Achondroplazija

Yra daug retų įgimtų ligų, ir viena iš jų yra kaulų augimo pažeidimas – achondroplazija, dėl kurios atsiranda sunkus neproporcingas žemas ūgis.

TLK-10 skyriuje apie raidos anomalijas šio tipo paveldimos osteochondrinės displazijos su vamzdinių kaulų ir stuburo augimo defektais kodas yra Q77.4 [ 1 ]

Epidemiologija

Kalbant apie achondroplazijos paplitimą, įvairių tyrimų statistiniai duomenys yra dviprasmiški. Vieni teigia, kad ši anomalija pasireiškia vienam naujagimiui iš 10 tūkstančių, kiti – vienam iš 26–28 tūkstančių, o dar kiti – 4–15 atvejų iš 100 tūkstančių. [ 2 ]

Taip pat yra informacijos, kad kai tėvas yra vyresnis nei 50 metų, achondroplazijos dažnis vaikams yra vienas atvejis 1875 naujagimiams.

Priežastys achondroplazija

Achondroplazijos priežastis yra osteogenezės pažeidimas, ypač vienas iš skeleto vamzdinių kaulų diafizės intrauterininės osifikacijos tipų - endochondralinis osifikavimas, kurio metu kremzlė modifikuojama į kaulinį audinį. Daugiau informacijos žr. - Kaulų vystymasis ir augimas

Ilgųjų kaulų osifikacijos sutrikimas, t. y. vaisiaus achondroplazija, atsiranda dėl membraninės tirozino kinazės geno – fibroblastų augimo faktoriaus receptoriaus 3 (FGFR3 4p16.3 chromosomoje) mutacijų, kurios veikia ląstelių augimą ir diferenciaciją. FGFR3 mutacijų buvimas yra susijęs su genetiniu nestabilumu ir chromosomų skaičiaus pokyčiais (aneuploidija).

Achondroplazija vaikui perduodama kaip autosominis dominantinis požymis, tai yra, jis gauna vieną mutantinio geno (kuris yra dominuojantis) ir vieną normalų geną ant nelytinių (autosominių) chromosomų poros. Taigi, šio defekto paveldėjimo tipas yra autosominis dominantinis, o anomalija gali pasireikšti 50% palikuonių, kai kryžminamas šio geno alelių derinys (genotipas).

Be to, mutacijos gali būti sporadinės, ir, kaip rodo praktika, 80% atvejų vaikai, sergantys achondroplazija, gimsta normalaus ūgio tėvams.

Rizikos veiksniai

Pagrindiniai vaikų, sergančių achondroplazija, gimimo rizikos veiksniai yra paveldimi. Jei vienas iš tėvų turi šį defektą, sergančio vaiko gimimo tikimybė yra 50%; jei abu tėvai turi šią anomaliją, ji taip pat yra 50%, tačiau homozigotinės achondroplazijos rizika yra 25%, dėl kurios vaikas miršta iki gimimo arba ankstyvoje kūdikystėje.

Su tėvo amžiumi (arčiau 40 metų ir vyresniu) didėja naujos FGFR3 geno mutacijos (de novo mutacijos) rizika.

Pathogenesis

Aiškindami achondroplazijos patogenezę, ekspertai pabrėžia transmembraninio baltymo tirozino baltymų kinazės (koduojamos FGFR3 geno) svarbą reguliuojant augimo plokštelių kremzlės audinio ląstelių – chondrocitų – dalijimąsi, diferenciaciją ir apoptozę, taip pat normalų skeleto vystymąsi – osteogenezę ir kaulinio audinio mineralizaciją.

Embriono vystymosi metu, esant genų mutacijai, suaktyvėja fibroblastų augimo faktoriaus 3 receptoriai. Padidėjus jų funkcijoms, sutrinka ląstelių signalų perdavimas ir šio baltymo ekstraląstelinės dalies sąveika su polipeptidiniais fibroblastų augimo faktoriais (FGF). Dėl to įvyksta sutrikimas: kremzlės ląstelių proliferacijos stadija sutrumpėja, o jų diferenciacija prasideda anksčiau nei tikėtasi. Visa tai lemia netinkamą kaukolės kaulų formavimąsi ir suaugimą bei skeleto displaziją – ilgųjų kaulų sumažėjimą, kurį lydi ryškus žemas ūgis arba nykštukinė figūra.

