Achondroplazija

Yra daugybė įgimto pobūdžio retų ligų, o viena iš jų yra kaulų augimo pažeidimas - achondroplazija, dėl kurios atsiranda ryškus neproporcingai mažas ūgis.

Skyriuje apie TLK-10 vystymosi anomalijas šio tipo paveldimos osteochondralinės displazijos, turinčios vamzdinių kaulų ir stuburo augimo defektų, kodas yra Q77.4 [1]

Epidemiologija

Įvairių tyrimų statistika apie achondroplazijos paplitimą yra dviprasmiška. Vieni teigia, kad ši anomalija pasitaiko vienam naujagimiui iš 10 tūkst., Kitų - vienam iš 26–28 tūkst., Dar kitiems - 4–15 atvejų 100 tūkst. [2]

Taip pat yra informacijos, kad kai tėvas yra vyresnis nei 50 metų, vaikų achondroplazija yra vienas atvejis 1875 naujagimiams.

Priežastys achondroplazijos

Achondroplazijos priežastis yra osteogenezės pažeidimas, visų pirma vienas iš skeleto vamzdinių kaulų diafizės intrauterinio osifikacijos tipų - tarpląstelinis (endochondrinis) osifikavimas, kurio metu yra kremzlės modifikacija į kaulinį audinį. Išsamiau žr. -  Kaulų vystymasis ir augimas

Pažeidus ilgų kaulų kaulėjimą, tai yra vaisiaus achondroplazija, atsiranda dėl membraninių tirozino kinazių geno mutacijų - fibroblastų augimo faktoriaus 3 receptoriaus (FGFR3 4p16.3 chromosomoje), o tai turi įtakos ląstelių augimui ir diferenciacijai. FGFR3 mutacijų buvimas yra susijęs su genetiniu nestabilumu ir chromosomų skaičiaus pokyčiais (aneuploidija).

Vaikas achondroplaziją gauna kaip autosominę dominuojančią savybę, tai yra jis gauna vieną mutanto geno kopiją (kuri yra dominuojanti) ir vieną normalų geną ne lytinių (autosominių) chromosomų poroje. Taigi šio defekto paveldėjimo tipas yra dominuojantis autosomoje, o anomalija gali pasireikšti 50% palikuonių, kai kertamas tam tikro geno (genotipo) alelių derinys.

Be to, mutacijos gali būti pavienės, ir, kaip rodo praktika, 80% atvejų achondroplazija sergantys vaikai gimsta iš normalaus ūgio tėvų.

Rizikos veiksniai

Pagrindiniai achondroplazija sergančių vaikų gimimo rizikos veiksniai yra paveldimi. Jei vienas iš tėvų turi šį defektą, tikėtina, kad serga vaikas, yra 50%; esant šiai abiejų tėvų anomalijai - taip pat 50 proc., bet su 25 proc. Homozigotinės achondroplazijos rizika, sukelianti mirtį prieš gimimą arba ankstyvoje kūdikystėje.

Su tėvo amžiumi (arčiau 40 metų ir vyresni) padidėja naujos FGFR3 geno mutacijos (de novo mutacijos) rizika.

Pathogenesis

Aiškindami achondroplazijos patogenezę, ekspertai pabrėžia transmembraninės baltymų tirozino baltymų kinazės (koduojamos FGFR3 geno) svarbą reguliuojant augimo plokščių kremzlinio audinio ląstelių dalijimąsi, diferenciaciją ir apoptozę - chondrocitus, taip pat normalią skeleto raida - osteogenezė ir kaulų mineralizacija.

Vystantis embrionui, esant geno mutacijai, suaktyvėja 3 fibroblastų augimo faktoriaus receptoriai. Sustiprinus jų funkcijas, sutrinka ląstelių signalų perdavimas ir šio baltymo tarpląstelinės dalies sąveika su polipeptido fibroblastų augimo faktoriais (FGF). Dėl to įvyksta nesėkmė: kremzlinio audinio ląstelių dauginimosi stadija sutrumpėja, o jų diferenciacija prasideda anksčiau nei nustatytas laikas. Visa tai lemia netinkamą kaukolės kaulų formavimąsi ir susiliejimą bei skeleto displaziją - ilgų kaulų sumažėjimą, kurį lydi ryškus žemo ūgio ar nykštukiškumas.

