Alkaptonurija yra įgimta fermentų anomalija

Vienas iš labai retų medžiagų apykaitos sutrikimų, alkaptonurija, reiškia įgimtus aminorūgšties tirozino metabolizmo sutrikimus.

Šis sindromas taip pat gali būti vadinamas homogentizato oksidazės trūkumu, homogentisinurija, paveldima ochronoze arba juodo šlapimo liga.[ 1 ]

Epidemiologija

Remiantis statistika, alkaptonurijos atvejų tenka ne daugiau kaip devyni milijonui žmonių. Daugumoje Europos šalių vienas atvejis tenka 100–250 tūkstančių gyvų gimusiųjų.

Tarp Europos šalių išimtis yra Slovakija (ypač santykinai mažas šiaurės vakarų regionas), kur alkaptonurijos paplitimas yra vienas atvejis 19 000 naujagimių. Tai greičiausiai lemia tai, kad tarp ten gyvenančių Slovakijos romų šeimų giminystės (santuokos tarp pusbrolių ir pusseserių) lygis yra didžiausias Europoje: 10–14 %. [ 2 ]

Priežastys alkaptonurija

Nustatytos tikslios alkaptonurijos, kaip įgimto aromatinės (homociklinės) α-aminorūgšties tirozino katabolizmo (metabolinio skaidymo) sutrikimo, priežastys: šio tipo metabolinis sutrikimas yra homozigotinių arba sudėtinių heterozigotinių vieno iš tūkstančių 3 chromosomos genų mutacijų pasekmė, tiksliau, HGD geno, esančio 3q21-q23 lokuse ant ilgosios chromosomos rankos. Šis genas koduoja kepenų fermento homogentizato-1,2-dioksigenazės [ 3 ] (dar vadinamos homogentizato rūgšties oksidaze arba homogentizato oksidaze) nukleotidų sekas – tai geležį turintis metaloproteinas, būtinas vienam iš tirozino skaidymo organizme etapų. [ 4 ], [ 5 ]

Taigi, alkaptonurija yra fermento homogentizato-1,2-dioksigenazės defektas, tiksliau, jo genetiškai nulemto trūkumo arba visiško nebuvimo rezultatas. [ 6 ]

Kadangi alkaptonurija yra įgimtas fermento trūkumas, ji paveldima kaip autosominis recesyvinis požymis, tai yra, kad alkaptonurija atsirastų vaikams, abu tėvai turi turėti modifikuotą fermento geną, nes kiekvienas iš jų perduoda vaikui tik vieną geno kopiją iš dviejų turimų.

Remiantis naujausiais duomenimis, yra daugiau nei du šimtai HGD geno modifikacijos variantų, o dažniausiai stebimos missense mutacijos, translokacija ir splaisingas.

Rizikos veiksniai

Vienintelis šios įgimtos enzimopatijos rizikos veiksnys yra jos buvimas šeimos anamnezėje ir dviejų modifikuotų HGD geno kopijų paveldėjimas, jei tėvams nebūdingas alkaptonurija (anomalijos perdavimo rizika yra 25 %) arba vienas iš tėvų serga šiuo sutrikimu [ 7 ].

Pathogenesis

Tirozinas atlieka pagrindinį vaidmenį baltymų sintezėje, chromoproteinų – odos pigmento melanino, taip pat skydliaukės hormonų ir katecholaminų neurotransmiterių gamyboje.

Tirozino kiekio ląstelėse reguliavimo mechanizmas yra labai sudėtingas, o organizmas normalizuoja jo perteklių jį skaidydamas. Tirozino katabolizmo procesas, kaip ir visų aromatinių aminorūgščių, yra daugiapakopis ir vyksta keliais etapais. Kiekvienas tirozino metabolinio skaidymo etapas vyksta dalyvaujant specifiniam fermentui ir susidarant tarpiniam junginiui.

Taigi, pirmiausia aminorūgštis suskaidoma į para-hidroksifenilpiruvatą, kuris paverčiamas alkaptonu – 2,5-dihidroksifenilacto arba homogentizine rūgštimi. Tada alkaptonas turėtų būti paverstas maleacto rūgštimi, bet taip neįvyksta. [ 8 ]

Alkaptonurijos patogenezė susideda iš biocheminių tirozino katabolizmo reakcijų nutraukimo homogentizinės rūgšties susidarymo stadijoje: tiesiog nėra fermento, reikalingo jai suskaidyti – homogentizato oksidazės.

