B-ląstelių limfoplazmacitinė Waldenström limfoma

Priklausomai nuo piktybinių limfoproliferacinių (imunoproliferacinių) ligų, limfoplazmacitinė limfoma arba Waldenströmo makroglobulinemija yra mažų B limfocitų - B ląstelių, užtikrinančių apsaugines limfinės sistemos funkcijas ir humoralinį organizmo imunitetą, ląstelinis navikas. Diagnozė turėtų būti nustatyta tik atmetus visas kitas mažų B ląstelių limfomas. Waldenströmo makroglobulinemiją 1944 m. Aprašė Janas G. Waldenstromas, kuris pranešė apie neįprastus limfadenopatijos kraujavimo apraiškas, anemiją, padidėjusį nusėdimo greitį, hiperklampumą ir hipergamaglobulinemiją dviem pacientams. [1], [2]

Epidemiologija

Šio tipo limfoma yra retas, lėtas hematologinis piktybinis navikas, o pagal klinikinę statistiką jos dažnis šios grupės ligomis siekia apie 2 proc. Be to, pacientų yra beveik dvigubai daugiau nei moterų.

Remiantis kai kuriais pranešimais, kasmetinis limfoplazmacitinės limfomos atvejis Europoje yra vienas iš 102 tūkst. žmonių, o JAV – vienas iš 260 tūkst. [3] 

Priežastys limfoplazmacitinė limfoma

Iki šiol daugumos vėžio etiologija lieka nežinoma, tačiau kai kurių iš jų genetinio pagrindo tyrimai tęsiami. Tyrinėdami piktybinių  plazmos ląstelių ligų , įskaitant B-ląstelių limfoplazmacitinę limfomą –  Waldenströmo  makroglobulinemiją, priežastis, mokslininkai nustatė ryšį tarp patologinio B limfocitų  proliferacijos (ląstelių dalijimosi) vėlyvoje jų diferenciacijos stadijoje su tam tikrų molekulių buvimu. Genų sutrikimai, pakeičiantys pagrindines ląstelių funkcijas. 

Pacientams, sergantiems Waldenströmo makroglobulinemija, buvo atskleisti kai kurių genų pokyčiai - somatinės mutacijos, tai yra, paveikiančios tik audinius, kuriuose yra pažeisti atskiros kloninės ląstelių populiacijos genai ir susidaro jų genomo variantai, dėl kurių atsiranda ciklinių ir struktūrinių sutrikimų. Ląstelių lygis.

Visų pirma, tai yra somatinės MYD88 (L265P) geno ir CXCR4 mutacijos, koduojančios citozolinį baltymą, svarbų įgimtam ir adaptyviam imuniniam atsakui: kaip adapteris, perduoda signalą apie uždegimą skatinantį mediatorių IL-1. (interleukinas-1) ir į Toll panašios ląstelės.receptoriai, kurie aktyvina imuninį atsaką. Dėl somatinės mutacijos atsiranda tam tikros baltymo molekulės polipeptidinės grandinės, jos struktūrinio pagrindo, anomalijos. [4]

Rizikos veiksniai

Be bendrųjų rizikos veiksnių (padidėjusio spinduliuotės, kancerogeninių cheminių medžiagų ir kt.), didesnę tikimybę susirgti Waldenströmo makroglobulinemija, kaip žemo laipsnio limfoproliferacine liga, prognozuoja:

• senatvė (vyresnė nei 65 metų);
• giminaičių su šia diagnoze, taip pat su B ląstelių ne Hodžkino limfoma ar lėtine limfocitine leukemija, buvimas;
• lėtinis  hepatitas C ;
• buvusi gerybinė monokloninė gamapatija – idiopatinė hematologinė liga, kurios esmė – limfocitinių plazmocitų nenormaliai pakitusių M tipo gama globulinų gamyba;
• autoimuninės ligos, ypač  Sjögreno sindromas .

Pathogenesis

Patekus į antigeną arba stimuliuojant T limfocitus, dalis B limfocitų virsta plazmos ląstelėmis – limfocitais plazmocitais, kurie po tam tikrų transformacijų pradeda gaminti apsauginius rutulinius baltymus, tai yra gama globulinus (imunoglobulinus arba antikūnus).