Du trečdaliai nykštukystės atvejų yra susiję būtent su achondroplazija.

Simptomai achondroplazijos

Nenormalus kaulų augimas sukelia tokius klinikinius achondroplazijos simptomus:

• ryškus žemo ūgio (neproporcingas nykštukiškumas), kurio vidutinis suaugusio žmogaus ūgis yra 123-134 cm; 
• proksimalinių apatinių ir viršutinių galūnių sutrumpinimas, esant gana normaliam liemens dydžiui;
• sutrumpinti rankų ir kojų pirštai;
• padidėjusi galva (makro ar megalocefalija); [3]
• specifiniai veido bruožai išsikišusios kaktos ir vidurinės veido dalies hipoplazijos pavidalu - prislėgtas nosies tiltelis.
• siaura kraniocervikinė jungtis. Kai kurie kūdikiai, sergantys achondroplazija, miršta pirmaisiais gyvenimo metais nuo komplikacijų, susijusių su kraniocervikine jungtis; Gyventojų tyrimai rodo, kad ši per didelė mirties rizika gali būti net 7,5% be vertinimo ir įsikišimo. [4]
• Vidurinės ausies disfunkcija dažnai yra problema [5]ir, jei ji nėra tinkamai gydoma, ji gali sukelti pakankamai laidų klausos sutrikimą, kad trukdytų kalbos raidai. Daugiau nei pusei vaikų reikės slėgio išlyginimo vamzdelio. [6] Apskritai apie 40% žmonių, sergančių achondroplazija, funkciškai reikšmingai praranda klausą. Išraiškingos kalbos raida taip pat dažnai vėluoja, nors klausos praradimo ir išraiškingos kalbos problemų ryšio stiprumas yra abejotinas.
• kojų kreivumas labai būdingas achondroplazija sergantiems pacientams. Daugiau nei 90% negydytų suaugusiųjų yra šiek tiek nusilenkę. [7] Garbinimas iš tikrųjų yra sudėtinga deformacija, atsirandanti dėl šoninio pasvirimo, vidinio blauzdikaulio sukimo ir dinamiško kelio nestabilumo derinio. [8]

Kūdikiams, sergantiems achondroplazija, būdinga raumenų hipotonija, dėl kurios vėliau jie pradeda mokytis judesio ir vaikščiojimo įgūdžių. Ši raidos negalia neturi įtakos intelektui ir pažinimo gebėjimams. [9], [10]

Pasekmės ir komplikacijos

Šio tipo paveldimos osteochondrinės displazijos atveju būdingos šios komplikacijos ir pasekmės:

• pasikartojančios ausų infekcijos;
• obstrukcinė miego apnėja;
• hidrocefalija;
• netinkamas sąkandis ir susukti dantys:
• kojų deformacija (varus arba valgus), pasikeitus eisenai;
• hipertrofuota  juosmens stuburo dalis  arba jo kreivumas (torakolumbarinė kifozė arba juosmens skoliozė) - su nugaros skausmu vaikštant;
• sąnarių skausmas (dėl netinkamo kaulų išdėstymo ar nervų šaknų suspaudimo);
• stuburo stenozė ir nugaros smegenų suspaudimas; Dažniausias suaugusiųjų medicininis skundas yra simptominė stuburo stenozė, susijusi su L1-L4. Simptomai yra nuo protarpinio, grįžtamo fizinio krūvio sukelto šlubavimo iki sunkaus, negrįžtamo kojų funkcijos ir šlapimo nelaikymo sutrikimo. [11] Šlubavimas ir stenozė gali sukelti jutimo (tirpimas, skausmas, sunkumo pojūtis) ir judesio simptomus (silpnumas, suklupimas, ribota ištvermė einant). Kraujagyslių šlubavimas atsiranda dėl kraujagyslių patinimo atsistojus ir einant, o poilsio metu jis visiškai grįžtamas. Stuburo stenozė yra tikrasis nugaros smegenų ar nervų šaknų pažeidimas, kurį sukelia stuburo kanalo stenozinis kaulas, o simptomai yra negrįžtami. Simptomai, lokalizuoti specifiniame dermatome, gali atsirasti dėl specifinių nervų šaknų angų stenozės.
• krūtinės ląstos srities sumažėjimas, ribojant plaučių augimą ir jų funkcijos sumažėjimą (sunkus dusulys). Kūdikystėje maža grupė žmonių, sergančių achondroplazija, turi ribojančių plaučių problemų. Dėl mažų krūtų ir padidėjusio krūtinės susitraukimo sumažėja plaučių tūris ir ribojama plaučių liga  [12]