Ir du trečdaliai dwarfizmo atvejų yra susiję su achondroplazija.

Simptomai achondroplazija

Nenormalus kaulų augimas sukelia klinikinius achondroplazijos simptomus, tokius kaip:

• ryškus žemas ūgis (neproporcingas nykštukiškumas), kai vidutinis suaugusiojo ūgis yra 123–134 cm;
• apatinių ir viršutinių galūnių proksimalinių dalių sutrumpėjimas su santykinai normaliu liemens dydžiu;
• sutrumpėję pirštai ir kojų pirštai;
• padidėjusi galva (makro arba megalocefalija); [ 3 ]
• specifiniai veido bruožai išsikišusios kaktos ir vidurinės veido dalies hipoplazijos pavidalu - įdubęs nosies tiltelis.
• Siaura kaukolės ir kaklinės jungties dalis. Kai kurie kūdikiai, sergantys achondroplazija, miršta pirmaisiais gyvenimo metais dėl komplikacijų, susijusių su kaukolės ir kaklinės jungties dalimi; populiacijos tyrimai rodo, kad ši padidėjusi mirties rizika gali siekti net 7,5 % be įvertinimo ir intervencijos.[ 4 ]
• Vidurinės ausies disfunkcija dažnai yra problema [ 5 ], ir jei ji netinkamai gydoma, ji gali sukelti laidinį klausos praradimą, kuris yra pakankamai sunkus, kad sutrikdytų kalbos vystymąsi. Daugiau nei pusei vaikų reikės slėgio išlyginimo vamzdelio. [ 6 ] Apskritai apie 40 % žmonių, sergančių achondroplazija, turi funkciškai reikšmingą klausos praradimą. Raiškingosios kalbos raida taip pat dažnai atsilieka, nors ryšio tarp klausos praradimo ir ekspresyviosios kalbos problemų stiprumas yra abejotinas.
• Blauzdikaulio išlinkimas labai dažnas žmonėms, sergantiems achondroplazija. Daugiau nei 90 % negydytų suaugusiųjų turi tam tikrą išlinkimo laipsnį.[ 7 ] „Išlinkimas“ iš tikrųjų yra sudėtinga deformacija, atsirandanti dėl šoninio pasvirimo, blauzdikaulio vidinės sukimosi ir dinaminio kelio nestabilumo.[ 8 ]

Kūdikiams, sergantiems achondroplazija, būdinga raumenų hipotonija, dėl kurios jie vėliau pradeda mokytis judėjimo įgūdžių ir vaikščioti. Šis raidos defektas neturi įtakos intelektui ir kognityviniams gebėjimams. [ 9 ], [ 10 ]

Pasekmės ir komplikacijos

Šio tipo paveldima osteochondrinė displazija pasižymi šiomis komplikacijomis ir pasekmėmis:

• pasikartojančios ausų infekcijos;
• obstrukcinė miego apnėja;
• hidrocefalija;
• netaisyklingas sąkandis ir kreivi dantys:
• kojų deformacija (varus arba valgus) su eisenos pasikeitimu;
• juosmens stuburo hipertrofinė lordozė arba jos kreivumas (krūtinės ir juosmens kifozė arba juosmens skoliozė) – su nugaros skausmu einant;
• sąnarių skausmas (dėl neteisingos kaulų padėties arba nervų šaknų suspaudimo);
• Stuburo stenozė ir nugaros smegenų suspaudimas; Dažniausias medicininis nusiskundimas suaugusiesiems yra simptominė stuburo stenozė, apimanti L1–L4. Simptomai svyruoja nuo protarpinio, grįžtamo šlubavimo, kurį sukelia fizinis krūvis, iki sunkios, negrįžtamos kojų disfunkcijos ir šlapimo susilaikymo.[ 11 ] Šlubavimas ir stenozė gali sukelti tiek sensorinius (tirpimas, skausmas, sunkumas), tiek motorinius simptomus (silpnumas, klupimas, ribota ėjimo ištvermė). Kraujagyslių šlubavimas atsiranda dėl kraujagyslių patinimo atsistojus ir einant ir yra visiškai grįžtamas ilsintis. Stuburo stenozė yra tikrasis nugaros smegenų arba nervų šaknelių pažeidimas, kurį sukelia stuburo kanalo stenozuojantis kaulas, o simptomai yra negrįžtami. Simptomai, lokalizuoti konkrečiame dermatome, gali atsirasti dėl specifinių nervų šaknelių angų stenozės.
• Krūtinės ląstos sienelės sumažėjimas kartu su ribotu plaučių augimu ir susilpnėjusia plaučių funkcija (stiprus dusulys). Kūdikystėje nedidelė grupė žmonių, sergančių achondroplazija, turi restrikcinių plaučių problemų. Mažos krūtys ir padidėjęs krūtinės ląstos elastingumas kartu sumažina plaučių talpą ir sukelia restrikcinę plaučių ligą [ 12 ].

