Pirminių receptorių atsparumo gliukokortikoidais sindromas

Sindromas pirminės varža receptorius gliukokortikoidų - liga pasireiškia hypercortisolemic, normalus paros ritmo kortizolio kiekį sekrecijos, padidintoje lygio ACTH kraujyje, didinant laisvo kortizolio išsiskyrimą išskyrimą į klinikinių pasireiškimų Kušingo sindromas nesant.

Priežastys pirminio receptorių atsparumo gliukokortikoidais sindromas

Pirmą kartą šis sindromas vadinamas "spontaniškas hiperkortisolizmo be Kušingo sindromas" aprašyta Vingerhoeds A. M., Tijssen JHH Schwarz F. 1976, tėvas ir sūnus.

52 metų pacientas, ištyrusį arterinę hipertenziją kartu su hipokalemine alkalozės, kurios nežinomas genas, ištyrė kortizolio koncentraciją kraujo serume. Be padidėjusio kortizolio kiekio kraujyje, buvo pastebėtas 17 CS išsiskyrimo su šlapimu padidėjimas. Kušingo sindromo klinikiniai požymiai nebuvo. Renino aktyvumas plazmoje buvo normalus, o aldosterono išsiskyrimas šlapime sumažėjo. Sūnus, sulaukęs 20 metų, taip pat nustatė serumo kortizolio padidėjimą ir padidino jo sekrecijos greitį. Padidintas 17 CS išsiskyrimas su šlapimu. Arterinis slėgis ir elektrolitai buvo normaliomis ribomis. Kušingo sindromo klinikiniai požymiai nebuvo. Pasak JAV, antinksčių dydis nėra nukrypimas nuo normos. Sindromo atsiradimas tirtuose pacientuose liko neaiškus.

1980 g. K. Kontula ir kt., Ekspertizės periferinius receptorius pacientams, sergantiems antinksčių ligų, pranešė paciento su aukšto lygio kortizolio kiekį kraujyje (klinikinių Kušingo sindromas nesant),, kurioje gliukokortikoidų receptorių limfocitų skaičius buvo žymiai sumažėja, kai jų įprastas giminingumas .

1982-1983 metais. Chrousos ir kt. Paskelbė recidyvinio išsamaus dviejų pirmiau apibūdintų pacientų, turėjusių hiperkortizolio, tyrimo rezultatus. Praėjus šešeriems metams po pacientams atsiradusios hiperkortizolemijos, Kušingo sindromo klinikinių požymių nebuvo. Serumo kortizolio, dehidroepiandrosterono, androstenediono koncentracija serume ir laisvo kortizolio per dieną išsiskyrimas padidėjo tiek pacientams, tiek tėvui.

17-hidroksiprogesteronas ir 11-deoksikortizolis padidėjo tik tėvui. AKTH kiekis buvo dvigubai didesnis nei įprastas abiejuose. Slopinančio deksametazono slopinimo testas buvo teigiamas (ty sumažėjo bazinių kortizolio koncentracija iki normalaus ..) Po vienos dozės 3 mg vaisto Tėvą, ir 1,2 mg - Y sūnų. Autoriai teigė, kad aptiktas hipofizės pasipriešinimo deksametazonui laipsnis koreliuoja su sindromo sunkumo laipsniu. Tyrimas dėl gliukokortikoidų receptorių vienabranduolėse leukocitų, fibroblastų, ir liudijo į įprastą kiekį, bet sumažinti kortizolio giminingumas tiek pacientai, kurie leido autoriai naudoti terminas "pirminės atsparumą kortizolio" apibūdinti šio sindromo.

Sąvoka "šeimos pirminis atsparumas gliukokortikoidais" neseniai naudojami literatūroje, kaip mokslinių tyrimų procese buvo aptikta ir dalinis atsparumas gliukokortikoidų receptorių (GR) į deksametazono.

Pirminio receptorių atsparumo gliukokortikoidais pasireiškimo sindromas yra reta liga. Iki 1999 m. Literatūroje buvo paskelbta apie 50 atvejų, kurie apima pacientus, kuriems būdingi ir polimorfiniai klinikiniai požymiai, ir asimptominės formos, kurios pasireiškia tik dėl hormoninių sutrikimų. Dauguma paskelbtų atvejų yra šeimos ligos formos, kurioms būdingas autosominis dominuojantis paveldėjimas. Tačiau taip pat aprašyti atsitiktiniai sindromo atvejai. Galutinių gliukokortikoidų receptorių atsparumo kortizoliui priežasčių tyrimas, atliktas visose paskelbtose bylose, ir ligoniams, ir giminaičiams sukėlė skirtingus rezultatus.

Buvo nustatyta, kad, naudojant gliukokortikoidų receptorių pirminės varža sindromas gali būti dėl to, kad kiekybinė ir / arba kokybinius žalos gliukokortikoidų receptorių į jų skaičių, priklausomybės, thermolability ir / arba sutrikimų GR branduolinės sąveikos su DNR sumažėjimas. Papildomai gali būti sukelti gliukokortikoidų receptorių genų mutacijas, kurios sumažina jungimuisi su GH į DNR, ir gliukokortikoidų receptorių geno deleciją. Punktas mutacija ir microdeletion gliukokortikoidų receptoriaus genas, lydi sumažėjimu gliukokortikoidų receptorių skaičiaus ir jų giminingas deksametazono, buvo pirminės atsparumo sindromo į gliukokortikoidų priežastis. Mutacija iš rastų tarp giminaičius keturių iš penkių šeimų su atsparumo sindromo į gliukokortikoidų, taip pat sumažėjusio jautrumo buvimo į kortizolio receptorių hipofizės ir pagumburio genų gliukokortikoidų receptorių.

