Irinotekanas

Irinotekanas pasižymi citostatiniu ir priešnavikiniu poveikiu. Vaistas specifiškai slopina topoizomerazės I aktyvumą, daugiausia veikdamas ląstelės ciklo S stadijoje.

Šis vaistas yra lipofilinio skilimo produkto SN-38 (vandenyje tirpaus tipo) pirmtakas. Elementas SN-38 yra maždaug 1000 kartų stipresnis už irinotekaną, jis slopina topoizomerazės I, kurią išskiria naviko ląstelių linijos graužikams arba žmonėms, aktyvumą. [ 1 ]

Indikacijos Irinotekanas

Jis vartojamas metastazavusioms arba lokaliai išplitusioms tiesiosios ir gaubtinės žarnoskarcinomos formoms gydyti: kartu su kalcio folinatu ir fluorouracilu asmenims, kuriems anksčiau nebuvo taikyta chemoterapija.

Jis skiriamas kaip monoterapija žmonėms, kuriems po standartinių priešvėžinio gydymo procedūrų progresuoja patologija.

Atleiskite formą

Vaistinė medžiaga išleidžiama infuzinio skysčio koncentrato pavidalu (0,04, 0,1 ir 0,3 g) – 2 ml buteliuke. Pakuotėje yra 1 toks buteliukas.

Farmakodinamika

Vaistas dalyvauja medžiagų apykaitos procesuose, sudarydamas aktyvų metabolinį produktą SN-38, kuris yra stipresnis už irinotekaną. Šie komponentai normalizuoja DNR ir topoizomerazės I ryšį, taip užkertant kelią replikacijai. Irinotekanas turi anticholinesterazės poveikį.

In vitro citotoksiškumo tyrimai parodė, kad SN-38 yra aktyvesnis už irinotekaną (2–2000 kartų). SN-38 metabolito AUC vertė yra 2–8 % irinotekano vertės ribose; baltymų sintezė (daugiausia su albuminu) SN-38 atveju sudaro 95 %, palyginti su 30–68 % irinotekano atveju. Dėl šios priežasties neįmanoma tiksliai nustatyti SN-38 elemento indėlio į sisteminį vaistų poveikį. [ 2 ]

Abu komponentai turi aktyvią laktono formą ir taip pat egzistuoja neaktyvioje hidroksirūgšties anijono formoje. Abi šios formos egzistuoja nuo rūgštingumo priklausančioje pusiausvyroje (padidėjęs pH skatina laktono susidarymą, o šarminė aplinka tampa hidroksirūgšties anijono susidarymo veiksniu). [ 3 ]

Farmakokinetika

Suleidus į veną, irinotekano eliminacijos iš plazmos greitis yra daugiaeksponentis; galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 6–12 valandų. SN-38 galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 10–20 valandų.

Vartojant 0,05–0,35 g/m2 dozes, irinotekano AUC reikšmė didėja tiesiškai; SN-38 AUC reikšmė nedidėja proporcingai didinant dozę. SN-38 komponento Cmax plazmoje dažnai stebima praėjus 1 valandai po 1,5 valandos trukmės vaisto infuzijos pabaigos.

Vaisto metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse, veikiant fermentui karboksilesterazei, ir susidaro SN-38. Šis metabolitas vėliau dalyvauja konjugacijoje ir susidaro gliukuronidas, kuris nėra toks aktyvus. SN-38 elemento gliukuronido aktyvumo lygis in vitro citotoksiškumo tyrimuose, naudojant 2 ląstelių linijas, buvo 1/50–1/100 SN-38 verčių.

Per inkstus nepakitusio irinotekano išsiskiria 11–20 %, SN-38 – mažiau nei 1 %, o SN-38 gliukuronido – 3 %. Per 48 valandas po vartojimo 2 pacientams su tulžimi ir inkstais sisteminė vaisto ekskrecija buvo maždaug 25 % (0,1 g/m2) ir 50 % (0,3 g/m2).