Kitos ortopedijos problemos

• Sąnarių silpnumas. Dauguma sąnarių vaikystėje yra hipermobilūs. Apskritai tai turi mažai įtakos, išskyrus kai kurių žmonių kelio nestabilumą.
• Diskoidinis šoninis meniskas. Ši naujai nustatyta struktūrinė anomalija kai kuriems žmonėms gali sukelti lėtinį kelio skausmą. [13]
• Artritas. Konstitucinis FGFR-3 aktyvavimas, kaip ir achondroplazijoje, gali apsaugoti nuo artrito vystymosi. [14]
• Acanthosis nigricans pasireiškia apie 10% žmonių, sergančių achondroplazija. [15]Šioje populiacijoje tai neatspindi hiperinsulinemijos ar piktybinio naviko.

Homozigotinė achondroplazija, kurią sukelia bialeliniai patogeniniai FGFR3 1138 nukleotido variantai, yra rimta liga, turinti radiologinių pokyčių, kurie kokybiškai skiriasi nuo achondroplazijos. Ankstyva mirtis atsiranda dėl kvėpavimo nepakankamumo dėl mažos krūtinės ir neurologinio deficito dėl gimdos kaklelio ir kaulų stenozės [Hall 1988].

Diagnostika achondroplazijos

Daugumai pacientų achondroplazija diagnozuojama remiantis būdingais klinikiniais požymiais ir rentgenologiniais radiniais. Kūdikiams ar nesant tam tikrų simptomų, norint nustatyti tikslią diagnozę, naudojami genetiniai tyrimai - kariotipo testas  . [16]

Atliekant  prenatalinę diagnostiką,  naudojant molekulinę genetiką, gali būti atliekami vaisiaus vandenų (vaisiaus vandenų) arba choriono gaurelių mėginio tyrimai.

Achondroplazijos požymiai  vaisiaus ultragarsu  - galūnių sutrumpėjimas ir tipiški veido bruožai - vizualizuojami po 22 nėštumo savaičių.

Instrumentinė diagnostika taip pat apima kaulo rentgenogramą ar  kaulų ultragarsą . Rentgenografija patvirtina diagnozę tokiems duomenims kaip didelė kaukolė su siaurais pakaušio priekiniais kaulais ir santykinai mažu pagrindu; trumpi vamzdiniai kaulai ir sutrumpinti šonkauliai; trumpi ir suploti slankstelių kūnai; susiaurėjęs stuburo kanalas, sumažėjęs klubų sparnų dydis.

Diferencialinė diagnostika

Reikalinga diferencinė diagnostika su  hipofizės nykštukiškumu (nykštukiškumu) , įgimta spondiloepifizine ir diastrofine displazija, hipochondroplazija, Šereshevskio-Turnerio ir Noonano sindromais, pseudoakondroplazija. Taigi, skirtumas tarp pseudoekondroplazijos ir achondroplazijos yra tas, kad pacientams, sergantiems nykštukiškumu, sergantiems pseudoekondroplazija, galvos dydis ir veido bruožai yra normalūs.