Kitos ortopedinės problemos

• Sąnarių silpnumas. Dauguma sąnarių vaikystėje yra hipermobilūs. Paprastai tai turi mažai įtakos, išskyrus kelio nestabilumą kai kuriems žmonėms.
• Diskoidinis šoninis meniskas: šis neseniai nustatytas struktūrinis sutrikimas kai kuriems žmonėms gali sukelti lėtinį kelio skausmą.[ 13 ]
• Artritas: konstitucinis FGFR-3 aktyvavimas, kaip achondroplazijos atveju, gali apsaugoti nuo artrito išsivystymo.[ 14 ]
• Juodoji akantozė nustatoma maždaug 10 % achondroplazija sergančių žmonių.[ 15 ] Šioje populiacijoje ji neatspindi hiperinsulinemijos ar piktybinių navikų.

Homozigotinė achondroplazija, kurią sukelia dvialeliniai patogeniniai FGFR3 geno 1138 nukleotido variantai, yra sunkus sutrikimas, kurio radiologiniai radiniai kokybiškai skiriasi nuo tų, kurie stebimi sergant achondroplazija. Ankstyva mirtis ištinka dėl kvėpavimo nepakankamumo, kurį sukelia maža krūtinės ląstos sienelė, ir dėl neurologinių deficitų, kuriuos sukelia kaklo ir žandikaulio sąnario stenozė [Hall 1988].

Diagnostika achondroplazija

Daugumai pacientų achondroplazijos diagnozė nustatoma remiantis būdingais klinikiniais požymiais ir radiografiniais radiniais. Kūdikiams arba nesant kai kurių simptomų, galutinei diagnozei nustatyti naudojami genetiniai tyrimai, pvz., kariotipo analizė.[ 16 ]

Atliekant prenatalinę diagnostiką molekulinės genetikos metodu, galima atlikti vaisiaus vandenų arba chorioninio gaurelio mėginio tyrimus.

Achondroplazijos požymiai vaisiaus ultragarsu – galūnių sutrumpėjimas ir tipiški veido bruožai – vizualizuojami po 22 nėštumo savaičių.

Instrumentinė diagnostika taip pat apima skeleto rentgeno arba kaulų ultragarsinį tyrimą. Rentgeno tyrimas patvirtina diagnozę, pagrįstą tokiais duomenimis kaip didelė kaukolė su siauru pakaušio anga ir santykinai mažu pagrindu; trumpi vamzdiniai kaulai ir sutrumpėję šonkauliai; trumpi ir suplokštėję slankstelių kūnai; susiaurėjęs stuburo kanalas, sumažėjęs klubakaulio sparnų dydis.

Diferencialinė diagnostika

Būtina diferencinė diagnostika su hipofizės dwarfizmu, įgimta spondiloepifizine ir diastrofine displazija, hipochondroplazija, Šereševskio-Turnerio ir Noonano sindromais, pseudoachondroplazija. Taigi, skirtumas tarp pseudoachondroplazijos ir achondroplazijos yra tas, kad pacientams, sergantiems dwarfizmu, esant pseudoachondroplazijai, galvos dydis ir veido bruožai yra normalūs.