Limfoplazmacitinės limfomos / Waldenströmo makroglobulinemijos patogenezė yra B ląstelių hiperproliferacija, normalaus limfocitinių plazmos ląstelių klono lygio perteklius ir jų gaminamo imunoglobulino M (IgM), dar vadinamo monokloniniu imunoglobulinu arba M, pertekliumi kraujyje. -baltymas. Tai pagrindinis didelės molekulinės masės pentamerinis antikūnas, gaminamas po pradinio specifinių bakterijų ar virusų antigenų atakos. [5]

Beveik visi šios ligos simptomai yra susiję su M-baltymo aktyvumo apraiškomis, kurios gali sutrikdyti reologines kraujo savybes, padidinti jo klampumą; impregnuoja limfoidinius ir mieloidinius kaulų čiulpų audinius, kaupiasi periferiniuose limfoidiniuose audiniuose (susiformuojant lėtai augančioms neoplazijoms, kurios gali daryti spaudimą aplinkiniams organams, nervinėms skaiduloms ar kraujagyslėms).

Nors lėtinė limfocitinė leukemija, Waldenströmo makroglobulinemija arba limfoplazmacitinė limfoma ir  daugybinė mieloma  yra atskiros ligos, jas visas sukelia padidėjęs B limfocitų proliferacija.

Simptomai limfoplazmacitinė limfoma

Pirmieji ligos požymiai yra nespecifiniai ir gali pasireikšti silpnumu ir nuovargiu (dėl normochrominės anemijos išsivystymo), svorio mažėjimu, dusuliu, naktine hiperhidroze, pasikartojančiu nedideliu karščiavimu.

Be to, pradinėje ligos stadijoje pažeidžiamas rankų ir pėdų jautrumas, atsiranda periferinė neuropatija (nutirimas ar dilgčiojimas pėdose ir kojose), atsiranda nedideli židininiai odos kapiliarų kraujavimai (purpura), taip pat peršalimo dilgėlinė (dėl nenormalių krioglobulino baltymų susidarymo ir agregacijos serume).

Su hiperklampumo sindromu susiję simptomai yra galvos skausmas ir galvos svaigimas, tinklainės pažeidimas ir neryškus matymas, spengimas ausyse ir klausos praradimas, traukuliai, raumenų skausmas, aukštas kraujospūdis, spontaniškas kraujavimas iš nosies ir kraujavimas iš dantenų. Moterims galimas kraujavimas iš gimdos.

Taip pat pastebėta: limfmazgių padidėjimas (limfadenopatija); blužnies padidėjimas (splenomegalija); širdies nepakankamumas su kardialgija ir širdies aritmija. Nors visceralinė infiltracija yra reta, gali būti pažeistas skrandis ir žarnynas, todėl gali atsirasti viduriavimas (dažnai su riebiomis išmatomis). [6], [7]

Formos

Pasaulio sveikatos organizacijos 2017 m. Hematopoetinių ir limfoidinių audinių navikų klasifikacija nustato keturis Waldenströmo makroglobulinemijos diagnostikos kriterijus, įskaitant:

• Monokloninės IgM gamopatijos buvimas
• Kaulų čiulpų infiltracija su mažais limfocitais, rodančiais plazmocitų ar plazmos ląstelių diferenciaciją
• Kaulų čiulpų infiltracija su tarptrabekuline struktūra
• Imunofenotipas, palaikantis Waldenströmo makroglobulinemiją, apimančią paviršiaus IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, kintamąjį CD5, CD10-, CD23-, CD103- ir CD108-

Komplikacijos ir pasekmės

Pacientams, sergantiems limfoplazmacitine limfoma, išsivysto šios komplikacijos ir pasekmės:

• imuniteto sumažėjimas;
• kaulų čiulpų nepakankamumas su jo hematopoetinių funkcijų pažeidimu ir anemijos vystymusi;
• tokių susidariusių kraujo elementų kaip eritrocitai, leukocitai, trombocitai trūkumas;
• virškinamojo trakto struktūrų pažeidimas su lėtiniu viduriavimu ir sutrikusia absorbcija žarnyne (malabsorbcijos sindromas);
• kraujagyslių sienelių uždegimas (sudėtinis imuninis vaskulitas);
• padidėjęs kaulų trapumas (osteoporozė);
• regos ir klausos sutrikimai;
• antrinė  vidaus organų amiloidozė  ;
• progresavimas iki paraproteineminės hemoblastozės daugybinės mielomos forma;
• transformacija į labai piktybinį limfomos tipą – difuzinę stambiųjų B ląstelių limfomą.