Gydymas achondroplazijos

Amerikos pediatrijos akademijos genetikos komitetas pateikė achondroplazija sergančių vaikų sveikatos stebėjimo rekomendacijas. Šios rekomendacijos yra orientacinės ir nepakeičia individualaus sprendimo priėmimo. Naujausioje apžvalgoje [Pauli & Botto 2020] taip pat pateikiamos vadovo gairės. Yra specializuotos klinikos, skirtos skeleto displazijai gydyti; jų rekomendacijos gali šiek tiek skirtis nuo šių bendrųjų rekomendacijų.

Rekomendacijos apima (bet tuo neapsiriboja) šiuos dalykus.

Hidrocefalija. Jei atsiranda padidėjusio intrakranijinio slėgio požymių ar simptomų (pvz., Pagreitėjęs galvos augimas, nuolat išsipūtęs fontanelis, pastebimai padidėjęs paviršinių venų išsikišimas ant veido, dirglumas, vėmimas, regėjimo pokyčiai, galvos skausmas), kreipimasis į neurochirurgas yra būtinas.

Manoma, kad achondroplazijoje esanti hidrocefalijos etiologija yra padidėjęs intrakranijinis veninis slėgis dėl kaklo foramenų stenozės. Taigi, ventriculoperitoneal manevravimas buvo standartinis gydymas. Tačiau kai kuriems žmonėms endoskopinė trečioji ventrikulostomija gali būti naudinga,  [17]o tai reiškia, kad kiti mechanizmai, pavyzdžiui, skilvelių išleidimo angų blokavimas dėl kraniocervikinės stenozės, gali būti vertingi. [18]

Kraniocervikinės jungties susiaurėjimas. Geriausi subokcipitinės dekompresijos poreikio numatytojai yra šie:

• Hiperrefleksija arba apatinių galūnių klonusas
• Centrinė hipopnėja polisomnografijoje
• „Foramen magnum“ dydžio sumažėjimas, nustatomas atliekant kraniocervikinės jungties kompiuterinę tomografiją ir lyginant su achondroplazija sergančių vaikų normomis. [19]
• Nugaros smegenų suspaudimo ir (arba) T 2 svertinio signalo anomalijų požymiai; neseniai buvo pasiūlytas kaip dar vienas veiksnys, į kurį reikėtų atsižvelgti nusprendus dirbti. 

Jei yra aiškių simptominio suspaudimo požymių, turėtumėte skubiai kreiptis į vaikų neurochirurgą dėl dekompresijos operacijos. [20]

Obstrukcinė miego apnėja. Gydymas gali apimti:

• Adenotonsilektomija
• Teigiamas kvėpavimo takų slėgis
• Tracheostomija kraštutiniais atvejais
• Sumažinti svorį

Šios intervencijos gali pagerinti miego sutrikimus ir šiek tiek pagerinti neurologinę funkciją. [21]

Tais retais atvejais, kai obstrukcija yra pakankamai sunki, kad būtų reikalinga tracheostomija, viršutinės kvėpavimo takų obstrukcijai palengvinti buvo naudojama operacija viduriui išjudinti. [22]

Vidurinės ausies disfunkcija. Jei reikia, reikia agresyviai gydyti dažnas vidurinės ausies infekcijas, nuolatinius skysčius vidurinėje ausyje ir vėlesnį klausos praradimą. Rekomenduojami ilgo veikimo vamzdeliai, nes jie dažnai reikalingi iki septynerių ar aštuonerių metų. [23]

Jei problemų kyla bet kuriame amžiuje, rekomenduojama taikyti tinkamus gydymo metodus.

Žemo ūgio. Daugelyje tyrimų augimo hormono (GH) terapija buvo įvertinta kaip galimas trumpos achondroplazijos gydymas. [24]

Apskritai šios ir kitos serijos rodo pradinį augimo pagreitį, tačiau jo poveikis laikui bėgant mažėja.

Vidutiniškai galite tikėtis suaugusio žmogaus ūgio padidėjimo tik apie 3 cm. 

