Mycosis fungoides

Mikozė fungoides yra žemo laipsnio T ląstelių limfoma.

Šiai ligai būdingas pirminis odos pažeidimas, kuris tęsiasi ilgą laiką, nepažeisdamas limfmazgių ir vidaus organų. Pastarieji daugiausia pažeidžiami paskutinėje ligos stadijoje.

[ 1 ], [ 2 ]

Mikozės fungoides patomorfologija

Ankstyvoje eriteminės mikozės stadijoje histologinis vaizdas daugeliu atvejų primena poūmį ar lėtinį dermatitą ir egzemą. Pastebima akantozė, hiperkeratozė su lupimusi, maža židininė parakeratozė, židininė spongiozė dygliuotame sluoksnyje, kartais su porageninių pūslelių susidarymu, limfocitų egzocitozė, maža židininė hidropninė bazinio sluoksnio ląstelių distrofija. Dermoje yra nedidelių, daugiausia perivaskulinių limfocitų infiltratų su histiocitų priemaiša, nedideliu kiekiu plazminių ląstelių ir eozinofilų. Atidžiau ištyrus, infiltrate galima rasti limfocitų su cerebriforminiais branduoliais (Sezary arba Lutzner ląstelėmis), nors ir nedideliais kiekiais.

Apnašų stadijoje epidermyje paprastai būna ryški akantozė ir šiai ligai būdingi Potrijė mikroabscesai, išsidėstę įvairiuose jos sluoksniuose. Tiek epidermyje, tiek plaukų folikulų epitelyje pastebima mononuklearinių ląstelių egzocitozė, pastarajame susikaupia municininės medžiagos. Proliferacija dažniausiai išsidėsčiusi juostelėmis, kartais difuziškai. Ryškų epidermotropizmą lydi bazinio sluoksnio ląstelių hidropinė distrofija ir pamatinės membranos zonos skaidrumo praradimas. Poepiderminė derma yra edematinė, su pokapiliarinių venulių proliferacijos požymiais. Dažnai proliferacija apima gilesnes dermos dalis. Ji yra polimorfinio pobūdžio, daugiausia sudaryta iš mažų ir vidutinių limfocitų, iš dalies su smegenų branduoliais, imunoblastais ir histiocitais, tarp kurių yra limfoplazmocitoidų ir plazminių ląstelių su eozinofilinių granulocitų priemaiša. Taip pat gali būti pastebėtos pavienės dvibranduolės didelės Hodžkino tipo ląstelės. Limfocitai su būdingais smegenų branduoliais išsidėstę pavieniui arba grupėmis. Imunoblastai yra didesnės ląstelės su masyvia bazofiline citoplazma, apvaliais branduoliais ir centre išsidėsčiusiu branduolėliu. Fermentų cheminė analizė infiltrate atskleidė mononuklearinius fagocitus su monocitinėmis ir histiocitinėmis savybėmis, o imunocitocheminė analizė atskleidė didelį skaičių ląstelių su T limfocitų žymenimis – CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T ląstelių receptoriumi alfa-beta+, kas leidžia laikyti mikozę fungoides odos T helper limfoma. Tačiau praktikoje kartais aptinkami T slopintojai (CD4-, CD8+) arba (CD4-, CD8-) variantai.

Navikinėje ligos stadijoje stebimas difuzinis infiltratas per visą dermos storį, į procesą įtraukiant poodinį riebalinį audinį. Proliferatas gali prasiskverbti pro epidermį, sukeldamas jos atrofiją, irimą ir išopėjimą. Proliferato sudėtis tiesiogiai koreliuoja su naviko progresavimo laipsniu ir dėl to su mikozės fungoidų eigos sunkumu. Taigi, esant ilgesnei ir santykinai gerybinei eigai, jame yra daug fibroblastų, nors yra daug netipinių limfocitų, tarp kurių yra milžiniškų ląstelių, panašių į Berezovskio-Šternbergo ląsteles, dėl kurių panašumų į limfogranulomatozę. Greitos ir sunkios eigos metu išsivysto monomorfinis infiltratas, kurį daugiausia sudaro tokios ląstelės kaip imunoblastai, limfoblastai ir didelės anaplastinės formos.

Hallopeau-Besnier eritroderminė forma atrodo kaip generalizuotas esfoliacinis dermatitas. Histologinis vaizdas panašus į klasikinės mikozės fungoides formos eriteminę stadiją, bet yra ryškesnis. Pastebima ryški akantozė, plati ir tanki proliferacija, kurioje yra daug limfocitų su smegenų branduoliais. Pastebima ryški postkapiliarinių venulių proliferacija.