Homogentisino rūgštis organizme nepanaudojama ir gali kauptis su išsiskyrimu per inkstus. Be to, ji oksiduojama į benzochinoacetatą (benzochinono acto rūgštį), kuri, prisijungdama prie audinių ir kūno skysčių molekulių, sudaro biopolimerinius junginius, kurių spalva panaši į melaniną.

Šių tarpinių produktų kaupimasis audinyje sutrikdo kremzlės audinio kolageno struktūrą, dėl kurios sumažėja jo elastingumas – atsiranda daug klinikinių alkaptonurijos požymių ir išsivysto komplikacijos.

Simptomai alkaptonurija

Naujagimių ir kūdikių alkaptonurijai būdingas šlapimo patamsėjimas. Patekęs į orą, šlapimas ant sauskelnių, sauskelnių ir apatinių drabužių tampa tamsiai rudas; taip yra dėl homogentizinės rūgšties kaupimosi ir išsiskyrimo, kuri oksiduojama į benzochinoacetatą. [ 9 ]

Nesant kitų simptomų, alkaptonurija mažiems vaikams dažnai neatpažįstama laiku, nes šlapimas gali patamsėti po kelių valandų šlapinimosi. Remiantis kai kuriais duomenimis, klinikinėse sąlygose nustatomas tik penktadalis vaikų iki 12 mėnesių, kurie gimė su šio fermento trūkumu. Todėl labai svarbu, kad tėvai atkreiptų dėmesį į savo kūdikių priežiūrą.

Be to, ankstyvieji požymiai yra akių odenos ir ausų bei nosies kremzlių pigmentacija (melsvai pilka spalva), kuri dažnai vadinama ochronoze.[ 10 ]

Laikui bėgant atsiranda kitų simptomų:

• ryški odos pigmentacija ant skruostikaulių, pažastų ir lytinių organų;
• drabužių dėmės, kai jie liečiasi su prakaituotomis kūno vietomis;
• bendro silpnumo priepuoliai;
• užkimęs balsas.

Reikėtų nepamiršti, kad alkaptonurija ir ochronozė, kaip minėta pirmiau, yra to paties tirozino katabolizmo sutrikimo sinonimai.

Klevų sirupo šlapimo liga ir alkaptonurija. Įgimta klevų sirupo šlapimo liga arba leukinozė taip pat yra medžiagų apykaitos sutrikimas, turintis tą patį paveldėjimo modelį, ir netgi mutacijos atsiranda toje pačioje chromosomoje, bet paveikia geną, koduojantį šakotos grandinės α-keto rūgšties dehidrogenazės fermentų kompleksą. Dėl šios priežasties organizmas negali suskaidyti tam tikrų baltymų komponentų, ypač aminorūgščių leucino, izoleucino ir valino. Sergant šia liga, šlapimas (ir ausų siera) turi saldų kvapą; be to, šio tipo organinės acidozės klinikinis vaizdas apima hipopigmentaciją, kraujospūdžio svyravimus, traukulius, vėmimą ir viduriavimą, gliukozės kiekio kraujyje sumažėjimą, ketoacidozę, haliucinacijas ir kt. Vaikų mirtingumas yra gana didelis; suaugusiesiems be gydymo gali ištikti koma ir mirtis dėl smegenų edemos.

Albinizmą ir alkaptonuriją „jungia“ tik tirozinas. Albinizmą, įskaitant ir akies bei odos albinizmą, sukelia genetinės mutacijos, turinčios įtakos pigmento melanino gamybai. Įgimti pokyčiai pastebimi TYR gene, esančiame 11 chromosomoje (11q14.3), kuris koduoja tirozinazę – varį turintį melanosomos fermentą, būtiną odos pigmentui, pagrįstam tirozino metabolizmo produktais, susidaryti. Ši liga yra daug dažnesnė nei alkaptonurija.

Komplikacijos ir pasekmės

Dėl tarpinių tirozino metabolitų – homogentizinės ir benzochinono acto rūgščių – veikimo alkaptonurijos pasekmės ir komplikacijos atsiranda dėl reaktyviųjų pigmentinių polimerų nusėdimo, kolageno fibrilų irimo ir kremzlės būklės pablogėjimo (sumažėjus jų atsparumui mechaniniam poveikiui).