Kai kuriems išlieka galimybė pratęsti galūnių pratęsimą naudojant įvairius metodus. Galite padidinti savo ūgį iki 30-35 cm.  [25] Komplikacijos yra dažnos ir gali būti rimtos.

Kai kurie pasisako už tai, kad šios procedūros būtų atliekamos jau nuo šešerių iki aštuonerių metų, daugelis pediatrų, klinikinių genetikų ir etikos specialistų pasisako už tokios operacijos atidėjimą, kol jaunuolis galės priimti pagrįstą sprendimą.

Bent jau Šiaurės Amerikoje tik nedidelė dalis nukentėjusių asmenų nusprendžia ilginti galūnes. „Little People of America“ medicinos patariamoji taryba išleido pareiškimą dėl pratęsto galūnių prailginimo.

Nutukimas. Nutukimo prevencijos priemonės turėtų prasidėti anksti vaikystėje. Standartinis nutukimo gydymas turėtų būti veiksmingas žmonėms, sergantiems achondroplazija, nors kalorijų poreikis yra mažesnis. [26]

Pažangai stebėti turėtų būti naudojami standartiniai achondroplazijai skirti svorio ir svorio aukščio tinkleliai. Svarbu pažymėti, kad šios kreivės nėra idealios svorio ir aukščio kreivės; jie buvo gauti iš tūkstančių duomenų, gautų iš žmonių, sergančių achondroplazija.

Kūno masės indekso (KMI) standartai buvo sukurti 16 metų ir jaunesniems vaikams. [27]KMI nėra standartizuotas suaugusiems, sergantiems achondroplazija; vidutinio aukščio KMI kreivių palyginimas duos neteisingus rezultatus. [28]

Varuso deformacija. Kasmetinį ortopedinį stebėjimą rekomenduoja tiek su achondroplazija susipažinęs paslaugų teikėjas, tiek ortopedijos chirurgas. Paskelbti chirurginiai kriterijai. [29]

Dėl progresuojančio simptominio lenkimo reikia kreiptis į podiatrą. Pats varuso deformacija be simptomų nereikalauja chirurginės korekcijos. Galima pasirinkti įvairias intervencijas (pvz., Augimas valdomas naudojant aštuonias plokšteles, valgus osteotomija ir derotacinė osteotomija). Nėra kontroliuojamų tyrimų, lyginančių gydymo galimybių rezultatus.

Kifozė. Kūdikiams, sergantiems achondroplazija, dažnai pasireiškia lanksti kifozė. Yra protokolas, padedantis užkirsti kelią fiksuotos kampinės kifozės išsivystymui, įskaitant vengimo atgal vežimėlių, sūpynių ir nešiojimo vengimą. Taryba prieš posėdį be paramos; visada laikykite priešpriešį, kai laikote kūdikį.

• Kipozė daugumai vaikų pagerėja arba praeina po ortogradų ir vaikščiojimo. [30]
• Vaikams, kuriems padidėjus liemens jėgai ir pradėjus vaikščioti savaiminė remisija nėra, fiksacijos paprastai pakanka, kad torakolumbalinė kifozė neišnyktų. [31]
• Jei sunki kifozė išlieka, gali prireikti stuburo operacijos, kad būtų išvengta neurologinių komplikacijų. [32]

Stuburo stenozė. Jei atsiranda rimtų stuburo stenozės požymių ir (arba) simptomų, reikia skubiai kreiptis į chirurgijos specialistą.

Paprastai rekomenduojama atlikti plačią ir plačią laminektomiją. Procedūros aktualumas priklauso nuo stenozės lygio (pvz., Krūtinės ar juosmens dalies) ir laipsnio. Pacientams buvo geresni rezultatai ir pagerėjo funkcija, nei jiems anksčiau buvo atlikta operacija po simptomų atsiradimo [33]

Imunizacija. Niekas apie achondroplaziją neatmeta visų įprastų skiepijimų. Atsižvelgiant į padidėjusią kvėpavimo riziką, DTaP, pneumokokų ir gripo vakcinos yra ypač svarbios.

