė pablogėja dėl intensyvaus sąnarių ar stuburo skausmo, labai riboto judrumo, dažnai progresuojančio.