Gydymas achondroplazija

Amerikos pediatrų akademijos genetikos komitetas parengė rekomendacijas dėl vaikų, sergančių achondroplazija, priežiūros. Šios rekomendacijos skirtos suteikti gaires ir nepakeisti individualaus sprendimų priėmimo. Naujausioje apžvalgoje [Pauli ir Botto 2020] taip pat pateikiamos gairės. Yra specializuotų klinikų, kurios specializuojasi skeleto displazijos gydyme; jų rekomendacijos gali šiek tiek skirtis nuo šių bendrųjų rekomendacijų.

Rekomendacijos apima (bet neapsiriboja) toliau nurodytas rekomendacijas.

Hidrocefalija. Jei atsiranda padidėjusio intrakranijinio slėgio požymių ar simptomų (pvz., pagreitėjęs galvos augimas, nuolat išsipūtęs momenėlis, pastebimas paviršinių venų padidėjimas veide, dirglumas, vėmimas, regėjimo pokyčiai, galvos skausmas), būtina kreiptis į neurochirurgą.

Numatoma hidrocefalijos, pasireiškiančios sergant achondroplazija, etiologija yra padidėjęs intrakranijinis veninis slėgis dėl jungo angos stenozės. Todėl standartinis gydymas buvo ventrikuloperitoninė šuntacija. Tačiau kai kuriems asmenims gali būti naudinga endoskopinė trečioji ventrikulostomija[ 17 ], o tai reiškia, kad gali būti įtraukti ir kiti mechanizmai, pavyzdžiui, ketvirtojo skilvelio išėjimo obstrukcija dėl kraniocervikalinės stenozės.[ 18 ]

Kraniocervikalinės jungties stenozė. Geriausi subokcipitalinės dekompresijos poreikio prognozavimo veiksniai:

• Apatinių galūnių hiperrefleksija arba klonusas
• Centrinė hipopnėja polisomnografijos metu
• Kraniocervikalinės jungties kompiuterinės tomografijos duomenimis nustatytas ir achondroplazija sergančių vaikų normomis palygintas foramen magnum dydžio sumažėjimas.[ 19 ]
• Neseniai buvo pasiūlyta, kad stuburo smegenų suspaudimo ir (arba) T2 svertinių signalo sutrikimų požymiai yra dar vienas veiksnys, į kurį reikia atsižvelgti priimant sprendimą dėl operacijos.

Jei yra aiškių simptominės kompresijos požymių, pacientą reikia skubiai nukreipti pas vaikų neurochirurgą dekompresinei operacijai [ 20 ].

Obstrukcinės miego apnėjos gydymas gali apimti:

• Adenotonsillectomy
• Teigiamas kvėpavimo takų slėgis
• Tracheostomija kraštutiniais atvejais
• Svorio metimas

Šios intervencijos gali pagerinti miego sutrikimus ir šiek tiek neurologinę funkciją.[ 21 ]

Retais atvejais, kai obstrukcija yra pakankamai sunki, kad prireiktų tracheostomijos, viršutinių kvėpavimo takų obstrukcijai palengvinti buvo naudojama vidurinio veido pakėlimo operacija.[ 22 ]

Vidurinės ausies disfunkcija. Dažnos vidurinės ausies infekcijos, nuolatinis skystis vidurinėje ausyje ir dėl to atsirandantis klausos praradimas, kai reikia, turėtų būti gydomi agresyviai. Rekomenduojami ilgalaikiai vamzdeliai, nes jų dažnai prireikia iki septynerių ar aštuonerių metų amžiaus.[ 23 ]

Kilus problemoms bet kuriame amžiuje, rekomenduojama naudoti tinkamus gydymo metodus.

Žemas ūgis. Keliuose tyrimuose augimo hormono (AH) terapija buvo įvertinta kaip galimas žemo ūgio achondroplazijos gydymo būdas.[ 24 ]

Apskritai šios ir kitos serijos rodo pradinį augimo pagreitėjimą, tačiau laikui bėgant poveikis mažėja.

Vidutiniškai suaugusiojo ūgio padidėjimą galite tikėtis tik apie 3 cm.