Bėgant metams, suaugus, išsivysto didelių sąnarių (klubo, kryžkaulio ir kelio) degeneracinis artritas ir osteoartritas; susiaurėja tarpslanksteliniai tarpai (ypač juosmens ir krūtinės ląstos stubure) – vyksta kalcifikacija ir osteofitų susidarymas; sumažėja subchondrinių kaulinių plokštelių audinio tankis, o po jomis esantys kaulai gali patologiškai remodeliuotis, susidaryti dariniai ir deformuotis. [ 11 ]

Dėl tos pačios kalcifikacijos gali būti pastebėti širdies vožtuvų (aortos ir mitralinio) ir vainikinių arterijų pažeidimai – su vainikinių arterijų ligos požymiais, taip pat akmenų susidarymas inkstuose ir prostatoje. [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika alkaptonurija

Paprastai įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų diagnozė grindžiama organizmo biologinių skysčių tyrimu.

Remiantis kokiais tyrimais ir reakcijomis galima diagnozuoti alkaptonuriją? Šlapimo tyrimai reikalingi homogentizinės rūgšties nustatymui ir jos kiekio nustatymui (normalus – 20–30 mg per parą, padidėjęs – 3–8 g). Šlapimo mėginys tiriamas dujų chromatografijos arba masių spektrometrijos metodu, naudojant skysčių chromatografiją; galima atlikti atrankinį geležies chlorido buvimo šlapime testą. [ 14 ]

Taip pat yra greitos diagnostikos metodas – alkaptono nustatymas išdžiūvusiose šlapimo dėmėse ant popieriaus (pagal spalvos intensyvumą).

Diagnozės patikslinimui instrumentinė diagnostika (rentgenografija) apima pacientų osteoartrito ir kitų sąnarių patologijų radiologinių požymių nustatymą.

Diagnozė patvirtinama molekuliniais genetiniais paveldimų ligų diagnostikos metodais, tokiais kaip genetiniai tyrimai ir DNR sekoskaita. [ 15 ]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima naujagimio hemochromatozę ir ūminį kepenų nepakankamumą, melaninuriją, ūminę protarpinę porfiriją, hemofagocitinę limfohistiocitozę, pirminę mitochondrijų patologiją, reumatoidinį artritą, ankilozinį spondilitą.

Gydymas alkaptonurija

Pagrindinis alkaptonurijos gydymo būdas yra didelių (bent 1000 mg per parą) askorbo rūgšties dozių vartojimas per burną. Vaikams tai padidina homogentizinės rūgšties išsiskyrimą su šlapimu, o suaugusiesiems sumažina jos darinio benzochinono acto rūgšties kiekį šlapime ir sulėtina jos prisijungimą prie sąnarių jungiamojo audinio struktūrų ir kolageno. [ 16 ]

Vakarų Europos klinikose testuojamas vaistas nitizinonas (Orfalinas) – metabolitų grupės vaistas, slopinantis antrąjį tirozino katabolizmo etapą: para-hidroksifenilpiruvato virsmą homogentizine rūgštimi. Tačiau šio farmakologinio agento vartojimas sukelia tirozino kaupimąsi ir gali sukelti sunkų šalutinį poveikį, įskaitant ragenos drumstumą ir fotofobiją, kraujavimą iš nosies ir skrandžio, kepenų nepakankamumą, kraujo pokyčius ir kt. Nepaisant to, Jungtinėse Amerikos Valstijose nitizinonas yra patvirtintas FDA I tipo tirozinemijos gydymui. [17 ], [ 18 ]

Todėl alkaptonurijos sukeltoms sąnarių problemoms gydyti taikoma kineziterapija – mankštos terapija raumenų jėgai didinti ir sąnarių judrumui gerinti, balneoterapija ir peloidinė terapija skausmui mažinti.

Nors tirozino ne tik gaunama su maistu, bet ir jis pats gaminasi organizme, pacientams, sergantiems alkaptonurija, rekomenduojama laikytis mažai baltymų turinčios dietos ir riboti tirozino turtingo maisto, pirmiausia jautienos ir kiaulienos, pieno produktų (ypač sūrių), ankštinių augalų, riešutų ir sėklų, vartojimą.

Prevencija

Genų mutacijų išvengti neįmanoma, tačiau norint išvengti vaikų, kuriems yra didelė įgimtų sutrikimų rizika, gimimo, yra medicininė genetinė konsultacija, kuri yra būtina prieš planuojamą nėštumą toms poroms, kurių šeimos istorijoje yra paveldimų ligų. [ 19 ]

Prognozė

Mirtini alkaptonurijos atvejai yra labai reti, o mirtį gali sukelti rimtos širdies ir inkstų komplikacijos. Taigi bendra alkaptonurija sergančių žmonių gyvenimo trukmė yra gera.

Tačiau gyvenimo kokybė sumažėja dėl stipraus sąnarių ar stuburo skausmo, dėl kurio žymiai sumažėja judrumas, dažnai progresuojantis.