Galutinės irinotekano ekskrecijos stadijos metu Vd vertė yra 110 l/m2. Bendras irinotekano klirensas yra 13,3 l/h/m2.

Dozavimas ir vartojimas

Vaistas turi būti leidžiamas į veną per 0,5–1,5 valandos. Norint parinkti individualų režimą ir dozę, būtina naudoti specialią literatūrą.

Monoterapijos atveju irinotekano dozė yra 0,125 g/m2, kuri pirmąjį mėnesį sulašinama į veną per 1,5 valandos kas 2 savaites. Taip pat galima vartoti 0,35 g/m2 dozę, kuri sulašinama į veną per 60 minučių kas 3 savaites.

Kombinuotos chemoterapijos su kalcio folinatu ir fluorouracilu metu vaisto dozė, vartojama kartą per savaitę, yra 0,125 g/m2. Ilgalaikės infuzijos metu, lašinant vieną kartą kas 2 savaites, dozė yra 0,18 g/m2.

• Paraiška vaikams

Nenaudojamas pediatrijoje (nėra informacijos apie vaisto terapinį veiksmingumą ir saugumą šioje kategorijoje).

Naudokite Irinotekanas nėštumo metu

Irinotekano vartoti draudžiama žindymo ir nėštumo metu.

Kontraindikacijos

Tarp kontraindikacijų:

• sunkus irinotekano netoleravimas;
• žarnyno srities uždegimas, kuris yra lėtinio pobūdžio, arba žarnyno nepraeinamumas;
• stiprus kraujodaros procesų slopinimas kaulų čiulpuose;
• serumo bilirubino kiekis, daugiau nei tris kartus didesnis už viršutinę normą;
• paciento sveikatos būklė, pagal ECOG įvertinimą, yra >2;
• Vartoti kartu su amariliozės vakcina.

Šalutiniai poveikiai Irinotekanas

Pagrindiniai šalutiniai poveikiai:

• kraujodaros funkcijos sutrikimai: dažnai pasireiškia leukopenija, neutropenija arba trombocitopenija ir anemija. Be to, yra pranešimų apie tromboembolines komplikacijas venose ir arterijose (įskaitant miokardo infarktą, trombozę (taip pat arterinę), krūtinės anginą, miokardo išemiją, tromboflebitą (taip pat kojų giliųjų venų trombozę) ir insultą; taip pat galimi kraujotakos sutrikimai smegenyse arba periferinėse kraujagyslėse, plaučių embolija arba kojų kraujagyslių tromboembolija, staigi mirtis, širdies sustojimas ir kraujagyslių sutrikimai);
• Virškinimo trakto sutrikimai: viduriavimas, anoreksija, pykinimas, žagsėjimas, pilvo skausmas, mukozitas, vėmimas, vidurių užkietėjimas ir kandidozė virškinimo trakte. Žarnyno obstrukcija, žarnyno perforacija, pseudomembraninis kolitas, kraujavimas iš virškinimo trakto, padidėjęs lipazės ar amilazės aktyvumas buvo reti. Viduriavimas, atsirandantis praėjus daugiau nei 24 valandoms po vaisto vartojimo (uždelstas), yra dozę ribojantis toksinis simptomas.
• nervų sistemos sutrikimai: nevalingi raumenų mėšlungiai ar trūkčiojimas, astenija, cefalgija, parestezija, sumišimas ir eisenos sutrikimas;
• kvėpavimo sistemos pažeidimai: infiltratai plaučių viduje, dusulys ir sloga;
• alergijos požymiai: retkarčiais atsiranda epidermio simptomų, bėrimų, anafilaktoidinių reiškinių ir anafilaksijos;
• Kita: karščiavimas, vietiniai simptomai, alopecija, trumpalaikis kalbos sutrikimas ir dehidratacija. Be to, gali laikinai padidėti šarminės fosfatazės, transaminazių ir GGT kiekis, kreatinino, bilirubino ir šlapalo azoto kiekis serume, pasireikšti skausmas, sepsis, hiponatremija, β-volemija, β-kalemija arba β-magnezemija, pasireikšti širdies ir kraujagyslių sistemos disfunkcija, svorio kritimas ir sinkopė. Taip pat gali pasireikšti krūtinės skausmas, urogenitalinės infekcijos ir naviko lizės sindromas. Retai žmonėms, patyrusiems dehidrataciją dėl vėmimo ar viduriavimo, arba žmonėms, sergantiems sepsiu, gali pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas ir inkstų funkcijos sutrikimas, prasta kraujotaka arba hipotenzija.