Kai kuriems pacientams išlieka galimybė pailginti galūnes įvairiais būdais. Ūgis gali padidėti iki 30–35 cm. [ 25 ] Komplikacijos yra dažnos ir gali būti rimtos.

Nors kai kurie pasisako už šių procedūrų atlikimą jau nuo šešerių iki aštuonerių metų amžiaus, daugelis pediatrų, klinikinių genetikų ir etikos specialistų pasisako už tokios operacijos atidėjimą, kol jaunas žmogus galės dalyvauti priimant pagrįstą sprendimą.

Bent jau Šiaurės Amerikoje tik nedidelė dalis paveiktų asmenų pasirenka atlikti pažangų galūnių ilginimo operaciją. Amerikos mažųjų žmonių medicinos patariamoji taryba paskelbė pareiškimą dėl pažangaus galūnių ilginimo taikymo.

Nutukimas: Nutukimo prevencijos priemonės turėtų būti pradėtos ankstyvoje vaikystėje. Standartinis nutukimo gydymas turėtų būti veiksmingas žmonėms, sergantiems achondroplazija, nors kalorijų poreikis yra mažesnis. [ 26 ]

Achondroplazijai būdingos standartinės svorio ir ūgio kreivės progresui stebėti turėtų būti naudojamos. Svarbu pažymėti, kad šios kreivės nėra idealios svorio ir ūgio kreivės; jos buvo gautos iš tūkstančių duomenų taškų, gautų iš žmonių, sergančių achondroplazija.

Kūno masės indekso (KMI) standartai buvo sukurti 16 metų ir jaunesniems vaikams. [ 27 ] KMI nėra standartizuotas suaugusiesiems, sergantiems achondroplazija; palyginimas su vidutinio ūgio KMI kreivėmis duos klaidinančius rezultatus. [ 28 ]

Varus deformacija. Rekomenduojamas metinis ortopedinis patikrinimas pas gydytoją, susipažinusį su achondroplazija, arba ortopedą chirurgą. Yra paskelbti chirurginės intervencijos kriterijai.[ 29 ]

Progresuojančios simptominės kreivės atveju būtina kreiptis į ortopedą. Pati besimptomė varus deformacija paprastai nereikalauja chirurginės korekcijos. Galima pasirinkti įvairias intervencijas (pvz., valdomą augimą naudojant aštuonias plokšteles, valgus osteotomiją ir derotacinę osteotomiją). Nėra kontroliuojamų tyrimų, kuriuose būtų lyginami gydymo būdų rezultatai.

Kifozė. Kūdikiams, sergantiems achondroplazija, dažnai išsivysto lanksti kifozė. Yra protokolas, padedantis išvengti fiksuotos kampinės kifozės išsivystymo, įskaitant lanksčių vežimėlių, sūpynių ir nešioklių kūdikiams vengimą. Patariama nesėdėti be atramos; laikant kūdikį visada spauskite nugarą priešingu spaudimu.

• Daugumai vaikų kifozė žymiai pagerėja arba išnyksta, kai jie įgyja ortogradinę laikyseną ir pradeda vaikščioti. [ 30 ]
• Vaikams, kuriems savaime nepasireiškia remisija padidėjus liemens jėgai ir pradėjus vaikščioti, paprastai pakanka įtvarų, kad krūtininė-juosmeninė kifozė neišnyktų.[ 31 ]
• Jei sunki kifozė nepraeina, gali prireikti stuburo operacijos, kad būtų išvengta neurologinių komplikacijų.[ 32 ]

Stuburo stenozė: jei atsiranda sunkių stuburo stenozės požymių ir (arba) simptomų, būtina skubiai kreiptis į chirurgą.

Paprastai rekomenduojama išplėstinė ir plati laminektomija. Procedūros aktualumas priklauso nuo stenozės lygio (pvz., krūtinės ląstos ar juosmens) ir laipsnio. Pacientų rezultatai ir funkcija pagerėjo kuo greičiau jiems buvo atlikta operacija po simptomų atsiradimo [ 33 ].

Imunizacija: achondroplazijos atveju nėra jokių kontraindikacijų dėl įprastinės imunizacijos. Atsižvelgiant į padidėjusią kvėpavimo takų riziką, ypač svarbios yra DTaP, pneumokokinės ir gripo vakcinos.

