Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Dažniausia fermentopatija yra gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas, nustatomas maždaug 300 milijonų žmonių; antroje vietoje yra piruvato kinazės trūkumas, nustatomas keliems tūkstančiams pacientų populiacijoje; kitų tipų eritrocitų fermentiniai defektai yra reti.

Paplitimas

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas skirtingų šalių populiacijose pasiskirstęs nevienodai: dažniausiai jis pasireiškia Europos šalių, esančių Viduržemio jūros pakrantėje (Italijoje, Graikijoje), gyventojams, sefardų žydams, taip pat Afrikoje ir Lotynų Amerikoje. Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas plačiai registruojamas buvusiuose maliarijos regionuose Vidurinėje Azijoje ir Užkaukazėje, ypač Azerbaidžane. Yra žinoma, kad tropine maliarija sergantys pacientai, kuriems trūksta gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, miršta rečiau, nes eritrocituose, kuriuose trūksta fermento, maliarinių plazmodijų yra mažiau nei normaliuose eritrocituose. Tarp Rusijos gyventojų gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumo trūkumas pasireiškia maždaug 2 % žmonių.

Nors šio fermento trūkumas yra dažnas visame pasaulyje, trūkumo sunkumas skirtingose etninėse grupėse skiriasi. Nustatyti šie raudonųjų kraujo kūnelių fermento trūkumo variantai: A ⁺, A“, B ⁺, B" ir Kantono variantas.

• Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės B ⁺ variantas yra normalus (100 % G6PD aktyvumas), dažniausiai pasitaikantis europiečiams.
• Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės B variantas – Viduržemio jūros regiono; raudonųjų kraujo kūnelių, kuriuose yra šio fermento, aktyvumas yra labai mažas, dažnai mažesnis nei 1% normos.
• Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės A ^{+ varianto fermento aktyvumas eritrocituose yra beveik normalus (90 % B+} varianto aktyvumo ).
• Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės DA variantas yra afrikinis, fermento aktyvumas eritrocituose yra 10–15 % normos.
• Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės kantono variantas – Pietryčių Azijos gyventojams; fermentų aktyvumas eritrocituose yra žymiai sumažėjęs.

Įdomu tai, kad „patologinis“ A varianto fermentas elektroforeziniu judrumu ir kai kuriomis kinetinėmis savybėmis yra labai artimas normaliems gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės B ⁺ ir A ⁺ variantams. Skirtumai tarp jų slypi stabilume. Paaiškėjo, kad jaunuose eritrocituose A varianto fermento aktyvumas beveik nesiskiria nuo B varianto aktyvumo. Tačiau subrendusiuose eritrocituose vaizdas smarkiai pasikeičia. Taip yra dėl to, kad A varianto fermento pusinės eliminacijos laikas eritrocituose yra maždaug 5 kartus (13 dienų) trumpesnis nei B varianto fermentų (62 dienos). Tai yra, nepakankamas A varianto gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumas yra žymiai greitesnės nei įprastai fermento denatūracijos eritrocituose rezultatas.

Įvairių šalių gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumo tipų dažnis skiriasi. Todėl žmonių, kurie į provokuojančių veiksnių poveikį „reaguoja“ hemolize, dažnis svyruoja nuo 0 iki 15 %, o kai kuriose vietovėse siekia 30 %.

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas paveldimas recesyviai ir yra susijęs su X chromosoma. Moterys gali būti homozigotinės (raudonuosiuose kraujo kūneliuose nėra fermentinio aktyvumo) arba heterozigotinės (50 % fermentinio aktyvumo). Vyrams fermentinis aktyvumas paprastai yra mažesnis nei 10/0, o tai sukelia ryškias klinikines ligos apraiškas.

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės patogenezė

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazė yra pirmasis pentozų fosfato glikolizės fermentas. Pagrindinė fermento funkcija yra redukuoti NADP į NADPH, kuris yra būtinas oksiduoto glutationo (GSSG) pavertimui redukuota forma. Redukuotas glutationas (GSH) reikalingas reaktyviosioms deguonies rūšims (peroksidams) surišti. Pentozų fosfato glikolizė suteikia ląstelei energijos.

Fermentų aktyvumo nepakankamumas sumažina ląstelės energijos atsargas ir sukelia hemolizę, kurios sunkumas priklauso nuo gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės kiekio ir varianto. Priklausomai nuo trūkumo sunkumo, skiriamos 3 G-6-PD variantų klasės. Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas yra susijęs su X chromosoma ir paveldimas recesyviniu būdu. Vyrai visada yra hemizigotiniai, moterys – homozigotiniai.