Perdozavimas

Perdozavus, gali pasireikšti viduriavimas ir neutropenija.

Būtina hospitalizacija, simptominės priemonės ir atidus gyvybiškai svarbių organizmo sistemų stebėjimas. Vaistas neturi priešnuodžio.

Sąveika su kitais vaistais

Kadangi vaistas turi anticholinesterazės poveikį, vartojant kartu su suksametonio druskomis, neuromuskulinė blokada gali pailgėti; vartojant kartu su nedepoliarizuojančiais raumenis atpalaiduojančiais vaistais, gali išsivystyti antagonistinis poveikis neuromuskulinės blokados atžvilgiu.

Vartojimas kartu su spindulinės terapijos ir mielosupresantų deriniu sustiprina toksinį poveikį kaulų čiulpams (trombocitopenija, leukopenija).

Vaisto derinimas su GCS (pvz., deksametazonu) padidina hiperglikemijos (ypač diabetikams ar žmonėms, kurių gliukozės tolerancija yra maža) ir limfopenijos tikimybę.

Vartojimas kartu su diuretikais padidina dehidrataciją dėl vėmimo ir viduriavimo. Vidurius laisvinančių vaistų vartojimas kartu su irinotekanu gali padidinti viduriavimo sunkumą ir dažnį.

Vartojimas kartu su prochlorperazinu padidina akatizijos simptomų atsiradimo riziką.

Vaisto derinys su vaistažolėmis, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), taip pat su prieštraukuliniais vaistais, kurie indukuoja CYP3A izofermentą (pvz., fenobarbitaliu, karbamazepinu ar fenitoinu), sumažina aktyvaus skilimo produkto SN-38 kiekį plazmoje.

Vaistas ir jo aktyvus metabolitas SN-38 dalyvauja medžiagų apykaitos procesuose, padedant izofermentams CYP3A4 ir UDP-GT1A1. Vaistų, kurių sudėtyje yra medžiagų, lėtinančių izofermento CYP3A4 arba UDP-GT1A1 veikimą, įvedimas gali padidinti bendrą veikliosios medžiagos ir skilimo produkto SN-38 ekspoziciją. Į tai reikėtų atsižvelgti vartojant tokių vaistų derinį.

Kartu vartojant atazanavirą, ketokonazolą, taip pat vaistus, slopinančius CYP3A ir UGT1A1 izofermentus, gali padidėti SN-38 skilimo produkto kiekis plazmoje.

Vaisto negalima maišyti su kitais vaistais tame pačiame buteliuke.

Susilpnintų arba gyvų vakcinų vartojimas žmonėms, kurie gydomi vaistais nuo vėžio (įskaitant irinotekaną), gali sukelti sunkias ar mirtinas infekcijas. Žmonėms, vartojantiems irinotekaną, reikėtų vengti gyvų vakcinų. Galima skirti inaktyvuotas arba negyvas vakcinas, tačiau atsakas į jas gali būti susilpnėjęs.

Vaisto vartojimas kartu su bevacizumabu gali sustiprinti toksinį poveikį.

Laikymo sąlygos

Irinotekaną reikia laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. 15–25 °C temperatūroje vaistą galima laikyti ne ilgiau kaip 24 valandas, o praskiedus 5 % dekstrozės tirpalu – 2–8 °C temperatūroje – 48 valandas.

Tinkamumo laikas

Irinotekaną galima vartoti 24 mėnesius nuo terapinės medžiagos pardavimo datos.