Adaptyvūs poreikiai: Dėl žemo ūgio gali prireikti aplinkos pakeitimų. Mokykloje tai gali būti taburetės, žemesni šviesos jungikliai, tinkamo aukščio tualetai ar kitos prieinamumo priemonės, žemesni stalai ir pakojai priešais kėdes. Visi vaikai turėtų galėti savarankiškai išeiti iš pastato avariniu atveju. Mažos rankos ir silpnos sausgyslės gali apsunkinti smulkiosios motorikos įgūdžius. Tinkamos sąlygos apima mažesnės klaviatūros, svertinių rašiklių ir lygesnių rašymo paviršių naudojimą. Dauguma vaikų turėtų turėti IEP arba 504 planą.

Važiuojant beveik visada reikalingi pedalų prailginimai. Taip pat gali prireikti darbo vietos modifikacijų, tokių kaip žemesni stalai, mažesnės klaviatūros, laipteliai ir prieiga prie tualeto.

Socializacija: Dėl labai pastebimo žemo ūgio, susijusio su achondroplazija, paveiktiems asmenims ir jų šeimoms gali būti sunku bendrauti ir prisitaikyti prie mokyklos.

Paramos grupės, tokios kaip „Little People of America, Inc.“ (LPA), gali padėti šeimoms spręsti šias problemas per bendraamžių paramą, asmeninį pavyzdį ir socialinio sąmoningumo programas.

Informacija apie užimtumą, švietimą, neįgaliųjų teises, mažų vaikų įvaikinimą, medicininius klausimus, tinkamus drabužius, adaptacinius prietaisus ir tėvystę teikiama nacionaliniame informaciniame biuletenyje, seminaruose ir praktiniuose užsiėmimuose.

Nėra jokių vaistų ar nemedikamentinio gydymo būdų, kurie galėtų išgydyti šį įgimtą defektą.

Dažniausiai taikoma kineziterapija; gydymas taip pat gali būti reikalingas esant hidrocefalijai (šuntui arba endoskopinei ventrikulostomijai), nutukimui, [ 34 ] apnėjai, [ 35 ] vidurinės ausies infekcijai arba stuburo stenozei.

Kai kuriose klinikose, vaikui sulaukus penkerių–septynerių metų, atliekamas chirurginis gydymas: blauzdų, šlaunų ir net pečių kaulų ilginimas arba deformacijos korekcija – operacijų ir specialių ortopedinių prietaisų pagalba – trimis–keturiais etapais, kurių kiekvienas trunka iki 6–12 mėnesių.

Terapija tiriama

Šiuo metu atliekami klinikiniai C tipo natriuretinio peptido analogo vartojimo tyrimai. Pradiniai rezultatai parodė, kad jis yra gerai toleruojamas ir padidina vaikų, sergančių achondroplazija, augimo greitį, palyginti su pradiniu lygiu ( tyrimo vieta ). [ 36 ] Konjuguotas C tipo natriuretinis peptidas taip pat šiuo metu yra klinikinių tyrimų objektas. [ 37 ] Kiti svarstomi variantai yra tirozino kinazės slopinimas [ 38 ], meklizinas [ 39 ] ir tirpus rekombinantinis žmogaus FGFR3 masalas. [ 40 ]

Informacijos apie klinikinius tyrimus, skirtus įvairioms ligoms ir būklėms, ieškokite svetainėje clinicaltrials.gov JAV ir ES klinikinių tyrimų registre Europoje.

Prevencija

Vienintelė prevencinė priemonė yra įgimtų ligų prenatalinė diagnostika. [ 41 ], [ 42 ]

Prognozė

Kiek laiko gyvena žmonės, sergantys achondroplazija? Maždaug 10 metų trumpiau nei vidutinė gyvenimo trukmė.

Kadangi patologiniai kaulinio audinio ir sąnarių pokyčiai riboja savęs priežiūros ir mobilumo galimybes, vaikams, kuriems diagnozuota ši diagnozė, suteikiamas neįgalumo statusas. Ilgainiui daugumai pacientų prognozė normali, tačiau su amžiumi padidėja širdies ligų rizika. [ 43 ]