Vidal-Broca demble forma yra gana reta, kliniškai apibūdinama navikinių mazgų atsiradimu ant nepakitusios odos be ankstesnių eriteminių ir plokštelinių stadijų. Šiuo atveju diagnozė nustatoma tik atlikus histologinį tyrimą. Pokyčiai yra panašūs į tuos, kurie atsiranda esant piktybinei mikozės fungoides naviko stadijai.

Histogenezė

Mikozės fungoides proliferaciją formuojančios ląstelės yra T limfocitai, pasižymintys skirtingu diferenciacijos laipsniu – nuo kamieninių ląstelių iki subrendusių limfocitų, turinčių T helperių fenotipą. Vėlyvose mikozės fungoides stadijose kai kurios iš šių ląstelių gali prarasti savo T helperių savybes ir įgyti nesubrendusį fenotipą.

Limfocitų proliferacinis aktyvumas yra tiesiogiai susijęs su epidermio dalyvavimu šiame procese. Odos epitelio audinys yra aktyviai funkcionuojanti sistema, atliekanti daugybę nepriklausomų imunologinių funkcijų ir tuo pačiu metu glaudžiai bei imuniniam atsakui būtinai sąveikaujanti su kitomis imunokompetentėmis odos struktūromis, įskaitant limfocitus. Keratinocitai geba suvokti antenų signalus, inicijuoti imuninį atsaką, daryti įtaką T limfocitų aktyvacijos, proliferacijos ir diferenciacijos procesams bei funkciškai sąveikauti su kitomis odos ląstelėmis. Limfoepitelinė sąveika vyksta dėl tiesioginio keratinocitų ir limfocitų kontakto, naudojant komplementarias imunines struktūras citoplazmos paviršiuje ir citokinus, kai kuriuos iš jų gamina epidermio ląstelės. Svarbų vaidmenį šiuose procesuose atlieka imunoasociatyvių HLA-DR antigenų, tarpląstelinės adhezijos molekulių – integrinų bE 7, raiška, priklausomai nuo gama interferono gamybos. Nustatytas tiesioginis ryšys tarp gama interferono lygio ir klinikinių MLC apraiškų sunkumo. Antras svarbus veiksnys, reguliuojantis limfoepitelinę sąveiką, yra citokinų ir augimo faktorių sistema. Veiksnys, sukeliantis citokinų kaskados, dalyvaujančios odos uždegimo ir proliferacijos procesuose, sekreciją, yra naviko nekrozės faktorius. Pastarasis ypač stimuliuoja IL-1, savo savybėmis identiško epidermio timocitus aktyvuojančiam faktoriui, atsakingam už ekstratiminės T limfocitų diferenciacijos procesą odoje ir turinčiam chemotaksį limfocitų atžvilgiu, palengvinantį jų migraciją į odos pažeidimus, kas atsispindi morfologiniuose egzocitozės ir Potrier mikroabscesų reiškiniuose, gamybą. IL-6 turi panašų polinkį.

IL-1 stimuliuoja IL-2, T ląstelių proliferacijos faktoriaus, gamybą. Intensyvi IL-2 raiška proliferuojančių limfocitų (CD25) membranose gali būti tam tikras mažiau piktybinio proceso transformacijos į piktybiškesnį rodiklis. Be IL-2, stimuliuojantį poveikį turi ir IL-4; jo gamintojai, kartu su Th2 limfocitais, yra piktybiniai kloniniai limfocitai, o jo gamyba susijusi su gamaopatijomis ir eozinofilinių granulocitų kiekio padidėjimu pažeidimuose. Procesui vystantis odoje, susidaro dinaminė pusiausvyra tarp kloninių limfocitų ir priešnavikinės stebėjimo sistemos abipusės įtakos, kuri galiausiai lemia patologinio proceso eigą. Į imunologinę stebėjimo sistemą įtraukiami citotoksiniai limfocitai, natūralūs žudikai ir odos makrofagai. Tarp pastarųjų svarbų vaidmenį atlieka Langerhanso ląstelės, kurios atlieka antigenui specifinį T limfocitų aktyvavimą, jų diferenciaciją ir proliferaciją, taip pat citotoksinių limfocitų stimuliavimą. Priešnavikinėje stebėsenoje taip pat dalyvauja makrofagų tipo dendritinės ląstelės, turinčios CDla ir CD36 fenotipą, aktyvuodamos reaktyvius T limfocitus. Ankstyvosiose stadijose citokinų profilį lemia reaktyvūs Thl limfocitai, sintetinantys naviko nekrozės faktorių, IL-2 ir gama interferoną. Didėjant naviko Th2 limfocitų klonui, didėja IL-4, IL-10 gamyba, kurie slopina Thl limfocitus ir natūralius žudikus ir taip prisideda prie naviko progresavimo. Tai taip pat gali palengvinti naviko ląstelių jautrumo transformuojančiam augimo faktoriui β sumažėjimas, kuris slopina jų proliferaciją. Mikozės fungoides naviko stadijai būdinga ryški IL-10 raiška kloninėse ląstelėse ir maža γ interferono raiška.

