Pirminio atsparumo gliukokortikoidų receptoriams sindromas

Pirminis gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromas yra liga, kuriai būdinga hiperkortizolemija, normalus kortizolio sekrecijos cirkadinis ritmas, padidėjęs AKTH kiekis kraujyje ir padidėjęs laisvo kortizolio išsiskyrimas su šlapimu, kai nėra Kušingo sindromo klinikinių apraiškų.

Priežastys pirminio atsparumo gliukokortikoidų receptoriams sindromas

Šį sindromą, vadinamą „savaiminiu hiperkortizolizmu be Kušingo sindromo“, pirmą kartą aprašė Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH ir Schwarz F. 1976 m., tirdami tėvo ir sūnaus ligą.

52 metų pacientui, tirtam dėl arterinės hipertenzijos kartu su nežinomos kilmės hipokalemine alkaloze, nustatytas padidėjęs kortizolio kiekis serume. Be padidėjusio kortizolio kiekio kraujyje, pastebėtas padidėjęs 17 KS išsiskyrimas su šlapimu. Klinikinių Kušingo sindromo požymių nebuvo. Plazmos renino aktyvumas buvo normalus, o aldosterono išsiskyrimas su šlapimu – sumažėjęs. 20 metų sūnui taip pat padidėjo kortizolio kiekis serume ir padidėjo jo sekrecijos greitis. Padidėjo 17 KS išsiskyrimas su šlapimu. Kraujospūdis ir elektrolitai buvo normos ribose. Klinikinių Kušingo sindromo požymių nebuvo. Ultragarso duomenimis, antinksčių dydis nenukrypo nuo normos. Sindromo genezė tirtiems pacientams liko neaiški.

1980 m. Kontula K. ir kt., tyrinėdami periferinius receptorius pacientams, sergantiems antinksčių ligomis, pranešė apie pacientą, kuriam buvo didelis kortizolio kiekis serume (nesant klinikinio Kušingo sindromo), kuriam gliukokortikoidų receptorių skaičius limfocituose buvo žymiai sumažėjęs, esant normaliam jų afinitetui.

1982–1983 m. Chrousos ir kt. paskelbė išsamios pakartotinės dviejų pirmą kartą aprašytų hiperkortizolizmo pacientų apžiūros rezultatus. Praėjus šešeriems metams po to, kai pacientams buvo nustatyta hiperkortizolemija, klinikinių Kušingo sindromo požymių nebebuvo. Abiejų pacientų, o tėvo – dar reikšmingiau, serumo kortizolio, dehidroepiandrosterono, androstendiono kiekis ir paros laisvojo kortizolio išsiskyrimas buvo padidėję.

17-hidroksiprogesterono ir 11-deoksikortizolio kiekis buvo padidėjęs tik tėvui. Abiejų pacientų AKTH lygis buvo dvigubai didesnis už normą. Deksametazono slopinimo testas buvo teigiamas (t. y. bazinis kortizolio lygis sumažėjo iki normos) po vienkartinės 3 mg dozės tėvui ir 1,2 mg dozės sūnui. Autoriai teigė, kad hipofizės atsparumo deksametazonui laipsnis koreliuoja su sindromo sunkumu. Gliukokortikoidų receptorių tyrimas su mononukleariniais leukocitais ir fibroblastais parodė normalų lygį, tačiau sumažėjusį afinitetą kortizoliui abiem pacientams, todėl autoriai šiam sindromui apibūdinti vartojo terminą „pirminis kortizolio atsparumas“.

Pastaruoju metu literatūroje dažniau vartojamas terminas „šeiminis pirminis atsparumas gliukokortikoidams“, nes tyrimų metu buvo aptiktas ir dalinis gliukokortikoidų receptorių (GR) atsparumas deksametazonui.

Pirminis gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromas yra reta liga. Iki 1999 m. literatūroje buvo paskelbta apie 50 atvejų, tarp kurių yra pacientų, kuriems pasireiškė tiek polimorfinės klinikinės apraiškos, tiek besimptomės formos, pasireiškiančios tik hormoniniais sutrikimais. Dauguma paskelbtų atvejų yra šeiminės ligos formos, kurioms būdingas autosominis dominantinis paveldėjimas. Tačiau aprašyti ir sporadiniai sindromo atvejai. Visų paskelbtų atvejų, tiek tiriamųjų, tiek giminaičių, tyrimas, kuriuo buvo siekiama išsiaiškinti galimas gliukokortikoidų receptorių dalinio atsparumo kortizoliui priežastis, davė dviprasmiškų rezultatų.

Paaiškėjo, kad pirminio receptorių atsparumo gliukokortikoidams sindromą gali sukelti kiekybinis ir (arba) kokybinis gliukokortikoidų receptorių pažeidimas, pasireiškiantis jų skaičiaus, afiniteto, termolabumo sumažėjimu ir (arba) branduolinio GR sąveikos su DNR sutrikimu. Be to, priežastis gali būti gliukokortikoidų receptorių geno mutacijos, dėl kurių sumažėja GR prisijungimas prie DNR, taip pat gliukokortikoidų receptoriaus geno delecijos. Gliukokortikoidų receptorių geno taškinė mutacija ir mikrodelecija, kartu su gliukokortikoidų receptorių skaičiaus ir jų afiniteto deksametazonui sumažėjimu, buvo pirminio atsparumo gliukokortikoidams sindromo priežastis. Gliukokortikoidų receptoriaus geno mutacija nustatyta keturių iš penkių šeimų, sergančių gliukokortikoidų atsparumo sindromu, giminaičiams, taip pat sumažėjęs hipofizės ir pagumburio receptorių jautrumas kortizoliui.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