[1], [2], [3], [4]

Pathogenesis

Šio sindromo klinikinių pasireiškimų patogenezė šiuo metu pateikiama taip. Dalinis atsparumas audinių receptorių kortizoliui, įskaitant hipofizės receptorius, sukelia grįžtamojo ryšio sutrikimą, todėl kortizolio sekrecija kompensuojama įveikiant pasipriešinimą. AKTH gamybos padidėjimas stimuliuoja mineralocortikoidų ir androgenų sekreciją, dėl ko DOXA ir kortikosterono gamyba padidina arterinę hipertenziją, esant alkalozei ar be jo. Galbūt padidėja šių antinksčių steroidų gamyba tol, kol padidėja plazmos kiekis, dėl kurio kai kuriais atvejais aldosteronas ir reninas susilpnėja, be hipertenzijos vystymosi.

Didesnė 8-androstenediono, DHEA ir DHEA sulfato sekrecija sukelia androgenų perteklių. Moterims tai pasireiškia kaip simptomų kompleksas, turintis anknehirsutizmo, nuplikimo, disko ir oposomenorei, anovuliacijos, nevaisingumo vystymąsi. Vyrams spermatogenezės sutrikimai ir nevaisingumas gali pasireikšti dėl to, kad anergijos ir FSH susilpnėja. Parodytas pirminio atsparumo kortizoliui sindromas 6 metų berniukas, kuris pasireiškia izo-seksualiu priešlaikiniu brendimu.

Daugelis pacientų turi tik hormoninius pasireiškimus, nes nėra klinikinių pirminių receptorių atsparumo gliukokortikoidams rezistencijos sindromo požymių. Šie pacientai yra identifikuojami tik tada, kai tiriami probando giminaičiai. Taigi, M. Karl ir kt. Aprašyta 26 metų moteris su hirsutizmu, nuplikimu ir dismenorėja, kurios bazinis kortizolio lygis yra 1110-1290 nmol / l be hipertenzijos ir hipokalemijos. Kušingo sindromo klinika nebuvo. Kortizolio periferinis ritmas buvo normalus, padidėjo AKTH, 8-androstenediono ir testosterono kiekis. Atsakant į insulino hipoglikemiją, buvo gautas normalus AKTH ir kortizolio atsakas. 1 mg deksametazono vartojant hiperkortizolemiją buvo slopinama iki 580 nmol / l. Tėvui ir dviems broliams vienintelis receptorių rezistencijos prieš gliukokortikoidus sindromo požymis buvo hiperkortizolomas.

Taigi, iš klinikinių pasireiškimų pirminės pasipriešinimo sindromas receptorių pobūdį  gliukokortikoidų  yra daugiausia dėl to, kad gliukokortikoidinių receptorius, prie kortizolio ir AKTH atsakas Atsparumo didesniu ar mažesniu mastu sunkumo stimuliuojančio steroidų mineralokortikoidų ir androgenai. Be to, ji vaidina individualaus jautrumo vaidmenį hormono, kuris gali gerokai skirtis.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostika pirminio receptorių atsparumo gliukokortikoidais sindromas

Diagnozė pirminio atsparumo sindromas gliukokortikoidų receptoriaus kelia didelių sunkumų dėl aukštos polimorfizmo ir klinikinių apraiškų nebuvimas kardinolas klinikinių požymių ligos. Todėl sindromo diagnozė buvo daugiausia atsitiktinė, kai ligos pobūdis buvo susijęs su antinksčių hormonų genetu. Daugeliu atvejų, gliukokortikoidų receptorių pirminis atsparumas sindromas įtariama, kad pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir hipokalemija nagrinėjimo metu ir pacientams - moterims, kurių požymiai androgenemii.

Patvirtinti diagnozę yra padidinti turinį  kortizolio  ir mineralkortikoidų metabolitų kraujo steroidogenezei (įprastomis ar mažesnio aldosterono) arba antinksčių androgenų (dihidroepiandrosterono ar jo sulfatas, Androstendiono, kartu su testosterono). Pagrindinis bruožas yra hiperkortizolomos buvimas probando giminaičiuose. Normalus paros ritmas ir slopino deksametazono ant kortizolio koncentraciją serume, o prireikus atlikti bandymus su insulinu, KT ir MRT leidžia atmesti kitas ligas, ir sąlygas, kurie nėra susiję su klinikiniais požymiais Kušingo sindromas (negimdinio AKTH sindromas, kuris 60% atvejų nėra lydi klinikiniai Kušingo sindromas, auglių augimo antinksčių žievės, atsparumas gliukokortikoidų receptorių kortizolio sukelia gydymas, naudojant RU486) kompoziciją.

[11], [12]

Gydymas pirminio receptorių atsparumo gliukokortikoidais sindromas

Gydymas pirminės atsparumo sindromo į gliukokortikoidų receptorių yra per dieną suvartojant slopinimas, dozės deksametazono, kuri gali svyruoti nuo 1 iki 3 mg priklausomai nuo atsparumo laipsnį gliukokortikoidų sunkumo.

Gydymas deksametazonu padeda normalizuoti AKTH, serumą ir išgryninti per dieną nemokamą kortizolį, užkertant kelią galimai antinksčių ir hipofizio hiperplazijai. Sumažintas iki normalios kortizolio sekrecijos ir AKTH pašalina perteklinės mineralkortikoidų ir androgeninių metabolitų, gautą pašalinti hipertenzija ir klinikinius apraiškas hiperandrogenizmu.