Taigi, piktybinis proliferavimas grindžiamas ekstratiminės T limfocitų diferenciacijos pažeidimu, veikiant protoonkogeniniams veiksniams, ypač modifikuotiems retrovirusams HTLV-I, su tam tikrais imuninės ir ląstelių sąveikos, kurią sukelia specifinių receptorių, adhezijos molekulių ir citokinų ekspresija, sutrikimais.

Mikozės fungoidų simptomai

Mikozė fungoides yra retesnė nei Hodžkino limfoma ir kiti ne Hodžkino limfomos tipai. Mikozė fungoides prasideda klastingai, dažnai pasireiškia kaip lėtinis niežtintis bėrimas, kurį sunku diagnozuoti. Prasidėjusi lokaliai, ji gali išplisti, paveikdama didžiąją dalį odos. Pažeidimai panašūs į plokšteles, bet gali pasireikšti mazgeliais ar opomis. Vėliau išsivysto sisteminis limfmazgių, kepenų, blužnies, plaučių pažeidimas, pridedama sisteminių klinikinių apraiškų, kurios yra karščiavimas, naktinis prakaitavimas, nepaaiškinamas svorio kritimas.

Granulomatozinis „suglebusios“ odos sindromas

EORTC klasifikacijoje ji priskiriama mikozės fungoidų variantų kategorijai. Tai labai reta T ląstelių limfomos forma, kai kloninių limfocitų proliferacija derinama su ryškia kolageno skaidulų degeneracija. Kliniškai susidaro masyvūs infiltruoti odos pertekliaus dariniai, kuriems trūksta elastingumo.

Patomorfologijai būdingas tankus, difuzinis mažų ir didelių limfocitų su cerebriforminiais branduoliais proliferavimas ir milžiniškų daugiabranduolių ląstelių su makrofagų fenotipu (CD68 ir CD14) buvimas. Elastinių skaidulų dažymas atskleidžia praktiškai visišką elastinių skaidulų nebuvimą. Šios limfomos formos prognozė nežinoma, tačiau aprašyti jos transformacijos į limfogranulomatozę stebėjimai.

Mikozės fungoidų formos

Yra trys mikozės fungoidų formos: klasikinė Alibert-Bazin forma, eritroderminė Hallopeau-Besnier forma, d'emble forma Vidal-Broca ir leukeminis variantas, vadinamas Sezary sindromu.

Klasikinė Aliber-Bazino forma kliniškai ir histologiškai suskirstyta į tris etapus: eriteminį, plokštelinį ir naviko, nors vienu metu gali egzistuoti morfologiniai elementai, būdingi vienam ar kitam etapui.

Eriteminėje stadijoje stebimas bėrimų polimorfizmas, primenantis įvairias dermatozes (egzemą, psoriazę, parapsoriazę, seborėjinį dermatitą, neurodermitą ir įvairios kilmės eritrodermiją). Būna išsibarstę arba susiliejantys eriteminiai, taip pat eriteminiai-plokščiasluoksniai, rausvai melsvi, intensyviai niežtintys židiniai.

Apnašų stadijai būdingos kelios, ryškiai apibrėžtos, įvairaus dydžio ir tankio infiltruotos apnašos, kurių paviršius panašus į šagreną, tamsiai raudonos arba melsvos spalvos, dažnai įdubusios centre, su žiedo formos, o susiliejant – policiklinėmis figūromis. Regresijos metu atsiranda poikiloderminių pokyčių.

Trečiajame etape, kartu su aukščiau išvardytais elementais, atsiranda giliai raudonos spalvos mazgai su melsvu atspalviu, kurie greitai suyra ir susidaro gilūs opiniai pažeidimai.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mikozės fungoidų diagnozė

Diagnozė pagrįsta odos biopsija, tačiau ankstyvosiose stadijose histologija gali būti abejotina dėl limfomos ląstelių trūkumo. Piktybinės ląstelės yra subrendusios T ląstelės (T4, T11, T12). Būdingi mikroabscesai, kurie gali atsirasti epidermyje. Kai kuriais atvejais nustatoma leukemijos fazė, vadinama Sezary sindromu, kuriai būdingas piktybinių T ląstelių su vingiuotais branduoliais atsiradimas periferiniame kraujyje.