Šio sindromo klinikinių apraiškų patogenezė šiuo metu pateikiama taip. Audinių receptorių, įskaitant hipofizės receptorius, dalinis atsparumas kortizoliui sukelia grįžtamojo ryšio sutrikimą, dėl kurio kortizolio sekrecija padidėja kompensuojant, kad būtų įveiktas atsparumas. Padidėjusi AKTH gamyba stimuliuoja mineralokortikoidų ir androgenų sekreciją, dėl kurios padidėjusi DOXA ir kortikosterono gamyba sukelia arterinę hipertenziją su alkaloze arba be jos. Gali būti, kad šių antinksčių steroidų gamybos padidėjimas išlieka tol, kol padidėja plazmos tūris, o tai kai kuriais atvejais slopina aldosterono ir renino sekreciją, o tai nesukelia arterinės hipertenzijos.

Padidėjusi 8-androstendiono, DHEA ir DHEA sulfato sekrecija sukelia androgenų pertekliaus požymius. Moterims tai pasireiškia simptomų kompleksu, kuriam būdingas aknė, hirsutizmas, plikimas, dis- ir opsomenorėja, anovuliacija ir nevaisingumas. Vyrams spermatogenezės sutrikimai ir nevaisingumas gali atsirasti dėl sutrikusio grįžtamojo ryšio tarp androgenų ir FSH. 6 metų berniukui aprašytas pirminio kortizolio atsparumo sindromas, pasireiškiantis izoseksualiu priešlaikiniu brendimu.

Daugeliui pacientų pasireiškia tik hormoniniai sutrikimai, nesant klinikinių pirminio gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromo požymių. Šie pacientai nustatomi tik tiriant tiriamojo giminaičius. Taigi, M. Karl ir kt. aprašė 26 metų moterį, sergančią hirsutizmu, alopecija ir dismenorėja, kurios bazinis kortizolio kiekis buvo 1110–1290 nmol/l, be arterinės hipertenzijos ir hipokalemijos. Kušingo sindromo klinikinio vaizdo nebuvo. Paros kortizolio ritmas buvo normalus, o AKTH, 8-androstendiono ir testosterono kiekis padidėjęs. Reaguojant į insulino sukeltą hipoglikemiją, gautas normalus AKTH ir kortizolio atsakas. Hiperkortizolemija buvo sumažinta iki 580 nmol/l vartojant 1 mg deksametazono. Tėvui ir dviem broliams vienintelis pirminio gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromo požymis buvo hiperkortizolemija.

Taigi, pirminio gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromo klinikinių apraiškų pobūdį daugiausia lemia gliukokortikoidų receptorių atsparumo kortizoliui laipsnis ir AKTH atsakas, kuris daugiau ar mažiau stimuliuoja mineralokortikoidų ir androgenų steroidogenezę. Be to, svarbų vaidmenį atlieka individualus jautrumas hormonams, kuris gali labai skirtis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika pirminio atsparumo gliukokortikoidų receptoriams sindromas

Pirminio gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromo diagnozė yra gana sudėtinga dėl didelio klinikinių apraiškų polimorfizmo ir pagrindinių ligos klinikinių požymių nebuvimo. Todėl sindromo diagnozė daugiausia buvo atsitiktinė, kai ligos pobūdis lėmė antinksčių hormonų dalyvavimą jos genezėje. Dažniausiai pirminį gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromą galima įtarti tiriant pacientus, sergančius arterine hipertenzija kartu su hipokalemija, taip pat tiriant moteris, turinčias androgenemijos požymių.

Diagnozę patvirtina padidėjęs kortizolio ir mineralokortikoidinių steroidogenezės metabolitų kiekis kraujyje (esant normaliam arba sumažėjusiam aldosterono kiekiui) arba antinksčių androgenų (dehidroepiandrosterono arba jo sulfato, androstendiono kartu su testosteronu) kiekis. Pagrindinis simptomas yra hiperkortizolemijos buvimas tiriamojo giminaičiuose. Normalus cirkadinis ritmas ir slopinamasis deksametazono poveikis kortizolio kiekiui serume, o prireikus ir insulino tyrimas, KT ir MRT leidžia atmesti kitas ligas ir būkles, kurios nėra susijusios su Kušingo sindromo klinikiniais požymiais (negimdinis AKTH sindromas, kuris 60% atvejų nėra susijęs su klinikiniu Kušingo sindromu, antinksčių žievės navikai, gliukokortikoidų receptorių atsparumas kortizoliui dėl vaisto Ru 486 terapinio vartojimo).

[ 11 ], [ 12 ]

Gydymas pirminio atsparumo gliukokortikoidų receptoriams sindromas

Pirminio gliukokortikoidų receptorių atsparumo sindromo gydymas apima kasdienį slopinamosios deksametazono dozės, kuri gali svyruoti nuo 1 iki 3 mg, priklausomai nuo gliukokortikoidų atsparumo sunkumo, vartojimą.

Gydymas deksametazonu padeda normalizuoti AKTH, serumo ir paros metu išskiriamo laisvo kortizolio kiekį, užkertant kelią galimai antinksčių ir hipofizės hiperplazijai. Kortizolio ir AKTH sekrecijos sumažinimas iki normalaus lygio pašalina mineralokortikoidų metabolitų ir androgenų perteklinę gamybą, o tai pasireiškia arterinės hipertenzijos ir hiperandrogenizmo klinikinių apraiškų pašalinimu.