Diagnostika limfoplazmacitinė limfoma

Limfoplazmacitinės limfomos / Waldenströmo makroglobulinemijos diagnozė paprastai yra sunki, nes nėra specifinių morfologinių, imunofenotipinių ar chromosomų pokyčių. Dėl šio trūkumo ši liga skiriasi nuo kitų mažų B-ląstelių limfomų, pagrįstų atskirtimi. [8], 

Be esamų simptomų įvertinimo, limfoplazmacitinės limfomos diagnozei reikalingi bendrieji ir biocheminiai kraujo tyrimai, koagulograma,  kraujo baltymų imunoelektroforezė,  nustatant  imunoglobulino M kiekį kraujyje ; bendra šlapimo analizė. [9]

Reikalinga kaulų čiulpų biopsija, kuriai atliekama jo punkcija.

Atliekama instrumentinė diagnostika: limfmazgių ir blužnies echoskopija, kaulų rentgenograma, krūtinės ląstos ir pilvo ertmės KT, oftalmoskopija.

Diferencialinė diagnostika

Limfoplazmacitinė limfoma laikoma atskirties diagnoze, todėl diferencinė diagnostika atliekama sergant B ląstelių lėtine limfocitine leukemija, daugybine mieloma, folikuline limfoma, įvairiais ne Hodžkino limfomos potipiais, plazmocitoma, reaktyvia plazmocitoze, angiofolikuline limfoidine hiperplazija (Castleman liga). Ir kt.

Gydymas limfoplazmacitinė limfoma

Reikėtų nepamiršti, kad Waldenströmo makroglobulinemija arba limfoplazmacitinė limfoma daugelį metų gali būti besimptomė ir diagnozuojama padidėjus M baltymo kiekiui kraujyje.

Jei simptomų nėra, atliekamas aktyvus stebėjimas, reguliariai tikrinant ir atliekant tyrimus.

Remiantis esamais simptomais ir laboratorinių tyrimų rezultatais, priimamas sprendimas pradėti gydymą, kuris priklauso nuo daugelio veiksnių (pavyzdžiui, amžiaus, ligos progresavimo ir kt.).

Pagal protokolą, pradinis pacientų, sergančių šio tipo limfoma, gydymas paprastai yra spindulinės terapijos ir chemoterapijos derinys su citostatikais, pavyzdžiui,  ciklofosfamidu , doksorubicinu, vinkristinu, taip pat kortikosteroidais - metprednizolonu arba deksametazonu (deksasonu)..

Įrodytas monokloninių antikūnų grupės chemoterapinių vaistų, ypač  rituksimabo, veiksmingumas . [10]

Generalizuotos ligos atvejais Rituksimabas vartojamas kartu su priešnavikiniais nukleozidų analogais (Pentostatin, Cladribine). Lėtai progresuojančiai ligai, kai monokloninio imunoglobulino M lygis yra mažas, be rituksimabo vartojamas citostatinis chlorambucilis (Leukeran). [11]

Norint sumažinti kraujo klampumą ir stabilizuoti susidariusių elementų lygį,  naudojama gydomoji hemaferezė .

Esant kritiškai mažam antikūnų kiekiui kraujyje – siekiant išvengti gretutinių pakartotinių infekcijų – atliekama pakaitinė imunoglobulino terapija.

Pasak onkohematologų, nepaisant to, kad gydymas gali sukelti ligos remisiją, dauguma pacientų patiria jos atkrytį. Jei tai įvyksta anksčiau nei 24 mėnesius, galima vartoti priešvėžinį vaistą, pvz., Ibrutinibą (tablečių pavidalu). Vėlesniais atkryčiais gydymas atliekamas pagal pradinę schemą. [12]..  [13]_ [14]

Prevencija

Limfoplazmacitinės limfomos baigties prognozę specialistai nustato pagal tarptautinę prognostinę sistemą, skirtą įvertinti pagrindinius parametrus: paciento amžių ir hemoglobino, trombocitų, beta-2-mikroglobulino ir monokloninio imunoglobulino koncentraciją serume. [15], [16]

Vidutinis šios diagnozės išgyvenamumas yra apie penkerius metus, tačiau beveik 40% pacientų gyvena dešimt ir daugiau metų.