Mikozės fungoidų stadija nustatoma naudojant KT skenavimą ir kaulų čiulpų biopsiją, siekiant įvertinti pažeidimo mastą. Įtarus vidaus organų pažeidimą, gali būti atliekamas PET tyrimas.

Ankstyvosiose stadijose mikozės fungoidų diferencinė diagnostika yra labai sudėtinga, nėra vienareikšmių kriterijų. Čia vyrauja platus nespecifinių pokyčių spektras, kuris būdingas kontaktiniam dermatitui, noirodermatitui, parapsoriazei, psoriazei ir eritrodermijai. Potrijė mikroabscesai, kurie taip pat gali būti stebimi sergant kontaktiniu dermatitu, lėtine kerplige ir įvairiomis kitomis odos limfomomis, ne visada yra patognomoniniai. Esant naviko stadijoje esančiam proliferato polimorfizmui, būtina jį diferencijuoti nuo limfogranulomatozės, o monomorfinio proliferato atveju – nuo kito tipo limfomų. Šiais atvejais būtina atsižvelgti į klinikinius duomenis.

Limfmazgių pokyčiai sergant fungoido mikozė yra gana dažni. Jų padidėjimas yra ankstyvas fungoido mikozės požymis. Pasak L. L. Kalamkaryano (1967), limfmazgių padidėjimas I ligos stadijoje stebimas 78 % atvejų, o II stadijoje – 84 %, III stadijoje – 97 %, o eritroderminėje formoje – 100 %. I stadijoje juose išsivysto nespecifinių reaktyvių pokyčių vaizdas – vadinamasis dermatopatinis limfadenitas, kuriam būdingas parakortikalinės zonos, kur tarp limfocitų yra makrofagų, kurių citoplazmoje yra melanino ir lipidų, išsiplėtimas. II ligos stadijoje parakortikalinėje zonoje nustatomi židininiai infiltratai, padidėja limfocitų, įskaitant tuos, kurie turi smegenų branduolius, skaičius. Yra daug tinklinių ląstelių, plazmos ir audinių bazofilų, taip pat eozinofilinių granulocitų. Pasitaiko patologinių mitozių. Naviko stadijoje yra tik nedideli plotai su išsaugota limfmazgių struktūra (B zona), o parakortikalinė zona yra visiškai užpildyta netipiniais limfocitais su cerebriforminiais branduoliais ir histiocitais. Kartais aptinkamos daugiabranduolės Sternbergo-Reedo ląstelės.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mikozės fungoidų gydymas

Labai veiksmingos yra pagreitintų elektronų pluošto spindulinės terapijos, kuri sugeria energiją išoriniuose 5–10 mm audinio sluoksniuose, ir vietinis azoto iprito gydymas. Apnašoms gydyti gali būti naudojama fototerapija ir vietiniai gliukokortikoidai. Sisteminė terapija alkilinančiomis medžiagomis ir folatų antagonistais laikinai sumažina naviko dydį, tačiau šie metodai naudojami, kai kiti gydymo būdai nepavyko, po recidyvo arba pacientams, kuriems nustatyti ekstramazginiai ir (arba) ekstrakutaniniai pažeidimai.

Ekstrakorporinė fototerapija kartu su chemosensibilizatoriais pasižymi vidutiniu veiksmingumu. Perspektyvūs veiksmingumo požiūriu yra adenozino deaminazės inhibitoriai fludarabinas ir 2-chlorodeoksiadenozinas.

Mikozės fungoidų prognozė

Daugumai pacientų liga diagnozuojama po 50 metų amžiaus. Vidutinė gyvenimo trukmė po diagnozės nustatymo yra apie 7–10 metų, net ir be gydymo. Pacientų išgyvenamumas priklauso nuo stadijos, kurioje liga nustatoma. Pacientų, kurie buvo gydomi IA ligos stadijoje, gyvenimo trukmė yra panaši į to paties amžiaus, lyties ir rasės žmonių, kurie neserga mikozė fungoides. Pacientų, kurie buvo gydomi IIB ligos stadijoje, išgyvenamumas yra apie 3 metus. Pacientų, sergančių mikozė fungoides ir gydytų III ligos stadijoje, vidutinis išgyvenamumas yra 4–6 metai, o IVA arba IVB stadijoje (ekstranodaliniai pažeidimai) išgyvenamumas neviršija 1,5 metų.