Svarbiausia pentozių ciklo funkcija – užtikrinti pakankamą redukuoto nikotinamido adenino dinukleotido fosfato (NADP) susidarymą, kad oksiduota glutamino forma būtų paversta redukuota. Šis procesas yra būtinas fiziologiniam oksiduojančių junginių, tokių kaip vandenilio peroksidas, kurie kaupiasi eritrocituose, deaktyvavimui. Kai redukuoto glutationo kiekis arba gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumas, būtinas jam palaikyti redukuotoje formoje, sumažėja, veikiant vandenilio peroksidui, vyksta oksidacinė hemoglobino ir membraninių baltymų denatūracija. Denatūruotas ir nusodintas hemoglobinas eritrocituose randamas intarpų – Heinzo-Ehrlicho kūnelių – pavidalu. Eritrocitas su intarpais greitai pašalinamas iš cirkuliuojančio kraujo arba intravaskulinės hemolizės būdu, arba Heinzo kūneliai su dalimi membranos ir hemoglobino yra fagocituojami retikuloendotelinės sistemos ląstelių, ir eritrocitas įgauna „įkąstą“ išvaizdą (degmacitą).

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės simptomai

Liga gali būti aptikta bet kokio amžiaus vaikui. Nustatytos penkios klinikinės gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumo eritrocituose pasireiškimo formos.

1. Naujagimio hemolizinė liga, nesusijusi su serologiniu konfliktu (grupės ar Rh nesuderinamumu).

Susijęs su gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės B (Viduržemio jūros) ir Kantono variantais.

Dažniausiai pasitaiko italų, graikų, žydų, kinų, tadžikų ir uzbekų naujagimiams. Galimi ligos provokuojantys veiksniai yra vitamino K vartojimas motinos ir vaiko; antiseptikų ar dažiklių naudojimas gydant bambos žaizdą; sauskelnių, apdorotų naftalinu, naudojimas.

Naujagimiams, sergantiems gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumu, eritrocituose stebima hiperbilirubinemija su hemolizinės anemijos požymiais, tačiau serologinio konflikto tarp motinos ir vaiko požymių paprastai nebūna. Hiperbilirubinemijos sunkumas gali skirtis, gali išsivystyti bilirubino encefalopatija.

2. Lėtinė nesferocitinė hemolizinė anemija

Jis daugiausia aptinkamas tarp Šiaurės Europos gyventojų.

Pastebėta vyresniems vaikams, sergantiems PI, suaugusiems; padidėjusi hemolizė pastebima esant tarpinėms infekcijoms ir vartojant vaistus. Kliniškai pastebimas nuolatinis vidutinio sunkumo odos blyškumas, lengva gelta ir nedidelė splenomegalija.

3. Ūminė intravaskulinė hemolizė.

Pasireiškia iš pažiūros sveikiems vaikams po vaistų vartojimo, rečiau – dėl vakcinacijos, virusinės infekcijos, diabetinės acidozės.

Šiuo metu nustatyti 59 galimi hemoliziniai vaistai, skirti gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumui gydyti. Vaistų, kurie būtinai sukelia hemolizę, grupei priklauso: vaistai nuo maliarijos, sulfonamidai, nitrofuranai.

Ūminė intravaskulinė hemolizė paprastai išsivysto praėjus 48–96 valandoms po to, kai pacientas išgeria vaistą, turintį oksidacinių savybių.

Vaistiniai preparatai, sukeliantys hemolizę asmenims, kuriems yra gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumo trūkumas eritrocituose

Vaistai, sukeliantys kliniškai reikšmingą hemolizę	Vaistai, kurie kai kuriais atvejais turi hemolizinį poveikį, bet nesukelia kliniškai reikšmingos hemolizės „normaliomis“ sąlygomis (pvz., nesant infekcijos)
Skausmą malšinantys ir karščiavimą mažinantys vaistai
Acetanilidas	Fenacetinas, acetilsalicilo rūgštis (didelės dozės), antipirinas, aminopirinas, para-aminosalicilo rūgštis
Vaistai nuo maliarijos
Pentakinas, pamakinas, primakinas, chinocidas	Kvinakrinas (Atabrinas), chininas, chlorokvinas (Delagylas), pirimetaminas (Daraprimas), plazmakvinas
Sulfanilamido vaistai
Sulfanilamidas, sulfapiridinas, sulfacetamidas, salazo-sulfapiridinas, sulfametoksipiridazinas (sulfapiridazinas), sulfacilo natrio druska, sulfametoksazolas (baktrimas)	Sulfadiazinas (sulfazinas), sulfatiazolas, sulfamerazinas, sulfazoksazolas
Nitrofuranai
Furacilinas, furazolidonas, furadoninas, furaginas, furazolinas, nitrofurantoinas
Sulfonai
Diaminodifenilsulfonas, tiazolonas (promizolas)	Sulfoksonas
Antibiotikai
	Levomicetinas (chloramfenikolis), novobiocino natrio druska, amfotericinas B
Tuberkuliozės vaistai
	Natrio para-ammonosalicilatas (PAS natrio druska), izonikotino rūgšties hidrazidas, jo dariniai ir analogai (izoniazidas, rimifonas, ftivazidas, tubazidas)
Kiti vaistai
Naftoliai (naftalenas), fenilhidrazinas, toluidino mėlynasis, trinitrotoluenas, neosalvarsanas, nalidoksino rūgštis (nevigramonas)	Askorbo rūgštis, metileno mėlynasis, dimerkaprolis, vitaminas K, kolchicinas, nitritai
Augalinės kilmės produktai
	Plačiosios pupos (Vicia fava), hibridinės verbenos, dirviniai žirniai, vyriškasis papartis, mėlynės, mėlynės

Hemolizės sunkumas priklauso nuo fermentų trūkumo laipsnio ir vartojamo vaisto dozės.