Prisitaikymo poreikiai. Dėl nedidelio augimo būtini aplinkos pokyčiai. Mokykloje tai gali būti išmatos, nuleisti šviesos jungikliai, atitinkamo aukščio tualetai ar kitos prieigos priemonės, apatiniai stalai ir kojų atramos priešais kėdes. Visi vaikai avarijos atveju turėtų galėti patys išeiti iš pastato. Mažos rankos ir silpni raiščiai gali apsunkinti smulkiąją motoriką. Tinkamos adaptacijos apima mažesnių klaviatūrų, sunkesnių antgalių ir lygesnių rašymo paviršių naudojimą. Dauguma vaikų turi turėti IEP arba 504.

Važiuojant beveik visada reikia pedalų prailginimo. Taip pat gali tekti modifikuoti darbo sritį, pvz., Apatinius stalus, mažesnes klaviatūras, laiptelius ir prieigą prie tualeto.

Socializacija. Dėl labai pastebimo žemo ūgio, susijusio su achondroplazija, sergantiems žmonėms ir jų šeimoms gali būti sunku bendrauti ir prisitaikyti prie mokyklos.

Palaikymo grupės, tokios kaip „Little People of America, Inc.“ (LPA), gali padėti šeimoms spręsti šias problemas per bendraamžių palaikymo, pavyzdžių ir socialinio informavimo programas.

Informaciją apie užimtumą, švietimą, neįgalių asmenų teises, mažų vaikų įvaikinimą, medicinines problemas, tinkamą aprangą, pritaikymo būstą ir auklėjimą galima rasti nacionaliniame informaciniame biuletenyje, seminaruose ir dirbtuvėse.

Nėra vaistų, taip pat nemedikamentinių vaistų, kurie galėtų išgydyti šį įgimtą apsigimimą.

Dažniausiai naudojamas fizioterapinis gydymas; taip pat gali prireikti hidrocefalijos (apylankos įskiepijimo ar endoskopinės ventrikulostomijos), nutukimo,  [34]miego apnėjos,  [35]vidurinės ausies infekcijos ar stuburo stenozės gydymo.

Kai kuriose klinikose, kai vaikui sueina nuo penkerių iki septynerių metų, jie imasi chirurginio gydymo: prailgina blauzdos, šlaunų ir net žastikaulio kaulus arba koreguoja deformacijas - naudodamas operacijas ir specialius ortopedinius prietaisus - trimis – keturiais etapais kiekvieno trukmė iki 6-12 mėnesių...

Tyrimo fazės terapija

Klinikiniai tyrimai atliekami su C tipo natriuretinio peptido analogo įvedimu. Ankstyvi rezultatai parodė, kad jis buvo gerai toleruojamas, todėl vaikų, sergančių achondroplazija ( tyrimo vieta ), augimo greitis, palyginti su pradiniu, padidėjo. [36]Konjuguotas C tipo natriuretinis peptidas šiuo metu taip pat yra klinikinių tyrimų metu (tyrimo сайт испытанийvieta ).  [37]Kiti aspektai yra tirozino kinazės slopinimas [38], meclizinas [39]ir tirpus rekombinantinis žmogaus FGFR3 masalas. [40]

Jei norite gauti informacijos apie įvairiausių ligų ir būklių klinikinius tyrimus, ieškokite JAV ir ES klinikinių tyrimų registre, esančiame JAV ir ES klinikinių tyrimų registre.

Prevencija

Vienintelė prevencinė priemonė yra  prenatalinė įgimtų ligų diagnostika . [41], [42]

Prognozė

Kiek laiko gyvena achondroplazija sergantys žmonės? Vidutinė gyvenimo trukmė yra apie 10 metų mažesnė.

Kadangi dėl patologinių kaulinio audinio ir sąnarių pokyčių ribojama savirūpinimas ir judėjimas, vaikai, kuriems nustatyta ši diagnozė, gauna neįgaliųjų statusą. Ilgainiui daugumos pacientų prognozės yra normalios, tačiau su amžiumi padidėja širdies ligų rizika. [43]