Kliniškai ūminės hemolizinės krizės metu vaiko bendra būklė yra sunki, pastebimas stiprus galvos skausmas ir karščiavimas. Oda ir odena yra blyškios ir geltos. Kepenys dažniausiai padidėjusios ir skausmingos; blužnis nepadidėjusi. Pastebimas pasikartojantis vėmimas su tulžimi ir intensyvios spalvos išmatos. Tipiškas ūminės intravaskulinės hemolizės simptomas yra juodo alaus arba stipraus kalio permanganato tirpalo spalvos šlapimas. Esant labai intensyviai hemolizei, gali išsivystyti ūminis inkstų nepakankamumas ir DIC sindromas, kurie gali sukelti mirtį. Nutraukus krizę sukėlusių vaistų vartojimą, hemolizė palaipsniui sustoja.

4. Favizmas.

Susijęs su pupelių (Vicia fava) valgymu arba kai kurių ankštinių augalų žiedadulkių įkvėpimu. Favizmas gali pasireikšti pirmą kartą kontaktuojant su pupelėmis arba būti stebimas asmenims, kurie anksčiau valgė šias pupeles, bet neturėjo jokių ligos simptomų. Tarp pacientų vyrauja berniukai. Favizmas dažniausiai paveikia 1–5 metų vaikus; mažiems vaikams šis procesas yra ypač sunkus. Ligos recidyvai galimi bet kuriame amžiuje. Laiko intervalas tarp pupelių valgymo ir hemolizinės krizės išsivystymo svyruoja nuo kelių valandų iki kelių dienų. Prieš krizės išsivystymą gali pasireikšti prodrominiai simptomai: silpnumas, šaltkrėtis, galvos skausmas, mieguistumas, skausmas juosmens srityje, pilve, pykinimas, vėmimas. Ūminei hemolizinei krizei būdingas blyškumas, gelta, hemoglobinurija, kuri tęsiasi iki kelių dienų.

5. Asimptominė forma.

Laboratoriniai duomenys

Pacientų, sergančių gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumu, hemogramoje nustatoma įvairaus sunkumo normochrominė hiperregeneracinė anemija. Retikulocitozė gali būti reikšminga, kai kuriais atvejais siekianti 600–800 %, atsiranda normocitų. Pastebima anizopoikilocitozė, bazofilinė eritrocitų punktūra, polichromazija, kartais galima pamatyti eritrocitų fragmentų (šistocitų). Pačioje hemolizinės krizės pradžioje, taip pat hemolizės kompensavimo laikotarpiu po specialaus kraujo tepinėlio dažymo, eritrocituose galima rasti Heinzo-Ehrlicho kūnelių. Krizės metu taip pat pastebima leukocitozė su leukocitų formulės poslinkiu į kairę.

Biochemiškai stebimas bilirubino koncentracijos padidėjimas dėl netiesioginio bilirubino, staigus laisvo plazmos hemoglobino kiekio padidėjimas ir hipohaptoglobinemija.

Kaulų čiulpų punkcijos metu atskleidžiama staigi eritroidinio gemalo hiperplazija, eritroidinių ląstelių skaičius gali siekti 50–75% viso mielokariocitų skaičiaus, nustatomi eritrofagocitozės požymiai.

Norint patikrinti gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumą eritrocituose, naudojami tiesioginio fermentinio aktyvumo eritrocituose nustatymo metodai. Tyrimas atliekamas hemolizės kompensacijos laikotarpiu.

Norint patvirtinti paveldimą ligos pobūdį, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės aktyvumas taip pat turi būti nustatytas paciento giminaičiuose.

Diferencinė diagnozė

Jis atliekamas su virusiniu hepatitu, kitais fermentų trūkumais ir autoimunine hemolizine anemija.

Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės gydymas

Būtina neįtraukti vaistų, kurie provokuoja hemolizę, vartojimo. Rekomenduojama vartoti folio rūgštį.

Kai hemoglobino koncentracija nukrenta žemiau 60 g/l, atliekama pakaitinė terapija eritrocitų mase (kokybės reikalavimai ir eritrocitų masės tūrio apskaičiavimas pateikti žemiau).

Blužnies pašalinimo operacija naudojama tik antrinio hipersplenizmo atveju, nes operacija nesustabdo hemolizės.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]